5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar

ATC kodu: L01CE02

Deneysel veri

İrinotekan kamptotesinin yarı sentetik bir türevidir.

DNA topoizomeraz I'in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafından SN-38'e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çeşitli murin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I'in irinotekan veya SN-

38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38'in in vitro olarak P-glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre dizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca irinotekan, murin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insan ksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomlar) in vivo olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, P- glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir.

İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi

asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980'den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirildi. Çalışmanın başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekanın etkinliği değerlendirildi.

	Faz III
	Destek tedaviye karşılık irinotekan			5FU'ya karşılık irinotekan
	irinotekan	Deste k		irinotekan	5FU
	N=183	n=90	P değeri	N=127	n=129	P değeri
6.aydaki progresyonsuz sağkalım (%)	NA	NA		33,5 *	26,7	p=0,03
12.aydaki sağkalım (%)	36,2 *	13,8	p=0,0001	44,8 *	32,4	p=0,0351
Medyan sağkalım (ay)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NA: Uygulanamaz.

*: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6. aydaki progresyonsuz sağkalım % 30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.

İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m2'lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada karşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj planı, haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m2'lik başlangıç dozunda 193 hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin 1.günü 180 mg/m2 irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m2 intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m2 intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg/m2 intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2. gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m2 irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m2 intravenöz infüzyon) daha sonra 5-FU (24 saat boyunca 2300 mg/m2 intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir.

Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında

irinotekanın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

	Kombinasyon tedavileri (n=198)		Haftalık program (n=50)		2 haftada bir program (n=148)
	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA

Yanıt oranı (%)	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *
p değeri	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Progresyona kadar geçen medyan süre (ay)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p değeri	p<0,001		AD		p=0,001
Medyan yanıt süresi (ay)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p değeri	AD		p=0.043		AD
Medyan yanıt süresi ve stabilizasyon (ay)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p değeri	p<0,001		AD		p=0,003
Tedavi başarısızlığına kadar geçen medyan süre (ay)	5,3	3,8	5,4	5	5,1	3
p değeri	p=0,0014		AD		p<0,001
Medyan sağkalım (ay)	16,8	14	19,2	14,1	15,6	13
p değeri	p=0,028		AD		p=0,041

5 FU: 5- fluorourasil

FA: folinik asit

AD: anlamlı değil

*: her bir protokol popülasyon analizi için

Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda % 44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda % 25,6 idi. Şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm3) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak irinotekan uygulanmış hastalarda % 5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda % 2,4 idi.

Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeyde daha uzundu.

Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima daha geç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir.

Setuksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimab katılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı % 64 olmuştur.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

	Genel popülasyon		KRAS doğal tip popülasyon
Değişken/değer	Setuksimab + FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Setuksimab + FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=172)
ORR
% (% 95 GA)	46,9 (42,9, 51)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
p-değeri	0,0038		0,,0025
PFS
Risk oranı (% 95 GA)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
p-değeri	0,0479		0,0167

GA: Güven aralığı

FOLFIRI: irinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar) PFS: a€œHastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresia€

İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setuksimab ile birlikte kullanım:

İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelenmiştir. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performans durumu en az 60 olan a€“ki çoğunda Karnofsky performans durumu ≥ 80 idi a€“ EGFR- eksprese eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi almıştır.

EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırmıştır.

IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini incelemiştir.

Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Çalışma	N	ORR		DCR		PFS (ay)		OS (ay)
		n	%	n	%	Medyan	%	Medyan	%
		(%)	95	(%)	95		95		95
			GA		GA		GA		GA
Setuksimab + İrinotekan
EMR 62	218	50	17,5,	121	48,6,	4,1	2,8,	8,6	7,6,

202- 007		(22,9)	29,1	(55,5)	62,2		4,3		9,6
IMCLCP02- 9923	138	21 (15,2)	9,7, 22,3	84 (60,9)	52,2, 69,1	2,9	2,6, 4,1	8,4	7,2, 10,3
Setuksimab
EMR 62	111	12	5,7,	36	23,9,	1,5	1,4,	6,9	5,6,
202-		(10,8)	18,1	(32,4)	42.0		2		9,1
007

GA = Güven aralığı, DCR = hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar), OS = toplam sağkalım zamanı, PFS = progresyonsuz sağkalım

Setuksimabın İrinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden, objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir (risk oranı 0,91; p = 0,48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde 1. basamak İrinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirdi (AVF2107g Çalışması). İrinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabın eklenmesi toplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organların sayısı ve metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta alt gruplarında gözlendi. (Bkz. ayrıca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107g çalışmasının etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

	AVF2107g
	1. kol İrinotekan/5FU/FA + Plasebo	2. kol İrinotekan /5FU/FA + Bevasizumaba
Hasta sayısı	411	402
Toplam sağkalım
Medyan zaman (ay)	15,6	20,3
% 95 Güven aralığı	14,29 a€“ 16,99	18,46 a€“ 24,18
Risk oranı		0,660
p-değeri		0,00004
Progresyonsuz sağkalım
Medyan zaman (ay)	6,2	10,6
Risk oranı		0,54
p-değeri		<0,0001
Toplam yanıt oranı
(%) Oran	34,8	44,8
% 95 Güven aralığı	30,2 a€“ 39,6	39,9 a€“ 49,8
p-değeri		0,0036
Yanıtın devam süresi
Medyan zaman (ay)	7,1	10,4

25a€“75 yüzde (ay)

4,7 a€“ 11,8

6,7 a€“ 15

a 2 haftada bir 5mg/kg

b Kontrol koluna göre, nisbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m2 başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi (n=410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m2), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350 mg/m2 ), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2 ) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2 ) ve irinotekan (1. günde 250 mg/m2) kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (Intent-to- treat[ITT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullanımında 5,8 ay (% 95 GA; 5,1 - 6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 a€“ 8,3 ay) olmuştur (p=0,0002).

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800 mg/m2 başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir.

115 hasta kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere 800 mg/m2 doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m2 30 dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m2 doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m2 2 saatlik infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda (Intent-to-treat[ITT]) 6. aydaki medyan progresyonsuz sağkalım

% 80'e (XELIRI ile birlikte bevasizumab) karşılık % 74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmuştur. Toplam yanıt oranı (tam cevap ve kısmi cevap) % 45'e (XELOX ile birlikte bevasizumab) karşılık % 47 (XELIRI ile birlikte bevasizumab) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponansiyel) şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan, irinotekan ve SN-38'in lakton (aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN- 38'e benzerdir.

Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık

infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68a€˜i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan ve SN-38'in ağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Biyotransformasyon:

İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak UDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimi aracılığı ile bir glukuronid metaboliti oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha düşük enzim aktivitesine neden olan genetik polimorfizme sahip hastalarda UGT1A1 aktivitesi daha düşüktür (Bkz. bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38 glukuronid, in vitro iki hücre dizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m2 dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profili göstermiştir.

Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m2 ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m2 olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikinci fazın yarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-38, ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profili göstermiştir.

Önerilen 350 mg/m2'lik dozda yapılan infüzyonun sonunda, irinotekanın ve SN-38'in ortalama tepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.7 µg/ml ve 56 ng/ml; ortalama eğri altında kalan alan (EAA) değerleri de sırasıyla 34 µg.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespit edilmiştir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir.

İrinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38'in <%1 ve SNa€“38 glukuronidin de

%3'tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve metabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m2) ila %50 (300 mg/m2) arasında değişmektedir.

14C-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekanın intravenöz uygulanan dozunun, %33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22'sinin idrar yoluyla olmak üzere, %50'den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık

%40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m2'lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normal

olan kanserli hastalarda 350 mg/m2 uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaç maruziyetine neden olur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m2 doz aralığında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38'in EAA'sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, <65 yaşındaki hastalarla a‰¥ 65 yaşındaki hastalar karşılaştırıldığında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronidin farmakokinetiği arasında bir fark olmadığını göstermiştir. Tasarım amacı prospektif olarak yaşın etkisini araştırmak olmayan ve 162 hastayı kapsayan bir çalışmada, a‰¥65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalarda doza göre normalize edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18'den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmiş EAA0-24, a‰¥65 yaşındaki hastalarda

<65 yaşındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotekan farmakokinetiği ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan çalışmalar arasında karşılaştırılabilir niteliktedir.

Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m2 ve 200 ila 720 mg/m2) ile irinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arası değişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m2 (60 dk. infüzyon, n=48) ve

125 mg/m2 (90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solid tümör çalışmasında belirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m2 doz için 17,3 ± 6,7 l/saat/m2 ve 125 mg/m2 doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m2 olarak yetişkinlerdeki değerlerden daha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38'in hafif birikimi gözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyunca]. Doza göre normalize edilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve çocuklar arasında karşılaştırabilir olduğu bulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan klerensinde görülen artışla tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA'nın %CV değerleri, %84 ila %120 arasındadır). Aslında, veri değişkenliği dikkate alınmayarak karşılaştırma yapıldığında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık %30 daha düşüktür.

Avrupa çalışmaları

İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m2'lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz I çalışmasında solid tümörlü pediatrik hastalarda araştırılmıştır. İrinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla

orantılıdır. İrinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/m2'lik irinotekan plazma klerensi ve 104 ± 84 l/m²'lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür. Doza göre normalize edilmiş SN-38 ve SN- 38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir. Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN- 38G ve APC maruziyetinin doza göre normalize edilmiş değerleri ise daha düşüktür.

Faz II çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonda 600 mg/m2 irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençli rabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergende irinotekanın bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan klerensi ve EAA ortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük değişkenlik göstermiş olup, bu durum Avrupa faz I pediatrik çalışmasında belirlenene benzerdir.

Cinsiyet

İrinotekanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanın farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN- 38'e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin ve transaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin irinotekanın farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Üridin difosfat-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1), irinotekanın aktif metaboliti olan SN-38'in, inaktif SN-38 glukuronide (SN-38G) metabolik deaktivasyonunda rol oynar. UGT1A1 geni oldukça polimorfiktir ve bu durum bireye bağlı olarak değişken metabolik kapasitelerin görülmesi anlamına gelir. UGT1A1'in en iyi karakterize edilmiş genetik varyantları UGT1A1*28 ve UGT1A1*6'dır. UGT1A1 ekspresyonundaki (Gilbert sendromu ve Crigler-Najjar gibi) bu varyantlar ve diğer konjenital eksiklikler, bu enzimin azalmış aktivitesi ile ilişkilidir.

UGT1A1'i yavaş metabolize eden hastalarda (örn. UGT1A1*28 veya *6 varyantları için homozigot), SN38 birikiminin bir sonucu olarak irinotekan uygulamasını takiben nötropeni ve diyare gibi ciddi advers reaksiyon riski artar. Birçok meta-analizden elde edilen verilere göre, irinotekan dozları >180 mg/m² alan hastalarda risk daha yüksektir. (bkz. Bölüm 4.4).

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Homozigot UGT1A1*28, Avrupa, Afrika, Yakın Doğu

ve Latin popülasyonunda %8-20 sıklıkta görülür. UGT1A1*6 varyantı bu popülasyonlarda neredeyse hiç görülmemektedir. Doğu Asya popülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı

*28/*28 için yaklaşık %1-4, *6/*28 için %3-8 ve *6/*6 için %2-6'dır. Orta ve Güney Asya popülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı *28/*28 için %17, *6/*28 için %4 ve *6/*6 için %0,2'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan in vitro kromozomal aberasyon testi ve farelerde yapılan in vivo küçük çekirdek (mikronukleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenik oldukları gösterilmiştir.

Ames testinde mutajenik bir potansiyeli bulunmadığı gösterilmiştir.

13 hafta boyunca haftada bir kez en fazla 150 mg/m2 maksimum dozda (insan için önerilen dozun yarısından az) tedavi edilen sıçanlarda, tedavi sonlandıktan 91 hafta sonra tedavi ile ilişkili hiçbir tümör bildirilmemiştir.

İrinotekan ile tekli ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde yürütülmüştür. Ana toksik etkiler hematopoetik ve lenfatik sistemlerde görülmüştür. Köpeklerde, bağırsak mukozasında atrofi ve fokal nekroza bağlı gecikmeli ishal bildirilmiştir. Ayrıca köpekte de alopesi gözlemlenmiştir.

Bu etkilerin şiddeti doza bağlı ve geri döndürülebilir niteliktedir. Üreme

İrinotekan sıçanlarda ve tavşanlarda insan terapötik dozunun altındaki dozlarda teratojeniktir. Sıçanlarda, tedavi edilen hayvanlarda dışsal anormalliklerle doğan yavrular doğurganlıkta azalma göstermiştir. Bu, morfolojik olarak normal olan yavrularda görülmemiştir. Gebe sıçanlarda plasental ağırlığın azaldığı ve yavrularda fetal canlılığın azaldığı ve davranışsal anormalliklerin arttığı gözlenmiştir.