IROTEN 40 mg/2ml I.V infüzyonluk konsantre çözelti Klinik Özellikler
Vem İlaç Sanayi Ve Ticaret Ltd. Şti
[ 15 March 2022 ]
Vem İlaç Sanayi Ve Ticaret Ltd. Şti
[ 15 March 2022 ]
Kolorektal kanser:
İROTEN, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde;
İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber,
Sadece yetişkinlerde kullanılır.
İROTEN tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.
Önerilen İROTEN dozu, üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m2'dir.
İrinotekanın şu üç tedavi şemasında 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:
İrinotekan artı 5-FU/FA, haftalık uygulama:
Önerilen İROTEN dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m2'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.
İrinotekan artı 5-FU/FA, 2 haftada bir:
Önerilen İROTEN dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m2'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.
Değişmeli uygulama:
1. gün: Önerilen İROTEN dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m2'dır.
22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-florourasil infüzyonu, 6 haftada bir yapılır.
Önerilen İROTEN dozu, üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m2'dir.
İROTEN artı sisplatin uygulanması:
İROTEN kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m2 dozunda 30-90 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. İROTEN uygulanmasının tamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m2 dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.
İROTEN'in tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.
İROTEN, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.
Bir sonraki infüzyon verilirken, İROTEN ve eğer varsa 5-FU dozu, bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacı ile 1-2 hafta ertelenmelidir. Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İROTEN ve/veya varsa 5-FU dozu %15 ila 20 azaltılmalıdır:
Hematolojik toksisite (4.derece nötropeni, febril nötropeni (3-4.derece nötropeni ve 2-4. derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece).
Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece).
Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İROTEN'in başlangıç dozunun 1 seviye düşürülmesi düşünülmelidir:
≥ 65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi > 2 mg/dl olan hastalarda kullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir. Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.
Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu ≤ 2 olan hastalarda İROTEN'in başlangıç dozu saptanmalıdır.
Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı %50'den daha fazla olan bu hastalarda, İROTEN'in klirensi azalmıştır (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler) ve bu nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesi yapılmalıdır.
Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1,5 katına kadar olan hastalarda İROTEN'in tavsiye edilen dozu 350 mg / m2'dir
Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1,5 ila 3 katı arasında olan hastalarda İROTEN'in tavsiye edilen dozu 200 mg / m2'dir.
Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar İROTEN ile tedavi edilmemelidir. (Bkz. Bölüm Kontrendikasyonlar ve Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İROTEN'in kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.
Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda İROTEN'in kullanımı önerilmemektedir. (Bkz. Bölüm Kontrendikasyonlar ve Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
İROTEN'in pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.
Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır. (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir. (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi.)
Radyoterapi:
Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda İROTEN uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastaları tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli).
Performans durumu:
Performans durumu düşük olan hastaların İROTEN ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için, kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar İROTEN almamalıdırlar. İrinotekan/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmiştir.
Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,
İrinotekan hidroklorür trihidrat veya İROTEN'in bileşenlerinden herhangi birine şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,
Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),
Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,
ECOG performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,
Eş zamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort]) kullanan hastalarda, İROTEN kullanımı kontrendikedir.
Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.
İROTEN'in advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskler dikkatle kıyaslanmalıdır.
Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar.
Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.
İROTEN monoterapide kullanıldığında, genellikle 3 haftada bir dozaj planı ile reçete edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda haftalık dozaj planı verilmesi düşünülebilir. (Bkz. Bölüm FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER)
İROTEN'in verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar uyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanı İROTEN infüzyonundan ortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.
Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.
İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İROTEN'in uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta İROTEN uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.
Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda art arda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.
Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.
Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:
Beraberinde ateş de olan diyare,
Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),
Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare.
Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.
Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).
Klinik çalışmalarda, NCI CTC 3. ve 4. derece nötropeni sıklığı önceden pelvik / abdominal radyoterapi alan hastalarda bu tür radyoterapi almayanlardan daha yüksek olmuştur. Başlangıç serum total bilirubin düzeyleri 1,0 mg/dL veya üstü olan hastalarda bu değerin altında olanlara göre, birinci döngü 3. veya 4. derece nötropeni yaşama olasılığı anlamlı derecede yüksektir.
İROTEN tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş > 38ºC ve nötrofil sayısı ≤ 1.000 hücre/mm³) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.
Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli).
Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.
İrinotekan da dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. İROTEN alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.
Karaciğer fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.
İROTEN'in klirensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için Bkz. Kontrendikasyonlar bölümü.
UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar
Gilbert sendromlu (UGT1A1*28 veya UGT1A1*6 varyantları için homozigot) hastalar gibi UGT1A1 için zayıf metabolizör olan hastalar, irinotekan tedavisinden sonra görülen şiddetli nötropeni ve diyare bakımından yüksek risk altındadır. Bu risk, irinotekan doz düzeyi ile birlikte artmaktadır.
İrinotekanın başlangıç dozunda ne kadar azaltma yapılması gerektiği net olarak belirlenmemiş olsa da, UGT1A1 için yavaş metabolizör olan hastalarda, özellikle 180 mg/m² üzerinde bir doz alması gereken hastalar veya sağlık durumu kırılgan olan hastalarda, irinotekanın başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonlarında doz önerisi için uygun klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır.
Daha sonraki irinotekan dozları, hastanın bireysel tedavi toleransına bağlı olarak artırılabilir.
UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Öte yandan, irinotekan tedavisi ile gözlemlenen toksisitelerden sorumlu tek parametrenin UGT1A1 polimorfizmi olmaması nedeniyle tedaviye başlamadan önce genotipleme yapmanın klinik faydası belirsizliğini korumaktadır.
Her İROTEN tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.
Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare olarak tanımlanır ve abdominal kramplar, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme gibi çeşitli belirtilerden oluşur) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25 mg subkütan olarak) uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler)
Bu belirtiler, irinotekanın infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra görülebilir, irinotekanın ana bileşiğinin antikolinesteraz aktivitesiyle ilişkili olduğu düşünülür ve daha yüksek irinotekan dozları ile daha sık ortaya çıkması beklenir.
Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda İROTEN'in sonraki uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.
İrinotekan tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyel pulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğer hastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar İROTEN tedavisi sırasında ve öncesinde solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.
Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.
Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda İROTEN'in doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli).
Bağırsak tıkanıklığı giderilene kadar hastalar İROTEN ile tedavi edilmemelidir.
Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi gören hastalar irinotekan uygulamasından sonra artmış miyelosüpresman riski altındadır. Doktorlar daha önce radyasyona maruz kalmış hastaları tedavi etmek için dikkatli olmalıdır (örn. >%25 radyasyona maruz kalmış kemik iliği ve irinotekan tedavisine başlamadan önce 6 hafta içinde). Bu popülasyon için doz ayarlaması yapılabilir (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli).
Miyokardiyal iskemik olaylar, irinotekan tedavisinin ardından temelde kalp rahatsızlığı olan hastalarda, kardiyak hastalıklar için bilinen diğer risk faktörlerinde veya önceki sitotoksik kemoterapide ağırlıklı olarak görülmüştür (Bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler).
Sonuç olarak, bilinen risk faktörlerine sahip hastalar yakından izlenmeli ve değiştirilebilen tüm risk faktörlerini en aza indirgemek için harekete geçilmelidir (örn. sigara kullanımı, yüksek tansiyon ve hiperlipidemi).
İrinotekan, altta yatan neoplazmaya ek olarak birden fazla risk faktörü ile başvuran hastalarda nadiren tromboembolik olaylarla (pulmoner emboli, venöz tromboz ve arteriyel tromboemboli) ilişkilendirilmiştir.
İROTEN, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışına çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.
Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.
İROTEN sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında a€œsodyum içermeza€.
İrinotekanın antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, İROTEN ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.
Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larının %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artan glukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.
Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EEA değerinde %87'lik azalmaya ve SN-38'in EAA'sında
%109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC=7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoik asid)- 1-piperidino] a€“karboniloksikamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).
Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
900 mg St.John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m2 İrinotekan'ın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42'lik bir azalma gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron İROTEN ile birlikte uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm Kontrendikasyonlar).
Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.
İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.
Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN-
38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta) analiz edilmiştir. Tek başına irinotekan/5FU/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama
%33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür.
Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.
Bevasizumab ile İROTEN kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli).
Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, İROTEN kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.
İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarak verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.
İROTEN tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.
Diüretikler: İROTEN'in kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İROTEN kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar ve erkekler tedavi boyunca ve sırasıyla tedaviden 1 ay ve 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.
İROTEN'in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İrinotekanın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir.
Bu nedenle İROTEN gebelikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm Kontrendikasyonlar).
Emziren sıçanların sütünde 14C-irinotekan tespit edilmiştir. İROTEN'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyle İROTEN tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir. (Bkz. Bölüm Kontrendikasyonlar)
İrinotekanın üreme yeteneğine etkisi hakkında insanlara yönelik bir veri yoktur. Hayvanlarda irinotekanın yavruların doğurganlığına olumsuz etkileri belgelenmiştir (Bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Hastalar, İROTEN uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.
Advers reaksiyon verileri, metastatik kolorektal kanser çalışmalarından kapsamlı bir şekilde toplanmıştır; sıklıklar aşağıda sunulmuştur. Diğer endikasyonların advers etkilerinin kolorektal kanserinkine benzer olması beklenmektedir.
İrinotekanın en yaygın görülen (≥1/10) doz-sınırlayıcı advers reaksiyonları, gecikmiş diyare (uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkmaktadır) ve nötropeni, anemi ve trombositopeni de dahil olmak üzere kan hastalıklarıdır.
Nötropeni doz sınırlı bir toksik etkidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif değildir; monoterapide veya kombinasyon tedavisinde en alt düzeye kadar geçen gün 8 gündür.
Çok yaygın ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.
Başlıca semptomlar, erken ishal ve irinotekan infüzyonu boyunca veya infüzyondan sonraki ilk 24 saat içinde meydana gelen karın ağrısı, terleme, miyoz ve artmış salivasyon gibi çeşitli diğer semptomlar olarak tanımlanır. Bu belirtiler atropin uygulamasından sonra kaybolur (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
MONOTERAPİ
Monoterapide önerilen doz 350 mg/m2 olan 765 hastadan irinotekan uygulanmasıyla muhtemel veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen aşağıdaki advers etkiler rapor edilmiştir. Her sıklık grubunda, ciddiyetin azalması amacıyla advers reaksiyonlar sunulmuştur.
İstenmeyen etkiler, çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.
Monoterapide irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 3 haftalık programda 350 mg/m) | ||
MedDRA sistem organ sınıfı | Sıklık kategorisi | Tercih edilen terim |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | Yaygın | Enfeksiyon |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Çok yaygın | Nötropeni |
Çok yaygın | Anemi | |
Yaygın | Trombositopeni | |
| Yaygın | Febril nötropeni |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | Çok yaygın | İştah azalması |
Sinir sistemi hastalıkları | Çok yaygın | Kolinerjik sendrom |
Gastrointestinal hastalıklar | Çok yaygın | Diyare |
Çok yaygın | Kusma | |
Çok yaygın | Bulantı | |
Çok yaygın | Karın ağrısı | |
Yaygın | Kabızlık | |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | Çok yaygın | Alopesi (geri dönüşümlü) |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | Çok yaygın | Mukozal inflamasyon |
Çok yaygın | Yüksek ateş | |
Çok yaygın | Asteni | |
Araştırmalar | Yaygın | Kan kreatinin artışı |
Yaygın | Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı | |
Yaygın | Bilirubin artışı | |
Yaygın | Kan alkalin fosfataz artışı |
Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekan infüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündür. Bulantı ve kusma: Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.
Kabızlık: Hastaların %10'undan azında gözlemlenir.
Nötropeni: Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofil sayısı
<500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18'inin nötrofil sayısı 1.000 hücre/mm³'ün altında, bunların %7,6'sının ise < 500 hücre/mm³ dür.
Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.
Ağır nötropeni ve ateş: Hastaların % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık %10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5,3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Anemi: Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).
Trombositopeni: Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm³) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı ≤
50.000 hücre/mm³ olarak bulunmuştur. Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.
Akut kolinerjik sendrom: Monoterapide tedavi edilen hastaların % 9'unda ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.
Asteni: Monoterapide tedavi edilen hastaların %10'undan azında asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyon yokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 12'sinde meydana gelmiştir.
Laboratuvar testleri: İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.
Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir.
İrinotekan ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (örn.:akne formunda döküntü %88). Setuksimab ile kombinasyon halinde irinotekanın advers etkileri hakkında bilgi için ürünlerin kendi kısa ürün bilgilerine bakınız.
İrinotekan/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece irinotekan/bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:
Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: Tromboz/emboli; Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: aşırı duyarlılık reaksiyonu, kardiyak iskemi/enfarktüs; Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: febril nötropeni. (Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dökümanına bakınız.)
İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4.derece advers etkiler şunlardır:
Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs. (Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)
İrinotekan metastatik kolorektal kanser için 5-FU ve FA ile kombinasyon halinde çalışılmıştır.
Derece 3 hipertansiyon, bolus irinotekan/5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilgili başlıca önemli risk oluşturmuştur. Buna ek olarak, bu rejimle diyarenin ve lökopeninin derece 3/4 kemoterapi yan etkilerinde yalnız bolus irinotekan/5-FU/FA alan hastalara kıyasla küçük bir artış olmuştur. Bevasizumab ile kombinasyon halinde advers reaksiyonlar hakkında diğer bilgiler için bevasizumab kısa ürün bilgisine bakınız.
Klinik araştırmalardaki advers etkilerin güvenlik verileri, MedDRA Sistem Organ Sınıflarında kan ve lenfatik sistem bozuklukları, gastrointestinal bozukluklar ve deri ve subkütanöz doku bozukluklarındaki NCl derece 3 ya da 4 ya da sık görülen muhtemel advers olayları açıklamaktadır.
145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m2 İrinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İrinotekan tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:
Kombinasyon tedavisinde irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 2 haftalık programda 180 mg/m) | ||
MedDRA sistem organ sınıfı | Sıklık kategorisi | Tercih edilen terim |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | Yaygın | Enfeksiyon |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Çok yaygın | Trombositopeni |
Çok yaygın | Nötropeni | |
Çok yaygın | Anemi | |
Yaygın | Febril nötropeni | |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | Çok yaygın | İştah azalması |
Sinir sistemi hastalıkları | Çok yaygın | Kolinerjik sendrom |
Gastrointestinal hastalıklar | Çok yaygın | Diyare |
Çok yaygın | Kusma | |
Çok yaygın | Bulantı | |
Yaygın | Karın ağrısı | |
Yaygın | Kabızlık | |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | Çok yaygın | Alopesi (geri dönüşümlü) |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | Çok yaygın | Mukozal inflamasyon |
Çok yaygın | Asteni | |
Yaygın | Yüksek ateş | |
Araştırmalar | Çok yaygın | Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı |
Çok yaygın | Bilirubin artışı | |
Çok yaygın | Kan alkalin fosfataz artışı | |
Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.
Bulantı ve kusma: Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).
Kabızlık: İrinotekana ve/veya loperamide göre kabızlık hastaların %3,4'ünde görülmüştür. Nötropeni: Hastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofil sayısı
<500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ünün
nötrofil sayısı 1.000 hücre/mm³'ün altında, %2,7'sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm³'idi. Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.
Ateş: Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir. Hastaların yaklaşık %2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i). Bunların %2,1'inde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Anemi: Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl). Trombositopeni: Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm³) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm³) vakası ile karşılaşılmamıştır.
Akut kolinerjik sendrom: Kombinasyon tedavisinde hastaların % 1,4'ünde ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.
Asteni: Kombinasyon tedavisindeki hastaların %6,2'sinde asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyon yokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 6,2'sinde meydana gelmiştir.
Laboratuvar testleri: İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. ve 2. derece) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10'unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0, %0, %0 ve %1'inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4. derece artış hiç gözlenmemiştir.
Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.
Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.
İrinotekanla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ilaçla ilgili ilave vakalar: Ağrı, sepsis, rektal bozukluk, GI monilisi, hipomagnezemi, döküntü, cilt belirtileri, anormal yürüme, konfüzyon, baş ağrısı, senkop, cilt kızarması, bradikardi, idrar yolu enfeksiyonu, göğüs ağrısı, artmış GGTP, ekstravazasyon ve tümör lizis sendromu, kardiyovasküler bozukluklar (anjina pektoris, kalp durması, miyokard enfarktüsü, miyokardiyal iskemi, periferik vasküler bozukluk, vasküler bozukluk) ve tromboembolik olaylar (arteryel tromboz, serebral enfarktüs,
serebrovasküler olay, derin tromboflebit, alt ekstremitede emboli, pulmoner embol, tromboflebit, tromboz ve ani ölüm) (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Pazarlama sonrası gözetimden kaynaklanan sıklıklar bilinmemektedir (mevcut verilerden tahmin edilemez).
MedDRA sistem organ sınıfı | Tercih edilen terim |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | |
Bağışıklık sistemi hastalıkları | |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | |
Sinir sistemi hastalıkları | |
Kardiyak hastalıklar | |
Vasküler hastalıklar | |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | |
Gastrointestinal hastalıklar |
Bakteriyolojik olarak belgelenmiş bir Psödomembranöz kolit (Clostridium difficile)
Sepsis
Antiplatelet antikorlarla periferik trombositopeni
Aşırı duyarlılık reaksiyonu
Anafilaktik reaksiyon
Dehidrasyon (diyare ve kusmaya bağlı olarak)
Hipovolemi
Konuşma bozuklukları genelde geçici olup, bazı vakalarda olay, irinotekanın infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra görülen kolinerjik sendroma atfedilir.
Parestezi
Hipertansiyon (infüzyon sırasında veya sonrasında)
Kardiyo dolaşım yetmezliği*
Hipotansiyon*
İrinotekan tedavisi sırasında pulmoner infiltrat olarak bulunan interstisyel pulmoner hastalık nadirdir; Dispne gibi erken belirtiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
Dispne (Bkz. Bölüm 4.4)
Hıçkırık
Bağırsak tıkanıklığı
İleus: Önceden kolit olmaksızın ileus vakaları da bildirilmiştir.
Megakolon
Gastrointestinal hemoraji
| |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | |
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları | |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları | |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | |
Araştırmalar | |
*Diyare ve/veya kusma ile ilişkili dehidrasyon atakları veya sepsis yaşayan hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyo dolaşım yetmezliği vakaları gözlemlenmiştir. | |
Kolit: Bazı vakalarda kolit, ülserasyon, kanama, ileus veya enfeksiyon nedeniyle komplike olur.
Tiflit
İskemik kolit
Ülseratif kolit
Gastrointestinal kanama
Semptomatik veya asemptomatik pankreas enzim yüksekliği
Bağırsak delinmesi
Cilt reaksiyonları
Kas kasılması veya krampları
Böbrek yetmezliği ve akut böbrek yetmezliği genelde enfekte hale gelen hastalarda ve/veya ciddi gastrointestinal toksisiteden arındırılmış hacim.*
Böbrek yetmezliği*
İnfüzyon yeri reaksiyonları
Kan amilazı artışı
Lipaz artışı
Hipokalemi
Çoğunlukla diyare ve kusma ile ilişkili hiponatremi
Progresif karaciğer metastazı yokluğunda serum transaminaz düzeylerinde çok nadiren artışlar (örn. AST ve ALT) bildirilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).
Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir. Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir. Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir. İROTEN'in doz aşımı için bilinen bir antidotu yoktur.