4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21 mutasyonu, akredite bir laboratuvarda gösterilmiş metastatik non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

IRESSA ile tedavi, antikanser terapilerinin kullanımında deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve gözetiminde gerçekleştirilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen günlük doz 250 mg'dır.

IRESSA'nın önerilen pozolojisi günde bir kez bir adet 250 mg tablettir. Eğer bir doz atlanırsa, unutulan doz hasta hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Eğer bir sonraki doza 12 saatten

az süre kalmışsa, hasta atlanan dozu almamalıdır. Hastalar unutulan dozu telafi etmek için çift doz (aynı anda iki doz) almamalıdır.

Uygulama şekli:

Tablet aç veya tok karnına, her gün aynı saatte oral yoldan alınabilir. Tablet bir miktar suyla yutulabilir veya bütün tabletlerin dozlanması mümkün değilse, tabletler su (karbonatsız) içinde dispersiyon halinde uygulanabilir. Başka sıvılar kullanılmamalıdır. Tablet yarım bardak içme suyuna atılmalı, ezilmemelidir. Tablet dağılana kadar su zaman zaman döndürülmelidir (tabletlerin dağılması 20 dakikaya kadar sürebilir). Dispersiyon tamamlandıktan hemen sonra dispersiyon içilmelidir (yani 60 dakika içerisinde). Bardak yarım bardak su ile çalkalanmalı ve bu da içilmelidir. Dispersiyon bir nazo-gastrik veya gastrostomi tüpü aracılığıyla da uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda kreatinin klirensi >20 ml/dak olduğunda doz ayarlaması gerekli değildir. Kreatinin klirensi ï‚£ 20 ml/dak olan hastalarda sadece sınırlı veri mevcuttur ve bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Siroza bağlı olarak orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh B veya C) gefitinibin artan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bu hastalar istenmeyen olaylar için yakından izlenmelidir. Karaciğer metastazlarına bağlı olarak yükselmiş aspartat transaminaz (AST), alkalen fosfataz veya bilirubin düzeyleri olan hastalarda plazma konsantrasyonları artmamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

IRESSA'nın çocuklarda ve 18 yaş altı ergenlerdeki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Gefitinibin KHOAK endikasyonunda pediyatrik popülasyonda kullanımıyla ilgili bir kullanım mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Hasta yaşına dayanarak doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Zayıf CYP2D6 metabolize ediciler:

Zayıf CYP2D6 metabolize edici genotipin mevcut olduğu bilinen hastalarda spesifik doz ayarlaması önerilmemektedir, fakat bu hastalar istenmeyen olaylar için yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Toksisiteye bağlı olarak doz ayarlaması:

Kötü tolere edilen diyaresi veya istenmeyen deri reaksiyonları olan hastalar, tedavinin kısa süreyle (14 güne kadar) kesilmesini takiben 250 mg'lık dozla tedaviye yeniden başlanarak başarılı şekilde yönetilebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Terapinin kesilmesinden sonra tedaviyi tolere edemeyen hastalar için gefitinib kesilmeli ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Sigara içenler:

Sigaranın gefitinib etkinliğini azaltması nedeniyle, IRESSA ile birlikte kullanılmaması önerilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Her film kaplı tablette 250 mg gefitinib içerir.

Emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

IRESSA'nın lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) tedavisinde kullanımı düşünüldüğünde, tüm hastalar için tümör dokusunun EGFR mutasyon değerlendirmesinin denenmesi önemlidir. Eğer bir tümör numunesi değerlendirilemiyorsa, o zaman kan (plazma) numunesinden elde edilen dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) kullanılabilir.

Yalancı negatif veya yalancı pozitif tayinlerden kaçınmak için sadece tümörlerin EGFR mutasyon durumu veya ctDNA için uygunluğu gösterilmiş olan sağlam, güvenilir ve hassas test(ler) kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

İntersitisyel akciğer hastalığı (İAH)

Akut başlangıçlı olabilen İAH gefitinib alan hastaların %1,3'ünde gözlenmiştir ve bazı vakalar ölümcül olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Eğer hastalarda dispne, öksürük ve ateş gibi solunum semptomları kötüleşirse, IRESSA kesilmeli ve hasta hemen incelenmelidir. Eğer İAH doğrulanırsa IRESSA kesilmeli ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Gefitinib almakta veya kemoterapi görmekte olan, 12 hafta boyunca takip edilen 3.159 KHOAK hastasının yer aldığı bir Japon farmakoepidemiyolojik vaka kontrol çalışmasında İAH geliştirme hususunda aşağıdaki risk faktörleri (hastanın IRESSA veya kemoterapi alıyor olmasından bağımsız olarak) tanımlanmıştır: sigara içme, kötü performans durumu (PS≥ 2), normal akciğerin küçüldüğünün BT tarama kanıtı (≤ %50), yakın zamanlarda KHOAK teşhisi (< 6 ay), önceden mevcut olan İAH, yaşça büyük olma (≥ 55 yaş) ve eşzamanlı kardiyak hastalık. Gefitinib kullanırken kemoterapiyle ilgili olarak artan İAH riski ağırlıklı olarak tedavinin ilk 4 haftası sırasında görülmüştür (ayarlanmış OR 3,8; %95 CI 1,9 ila 7,7); bundan sonra bağıl risk daha düşük olmuştur (ayarlanmış OR 2,5; %95 CI 1,1 ila 5,8). IRESSA kullanırken veya kemoterapi alırken İAH geliştiren hastalardaki mortalite riski aşağıdaki risk faktörleri olan hastalarda daha yüksek olmuştur: sigara içme, normal akciğerin küçüldüğünün BT tarama kanıtı (≤ %50), önceden mevcut olan İAH, yaşça büyük olma (≥ 65 yaş) ve plevraya yapışık olan geniş alanlar (≥ %50).

Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, bilirubindeki artışlar dahil) gözlenmiş ve yaygın olmayan hepatit vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda ölümcül sonuçlara yol açan izole hepatik yetmezlik raporları mevcuttur. Bu nedenle periyodik karaciğer fonksiyon testi yapılması önerilmektedir. Gefitinib karaciğer fonksiyonunda hafiften orta dereceliye kadar değişiklikler olduğunda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Eğer değişiklikler şiddetliyse, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Siroza bağlı olarak bozulan karaciğer fonksiyonunun artan gefitinib plazma konsantrasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

CYP3A4 indükleyiciler gefitinib metabolimasını artırabilir ve gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu nedenle CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı uygulanması (örn. fenitoin, karbamazepin, rifampisin, barbitüratlar veya St. John's wort/Hypericum perforatum (Kantaron) içeren bitkisel preparatlar tedavinin etkililiğini azaltabilir ve bunlardan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Zayıf CYP2D6 metabolize edici genotipi olan bireysel hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörü ile tedavi gefitinibin artan plazma seviyelerine yol açabilir. Bir CYP3A4 inhibitörü ile tedavinin başlatılmasında hastalar gefitinibin istenmeyen reaksiyonları için yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gefitinib ile birlikte varfarin kullanan bazı hastalarda uluslararası normalleştirilmiş oranda (INR) artışlar ve/veya kanama olayları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Eşzamanlı olarak varfarin ve gefitinib alan hastalar protrombin zamanı (PT) veya INR'deki değişiklikler için düzenli olarak izlenmelidir.

Proton pompası inhibitörleri ve Hreseptör-antagonistleri gibi gastrik pH'da anlamlı şekilde sürekli artışa neden olan tıbbi ürünler gefitinibin biyoyararlanımını ve plazma konsantrasyonlarını ve bu nedenle etkililiğini düşürebilir. Gefitinibin alınma zamanına yakın zamanlarda düzenli olarak alınan antasitler de benzer bir etkiye sahip olabilir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Gefitinib ve vinorelbin'in eşzamanlı olarak kullanılmış olduğu faz II klinik çalışmalardan elde edilen veriler, gefitinibin vinorelbin'in nötropenik etkisini kötüleştirebileceğini göstermiştir.

Daha önce EGFR yolak inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılamaz.

Diğer kullanım önlemleri

Hastaların, dolaylı olarak dehidratasyona neden olabileceğinden şiddetli veya persistan diyare, bulantı, kusma veya anoreksiya yaşamaları durumunda hemen tıbbi yardım almaları tavsiye edilmektedir. Bu semptomları klinik olarak endike olduğu şekilde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Akut veya kötüleşen göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görüş, göz ağrısı ve/veya kızarık göz gibi keratiti düşündüren belirti ve semptomları olan hastalar hemen bir oftalmoloğa sevk edilmelidir.

Eğer ülseratif keratit teşhisi doğrulanmışsa, gefitinib tedavisi kesilmelidir ve eğer semptomlar geçmezse veya semptomlar gefitinibin yeniden kullanılmaya başlanmasıyla tekrarlarsa, ilacın kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Yeni teşhis edilen beyin kökü glioması veya tam olarak rezekte edilmemiş supratentorial malignant glioması olan pediyatrik hastalarda gefitinib ve radyasyon kullanımını inceleyen

bir faz I/II çalışmasında, kaydolan 45 hastada 4 (1 ölümcül) Santral Sinir Sisteminde (SSS) hemoraji vakası bildirilmiştir. Tek başına gefitinib kullanılan bir çalışmada ependimomu olan bir çocukta diğer bir SSS hemoraji vakası bildirilmiştir. Gefitinib kullanan yetişkin KHOAK hastalarında artan serebral hemoraji riski ortaya konulmamıştır.

Gastrointestinal perforasyon gefitinib kullanan hastalarda bildirilmiştir. Bu durum çoğu vakada steroidler ve NSAİİ'ler gibi eşzamanlı ilaç kullanımı, altta yatan Gİ ülserasyon, yaş, sigara içme veya perforasyon yerlerinde bağırsak metastazları dahil olmak üzere diğer bilinen risk faktörleriyle ilişkilidir.

Sigara içenler:

Sigaranın gefitinib etkinliğini azaltması nedeniyle, IRESSA ile birlikte kullanılmaması önerilir.

Laktoz

IRESSA laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gefitinib metabolizmasına sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 (ağırlık olarak) ve CYP2D6 aracılık eder.

Gefitinib plazma konsantrasyonlarını artırabilen etkin maddeler

İn vitro çalışmalar, gefitinibin bir p-glikoprotein substratı (Pgp) olduğunu göstermiştir. Mevcut veriler, bu in vitro bulguyla ilgili herhangi bir klinik sonucu ileri sürmemektedir.

CYP3A4'ü inhibe eden maddeler gefitinib klirensini azaltabilir. Potent CYP3A4 aktivitesi inhibitörleriyle (örn. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin) ile eşzamanlı kullanılması gefitinib plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Artış klinik olarak anlamlı olabilir çünkü istenmeyen reaksiyonlar doz ve maruziyetle ilgilidir. Artış zayıf CYP2D6 metabolize edici genotipi bulunan hastalarda daha yüksek olabilir. İtrakonazol ile ön tedavi (potent bir CYP3A inhibitörü) sağlıklı gönüllülerde gefitinibin ortalama EAA'sında %80'lik artışa neden olmuştur. Potent CYP3A4 inhibitörleriyle eşzamanlı tedavi uygulanması durumlarında hasta gefitinibin istenmeyen reaksiyonları için yakından izlenmelidir.

CYP2D6 inhibitörü ile eşzamanlı tedavi hakkında veri bulunmamaktadır fakat bu enzimin potent inhibitörleri, yoğun CYP2D6 metabolize edicilerde yaklaşık gefitinibin 2 kat artan plazma konsantrasyonlarına neden olabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Eğer kuvvetli bir CYP2D6 inhibitörü ile eşzamanlı tedavi başlatılmışsa, hasta istenmeyen reaksiyonlar için yakından izlenmelidir.

Gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilen etkin maddeler

CYP3A4 aktivitesi indükleyicileri olan maddeler metabolizmayı artırabilir ve gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve bu yüzden gefitinibin etkililiğini azaltabilir. CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedaviden (örn. fenitoin, karbamazepin, rifampisin, barbitüratlar veya St John's wort, Hypericum perforatum) kaçınılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerde rifampisin ile ön tedavi (potent bir CYP3A4 indükleyici) ortalama gefitinib EAA'sını %83 azaltmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Gastrik pH'da sürekli olarak anlamlı artışa neden olan maddeler gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve bu yüzden gefitinib etkililiğini azaltabilirler. Kısa etkili antasitlerin yüksek dozları gefitinib uygulanmasına yakın bir zamanda düzenli olarak alınırlarsa benzer bir etkiye sahip olabilirler. Gefitinibin ranitidin ile eşzamanlı olarak gastrik pH'da ≥5 şeklinde sürekli artışa neden olan dozu sağlıklı gönüllülerde ortalama gefitinib EAA'sında %47 düşüşe neden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Gefitinib ile plazma konsantrasyonları değişebilen etkin maddeler

İn vitro çalışmalar gefitinibin CYP2D6'yı inhibe etmede sınırlı potansiyele sahip olduğunu göstermiştir. Hastalarda yapılan bir klinik çalışmada gefitinib metoprolol ile (bir CYP2D6 substratı) birlikte uygulanmıştır. Bu metoprolol'e maruziyette %35'lik artışla sonuçlanmıştır. Bu gibi bir artış dar terapötik indeksi olan CYP2D6 substratları için potansiyel olarak önemli olabilir. Gefitinib ile kombinasyon halinde CYP2D6 substratlarının kullanımı dikkate alındığında, özellikle dar terapötik indeksi olan ürünler için CYP2D6 substratında doz modifikasyonu yapılması düşünülmelidir.

Gefitinib in vitro olarak BCRP taşıyıcı proteinini inhibe eder fakat bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Diğer potansiyel etkileşimler

INR yükselişleri ve/veya kanama olayları eşzamanlı olarak varfarin kullanan bazı hastalarda bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara terapi sırasında gebe kalmamaları hususunda tavsiyede bulunulmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda gefitinib kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. IRESSA açıkça gerekli olmadığı durumlarda gebelik sırasında kesinlikle kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Gefitinibin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Gefitinib ve gefitinib metabolitleri emziren sıçanların sütünde birikmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gefitinib emzirme

sırasında kontrendikedir ve bu nedenle gefitinib tedavisi görürken emzirmeye ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Gefitinib ile tedavi sırasında asteni bildirilmiştir. Bu nedenle bu semptomu olan hastalar araba sürerken veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ISEL, INTEREST ve IPASS faz III klinik çalışmaları veri setlerinden elde edilen birleştirilmiş veri setlerinde (IRESSA ile tedavi edilen 2.461 hasta), hastaların %20'sinden fazlasında bildirilen en sık görülen istenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR'ler) diyare ve deri reaksiyonları (döküntü, akne, kuru cilt ve prurit dahil) olmuştur. ADR'ler genellikle terapinin ilk ayı içerisinde oluşur ve genellikle geri dönüşlüdür. Hastaların yaklaşık olarak

%8'inde şiddetli ADR'ler mevcuttu (yaygın toksisite kriterleri, (CTC) grad 3 veya 4). Hastaların yaklaşık olarak %3'ü ADR'ye bağlı olarak tedaviyi sonlandırmıştır.

İntersitisyel akciğer hastalığı (İAH) hastaların %1,3'ünde oluşmuş olup, çoğu zaman şiddetli olduğu görüldü (CTC grad 3-4). Ölümcül sonuçları olan vakalar bildirilmiştir.

İstenmeyen reaksiyonların listesi

Aşağıda sunulan güvenlilik profili gefitinib klinik geliştirme programına ve pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır. İstenmeyen reaksiyonlar mümkün olduğunda ISEL, INTEREST ve IPASS faz III klinik çalışmalarının birleştirilmiş veri setlerindeki (IRESSA ile tedavi edilen 2.461 hasta) benzer istenmeyen olayların insidansına dayanarak aşağıda belirtilen sıklık kategorilerine atanmışlardır.

İstenmeyen etkilerin oluşma sıklıkları şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila

< 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplaması içerisinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok Yaygın: Hafif veya orta dereceli anoreksiya (CTC grad 1 veya 2).

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit, blefarit ve göz kuruluğu*, daha çok hafif şiddetli (CTC grad 1). Yaygın olmayan: Tersine çevrilebilir ve bazen anormal kirpik büyümesiyle ilişkili kornea erozyonu, keratit.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Epistaksis ve hematüri gibi hemoraji.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Çoğu zaman şiddetli (CTC grad 3-4) intersitisyel akciğer hastalığı (%1,3). Ölümcül sonuçları olan vakalar bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok Yaygın: Daha çok hafif veya orta dereceli diyare (CTC grad 1 veya 2), daha çok hafif veya orta dereceli kusma (CTC grad 1 veya 2), daha çok hafif yapıda bulantı (CTC grad 1), daha çok hafif yapıda stomatit (CTC grad 1).

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma veya anoreksiyaya bağlı dehidratasyon, ağırlıklı olarak hafif şiddette ağız kuruluğu* (CTC grad 1).

Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrointestinal perforasyon

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın: Alanin aminotransferazda daha çok hafif ila orta düzeyde yükselmeler.

Yaygın: Aspartat aminotransferazda daha çok hafif ila orta düzeyde yükselmeler, toplam bilirubinde daha çok hafif ila orta düzeyde yükselmeler.

Yaygın olmayan: Hepatit**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Daha çok hafif ila orta dereceli (CTC grad 1 veya 2) püstüler döküntü, eritematöz temelde deri fissürleri dahil zaman zaman kuru ciltle birlikte kaşıntılı deri reaksiyonları.

Yaygın: Tırnak bozukluğu, alopesi, alerjik reaksiyonlar (%1,1), anjiyoödem ve ürtiker Yaygın olmayan: Palmoplantar eritrodizestezi sendromu

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens Johnson sendromu ve eritema multiforme dahil bullöz rahatsızlıklar, kütanöz vaskülit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan kreatininde asemptomatik laboratuar yükselişleri, proteinüri, sistit Seyrek: Hemorajik sistit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Daha çok hafif (CTC grad 1) asteni. Yaygın: Pireksi

Anormal laboratuar değerleriyle ilgili olan advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ilgili laboratuvar parametrelerindeki başlangıçtan itibaren CTC grad 2 veya daha fazla değişim olan hastalara dayandırılmaktadır.

*Bu istenmeyen reaksiyon gefitinib ile birlikte görülen diğer kuruluk durumları (esas olarak deri reaksiyonları) ile ilişkili olarak oluşabilir.

**Bu, bazı vakalarda ölümcül sonuçlara yol açan hepatik yetmezliğin izole raporlarını içermektedir.

İntersitisyel akciğer hastalığı (İAH)

INTEREST çalışmasında, İAH tipi olayların insidansı dosetaksel grubudaki hastaların

%1,1'ine (8) oranla gefitinib grubunda %1,4 (10) hasta olmuştur. Bir İAH-tipi olay ölümcül olmuştur ve bu gefitinib alan bir hastada oluşmuştur.

ISEL çalışmasında, genel popülasyondaki İAH-tipi olayların insidansı her iki tedavi kolunda yaklaşık olarak %1 olmuştur. İAH-tipi olayların çoğunluğu Asya etnisitesine sahip hastalarda bildirilmiştir ve gefitinib tedavisi gören ve plasebo uygulanan Asya etnik kökenindeki hastalar arasındaki İAH insidansı yaklaşık olarak sırasıyla %3 ve %4 olmuştur. Bir İAH-tipi olay ölümcül olmuştur ve bu durum plasebo alan bir hastada gerçekleşmiştir.

Japonya'da yapılan bir pazarlama sonrası çalışmada (3.350 hasta) gefitinib alan hastalarda İAH tipi olayların bildirilme oranı %5,8 olmuştur. Ölümcül sonucu olan İAH-tipi olayların orantısı %38,6'dır.

IRESSA'yı birinci basamak tedavi olarak karboplatin/paklitaksel dublet kemoterapisi ile karşılaştıran Asya'daki ilerlemiş KHOAK'si olan seçilmiş 1.217 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir faz III açık-etiketli klinik çalışmada (IPASS) İAH-tipi olayların insidansı karboplatin/paklitaksel tedavi kolundaki %1,4'e karşı IRESSA tedavi kolunda %2,6 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadr. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gefitinib dozaşımı durumunda spesifik bir tedavi mevcut değildir. Ancak faz I klinik çalışmalarda sınırlı sayıda hasta 1000 mg'a kadar günlük dozlarla tedavi edilmiştir. Başta diyare ve deri döküntüsü olmak üzere bazı istenmeyen reaksiyonların sıklığı ve şiddetinde artış gözlenmiştir.

Doz aşımıyla ilişkili olan istenmeyen reaksiyonlar semptomatik olarak tedavi edilmelidir; özellikle şiddetli diyare klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi edilmelidir. Bir çalışmada sınırlı sayıda hasta 1500 mg ile 3500 mg arasında değişen haftalık dozlarla tedavi edilmiştir. Bu çalışmada IRESSA maruziyeti artan dozla artmamıştır, istenmeyen olaylar genellikle hafif ila orta şiddette olmuş ve IRESSA'nın bilinen güvenlilik profili ile tutarlı bulunmuştur.