4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ISENTRESS 6 yaşından itibaren çocuk, adolesan ve yetişkin hastalarda insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisi için diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombine olarak endikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.4, 5.1 ve 5.2).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi HIV enfeksiyonu tedavisi konusunda deneyimli hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

ISENTRESS diğer aktif antiretroviral tedavilerle (ART'ler) kombine kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yetişkinler:

Önerilen doz günde iki kez 400 mg (bir tablet)'tir.

Çocuklar ve adolesanlar:

En az 25 kg ise, önerilen doz günde iki kez 400 mg (bir tablet)'tir.

ISENTRESS 400 mg film kaplı tabletler, tableti yutamayan ya da 25 kg altı çocuklarda kullanılmamalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Oral yolla uygulanır.

ISENTRESS 400 mg film kaplı tabletler yiyecekle veya yiyeceksiz alınabilir.

Tabletler, farmakokinetik profilindeki bilinen değişikliklerden dolayı çiğnenmemeli, ezilmemeli veya kırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. Altta yatan şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda ISENTRESS'in güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu nedenle ISENTRESS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Raltegravir 400 mg film kaplı tabletlerin 6 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon

ISENTRESS'in yaşlılarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle ISENTRESS bu popülasyonda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etken maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Hastalara mevcut antiretroviral tedavinin HIV'i tamamen iyileştirmediği ve HIV'in başka kişilere kan yoluyla bulaşmasını önlediğinin kanıtlanmadığı söylenmelidir.

Raltegravir dirence karşı görece düşük bir genetik bariyere sahiptir. Bu nedenle, mümkün olduğunda, virolojik başarısızlık potansiyelini ve direnç gelişimini en aza indirmek için raltegravir başka iki aktif ART ile birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Tedavi deneyimsiz hastalarda, raltegravir kullanımına ilişkin klinik çalışma verileri iki nükleotid revers transkriptaz inhibitörüyle (NRTİ) (emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat) kombine kullanımla sınırlıdır.

Depresyon

İntihar fikirleri ve davranışları dahil olmak üzere depresyon, özellikle daha önceden depresyon veya psikiyatrik hastalık öyküsü bulunan hastalarda bildirilmiştir. Geçmişte depresyon veya psikiyatrik hastalık öyküsü bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer bozukluğu

Altta yatan şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda raltegravirin güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu nedenle raltegravir şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kronik hepatit dahil olmak üzere, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anormalliklerinin sıklığı daha yüksektir ve bu hastalar standart uygulama doğrultusunda takip edilmelidir. Bu tip hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme bulguları saptanırsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin tamamen kesilmesi düşünülmelidir.

Kronik hepatit B veya C enfeksiyonu olan ve kombine antiretroviral tedavi alan hastalar şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül istenmeyen karaciğer olayları açısından yüksek risk taşırlar.

Osteonekroz

Osteonekroz etiyolojisinin birden çok faktörle ilişkili olduğu düşünülse de (kortikosteroid kullanımı, alkol alımı, şiddetli immünsüpresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi), özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süre kombine antiretroviral tedavi alan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklemlerinde ağrı ve acı, eklem tutukluğu veya hareket güçlüğü yaşadıklarında doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

İmmün reaktivasyon sendromu

Kombine antiretroviral tedaviye (KART) başlandığı sırada ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya daha önceden yerleşmiş fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik sonuçlara veya semptomlarda kötüleşmeye neden olabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART'a başlandıktan sonraki ilk haf talarda veya aylarda gözlenmiştir. Bununla ilgili örnekler sitomegalovirüse bağlı retinit, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci (önceki adı Pneumocystis carinii) kaynaklı pnömonidir. Herhangi bir enflamatuvar semptom değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi uygulanmalıdır.

İmmün reaktivasyon durumunda otoimmün bozuklukların (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) da ortaya çıktığı bildirilmiştir; ancak bildirilen başlangıca kadar geçen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan birkaç ay sonra görülebilir.

Antasitler

Raltegravir'in alüminyum ve magnezyum antasitleriyle eş zamanlı uygulanması raltegravirin plazma düzeylerinde azalmayla sonuçlanmıştır. Raltegravir'in alüminyum ve/veya magnezyum antasitleriyle eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5).

Rifampisin

Raltegravir'i üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1'in güçlü indükleyicileriyle (örn., rifampisin) birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır. Rifampisin raltegravirin plazma düzeylerini azaltır; bunun raltegravirin etkinliğine etkisi bilinmemektedir. Ancak, rifampisinle birlikte uygulama kaçınılmazsa, raltegravir dozunun yetişkinlerde iki kat artırılması düşünülebilir. 18 yaşın altındaki hastalarda raltegravir ile rifampisinin birlikte uygulanmasına rehberlik edecek hiçbir veri yoktur (bkz. bölüm 4.5).

Miyopati ve rabdomiyoliz

Miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir. Geçmişte miyopati veya rabdomiyoliz yaşamış ya da bu durumlarla ilişkili diğer tıbbi ürünler dahil bu olaylara yatkınlığı arttıran herhangi bir problemi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Şiddetli deri ve aşırı duyarlılık reaksiyonları

Şiddetli, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ve ölümcül deri reaksiyonları çoğunlukla bu reaksiyonlarla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak raltegravir alan hastalarda bildirilmiştir. Bunlar Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakalarını içerir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları da bildirilmiştir ve döküntü, yapısal bulgular ve bazen de karaciğer yetmezliği dahil organ fonksiyon bozukluğuyla karakterize olmuştur. Şiddetli deri reaksiyonları veya aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ait semptom ve bulgular gelişirse (bunlar şiddetli döküntü veya ateşin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, yorgunluk, kas veya eklemlerde ağrılar, içi sıvı dolu kabartılar, oral lezyonlar, konjunktivit, yüzde ödem, hepatit, eozinofili ve anjiyoödemi içerir ancak bunlarla sınırlı değildir), raltegravir ve diğer şüpheli ajanlar derhal bırakılmalıdır. Karaciğer aminotransferazları dahil klinik durum izlenmeli ve uygun tedavi başlanmalıdır. Şiddetli döküntü başladıktan sonra raltegravir tedavisinin veya diğer şüpheli ajanların durdurulmasında gecikme yaşamı tehdit eden bir reaksiyonla sonuçlanabilir.

Döküntü

Raltegravir ve darunavir içeren rejimleri alan tedavi deneyimli hastalarda döküntü, darunavir olmaksızın raltegravir veya raltegravir olmaksızın darunavir alan hastalara kıyasla daha yaygın biçimde görülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Laktoz

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her tablet başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasen a€˜sodyum içermez'.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro çalışmalar göstermiştirdir ki, raltegravir sitokrom P450 (CYP) enzimlerinin sübstratı değildir, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A'yı inhibe

etmez, UDP- glukuronosiltransferaze (UGT'ler) 1A1 ve 2B7'yi inhibe etmez, CYP3A4'ü indüklemez ve P-glikoprotein aracılı transportu inhibe etmez. Bu verilere dayanarak, raltegravirin bu enzimlerin veya P-glikoproteinin sübstratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerini etkilemesi beklenmez.

In vivo ve in vitro çalışmalara göre raltegravir esas olarak UGT1A1 aracılı glukuronidasyon yoluyla metabolize edilerek atılır.

Aynı hastada ve farklı hastalar arasında raltegravirin farmakokinetik değerlerinde belirgin değişkenlik gözlenmiştir.

Raltegravirin diğer ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

Etkileşim çalışmalarında raltegravir; etravirin, maravirok, tenofovir disoproksil fumarat, hormonal kontraseptifler, metadon, midazolam veya boseprevirin farmakokinetikleri üzerinde klinik yönden anlamlı etki göstermemiştir.

Bazı çalışmalarda raltegravir'in darunavir ile eş zamanlı uygulanması darunavirin plazma konsantrasyonlarında hafif bir azalmaya yol açmıştır; bu etkinin mekanizması bilinmemektedir. Bununla birlikte, raltegravirin darunavirin plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisi klinik yönden anlamlı görünmemektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin raltegravirin farmakokinetiği üzerine etkisi

Raltegravir esas olarak UGT1A1 aracılığıyla metabolize edildiğinden, raltegravir'i UGT1A1'in güçlü indükleyicileriyle (örn., rifampisin) birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır. Rifampisin raltegravirin plazma düzeylerini azaltır; bunun raltegravirin etkinliğine etkisi bilinmemektedir. Ancak, rifampisin ile birlikte uygulama zorunlu ise, raltegravir dozunun yetişkinlerde iki kat arttırılması düşünülebilir. 18 yaşın altındaki hastalarda raltegravir ile rifampisinin birlikte uygulanmasına rehberlik edecek hiçbir veri yoktur (bkz. bölüm 4.4). İlaç metabolize eden enzimlerin diğer güçlü indükleyicilerinin (fenitoin ve fenobarbital gibi) UGT1A1 üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Daha düşük güçteki indükleyiciler (örn., efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidler, St. John's wort (sarı kantaron bitkisi), pioglitazon) raltegravir'in önerilen dozuyla birlikte kullanılabilir.

Raltegravir'in güçlü UGT1A1 inhibitörleri (örn., atazanavir) olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması raltegravirin plazma düzeylerini yükseltebilir. Daha düşük yitilikte UGT1A1 inhibitörleri (örn. indinavir, sakinavir) de raltegravirin plazma seviyesini artırabilir, fakat bu artış atazanavir ile karşılaştırıldığında daha düşüktür. Ayrıca, tenofovir disproksil fumarat de

raltegravirin plazma düzeylerini yükseltebilir ancak bu etkinin mekanizması bilinmemektedir (bkz. Tablo 1). Klinik çalışmalarda hastaların büyük bir oranı optimize edilmiş mevcut rejimlerde raltegravir plazma seviyelerinde artışa neden olan her iki ajanı atazanavir ve/veya tenofovir disproksil fumarat kullandılar. Atazanavir ve/veya tenofovir disproksil fumarat kullanan hastalarda gözlenen güvenlilik profili bu ajanları kullanmayan hastalardaki güvenlilik profiliyle genel olarak benzerdir. Dolayısıyla hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

Raltegravir'in iki değerlikli metal katyonlar içeren antasitlerle birlikte uygulanması raltegravirin emilimini şelasyonla azaltarak raltegravirin plazma düzeylerinde azalmaya yol açabilir. Raltegravir uygulandıktan sonraki 6 saat içinde bir alüminyum ve magnezyum antasidinin alınması raltegravirin plazma düzeylerini anlamlı derecede azaltmıştır. Bu nedenle, Raltegravir'in alüminyum ve/veya magnezyum içeren antasitlerle birlikte uygulanması önerilmez. Raltegravir'in bir kalsiyum karbonat antasidiyle eş zamanlı uygulanması raltegravirin plazma düzeylerini azaltmıştır; ancak bu etkileşim klinik yönden anlamlı kabul edilmez. Dolayısıyla, raltegravir kalsiyum karbonat içeren antasitlerle birlikte uygulandığında doz ayarlaması gerekmez.

Raltegravir'in mide pH'sını yükselten diğer ajanlar (örn., omeprazol ve famotidin) ile eş zamanlı uygulanması raltegravirin emilim hızını arttırabilir ve raltegravirin plazma düzeylerini yükseltebilir (bkz. Tablo 1). Faz III çalışmalarda proton pompa inhibitörleri veya H antagonistleri alan hasta alt grubundaki güvenlilik profilleri bu antasitleri almayan hastalardaki güvenlilik profilleriyle benzer bulunmuştur. Dolayısıyla, proton pompa inhibitörleri veya H antagonistleri kullanılırken doz ayarlaması gerekmez.

Tüm etkileşim çalışmaları yetişkinlerde yapılmıştır.

Tablo 1

Farmakokinetik Etkileşim Verisi

Tıbbi kullanımlarına göre tıbbi ürünler	Etkileşim (biliniyorsa mekanizma)	Birlikte uygulamaya ilişkin tavsiyeler
ANTİRETROVİRAL
Proteaz inhibitörleri (Pİ)
Atazanavir/ritonavir	Raltegravir EAA a†‘ %41	Raltegravir için doz ayarlaması
(raltegravir 400 mg BID)	Raltegravir C a†‘ %77	gerekmez.
	Raltegravir C a†‘ %24
	(UGT1A1 inhibisyonu)
Tipranavir/ritonavir	Raltegravir EAA a†“ %24	Raltegravir için doz ayarlaması
(raltegravir 400 mg BID)	Raltegravir C a†“ %55 Raltegravir C a†“ %18 (UGT1A1 indüksiyonu)	gerekmez.
Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ'ler)
Efavirenz (raltegravir 400 mg SD)	Raltegravir EAA a†“ %36 Raltegravir C a†“ %21 Raltegravir C a†“ %36	Raltegravir için doz ayarlaması gerekmez.
	(UGT1A1 indüksiyonu)
Etravirin	Raltegravir EAA a†“ %10	Raltegravir veya etravirin için
(raltegravir 400 mg BID)	Raltegravir C a†“ %34	doz ayarlaması gerekmez.
	Raltegravir C a†“ %11
	(UGT1A1 indüksiyonu)
	Etravirin EAA a†‘ %10

	Etravirin C a†‘ %17 Etravirin C a†‘ %4
Nükleozid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri
Tenofovir disproksil fumarat (raltegravir 400 mg BID)	Raltegravir EAA a†‘ %49 Raltegravir C a†‘ %3 Raltegravir C a†‘ %64	Raltegravir veya disproksil fumarat ayarlaması gerekmez.	tenofovir için doz
	(etkileşim mekanizması bilinmiyor)
	Tenofovir EAA a†“ %10 Tenofovir C a†“ %13 Tenofovir C a†“ %23
CCR5 inhibitörleri
Maravirok (raltegravir 400 mg BID)	Raltegravir EAA a†“ %37 Raltegravir C a†“ %28 Raltegravir C a†“ %33	Raltegravir veya maravirok için doz ayarlaması gerekmez.
	(etki mekanizması bilinmiyor)
	Maravirok EAA a†“ %14 Maravirok C a†“ %10 Maravirok C a†“ %21
HCV ANTİVİRALLER
NS3/4A proteaz inhibitörleri (PI)
Boseprevir	raltegravir EAA ï‚­ %4	Raltegravir veya boseprevir için
(raltegravir 400 mg SD)	raltegravir C  %25	doz ayarlaması gerekmez.
	raltegravir C ï‚­ %11
	(etki mekanizması
	bilinmiyor)
ANTİMİKROBİYALLER
Antimikobakteriyel
Rifampisin	Raltegravir EAA a†“ %40	Rifampisin Raltegravir'in
(Raltegravir 400 mg SD)	Raltegravir C a†“ %61 Raltegravir C a†“ %38	plazma düzeylerini azaltır. Rifampisin ile birlikte uygulama zorunlu ise, Raltegravir dozunun 2 kat artırılması düşünülebilir
	(UGT1A1 indüksiyonu)	(bkz. bölüm 4.4)
SEDATİF
Midazolam (Raltegravir 400 mg BID)	Midazolam EAA a†“ %8 Midazolam C a†‘ %3	Raltegravir veya midazolam için doz ayarlaması gerekmez.
		Bu sonuçlar raltegravirin CYP3A4'ün bir indükleyicisi veya inhibitörü olmadığını gösterir; dolayısıyla raltegravirin CYP3A4'ün sübstratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini

		etkilemesi beklenmez.
METAL KATYON ANTASİTLER
Alüminyum ve magnezyum hidroksit antasit (raltegravir 400 mg BID)	raltegravir EAA  %49 raltegravir C  %63 raltegravir C  %44 raltegravirden 2 saat önce raltegravir EAA  %51 raltegravir C  %56 raltegravir C  %51	Antasit içeren alüminyum ve magnezyum, raltegravir plazma seviyesini azaltır. Antasit içeren alüminyum ve/veya magnezyum ile birlikte Raltegravir alımı önerilmemektedir.
	raltegravirden 2 saat sonra raltegravir EAA  % 30 raltegravir C  %57 raltegravir C  %24
	raltegravirden 6 saat önce raltegravir EAA  %13 raltegravir C  %50 raltegravir C  %10
	raltegravirden 6 saat sonra
	raltegravir EAA  %11 raltegravir C  %49 raltegravir C  %10
	(metal katyonların şelasyonu)
Kalsiyum karbonat antasit	raltegravir EAA  %55	Raltegravir için doz ayarlaması
(raltegravir 400 mg BID)	raltegravir C  %32	gerekmez.
	raltegravir C  %52
	(metal katyonların
	şelasyonu)
DİÐER METAL KATYONU
Demir tuzları	Beklenen: Raltegravir EAA  (metal katyonlarının şelasyonu)	Aynı anda verilen demir tuzlarının, raltegravir plazma seviyelerini düşürmesi beklenir; raltegravir uygulamasından en az iki saat sonra demir tuzlarnın alınması bu etkinin sınırlandırılmasına izin verebilir.
H2 BLOKERLER VE PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
Omeprazol	Raltegravir EAA a†‘ %37	Raltegravir için doz ayarlaması
(Raltegravir 400 mg BID)	Raltegravir C a†‘ %24	gerekmez.
	Raltegravir C a†‘ %51
	(artmış çözünürlük)
Famotidin (raltegravir 400 mg BID)	raltegravir EAA a†‘ %44 raltegravir C a†‘ %6 raltegravir C a†‘ %60	Raltegravir için doz ayarlaması gerekmez.

	(artmış çözünürlük)
Hormonal kontraseptifler
Etinil östradiol Norelgestromin (Raltegravir 400 mg BID)	Etinil östradiol EAAa†“ %2 Etinil östradiol C a†‘ %6 Norelgestromin EAAa†‘ %14 Norelgestromin Ca†‘ %29	Raltegravir için veya hormonal kontraseptifler (östrojen ve/veya progesteron bazlı) için doz ayarlaması gerekmemektedir.
OPİOİD ANALJEZİKLER
Metadon (Raltegravir 400 mg BID)	Metadon EAA  Metadon C 	Raltegravir veya metadon için doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ISENTRESS'i alırken hamile kalmayı planlamamış çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, kontrasepsiyon ve diğer gebelik önleme metotları için doktorlarına danışmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebeliğin ilk üç aylık döneminde günde iki kez 400 mg raltegravir kullanan gebe kadınlardan elde edilen büyük miktarda veri (1.000'den fazla prospektif gebelik sonucu) herhangi bir malf ormatif toksisite olmadığını göstermektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci ve/veya üçüncü üç aylık döneminde günde iki kez 400 mg raltegravir kullanan gebe kadınlardan elde edilen orta miktarda veri (300-1.000 arasında prospektif gebelik sonucu) artmış feto/neonatal toksisite olmadığını göstermiştir.

Eğer klinik olarak gerekliyse, gebelik sırasında günde iki kez 400 mg raltegravir kullanılabilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğu m sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Antiretroviral Gebelik Kayıt Sistemi

Hamile iken yanlışlıkla raltegravir uygulanan hastalarda anne ve fetustaki sonuçları izlemek

amacıyla Antiretroviral Gebelik Kayıt Sistemi oluşturulmuştur. Hekimlerin bu kayıt sistemine kayıt olmaları tavsiye edilmektedir.

Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisi ve buna bağlı olarak yenidoğana dikey HIV bulaşma riskini azaltmak için antiretroviral ajanlar kullanmaya karar verilirken, fetus açısından güvenliği karakterize etmek amacıyla hayvan verilerinin yanı sıra hamile kadınlardaki klinik deneyim göz önüne alınmalıdır.

Laktasyon dönemi

Raltegravir/metabolitler anne sütüyle beslenen yenidoğanlar/bebekler üzerinde etkileri olabilecek derecede insan sütüne geçer. Hayvanlarda mevcut farmakodinamikler/toksikolojik veriler sütte raltegravir/metabololitlerin atılımını göstermiştir (ayrıntılar için bölüm 5.3'e bakınız).

Yeni doğanlar/bebekler için risk göz ardı edilemez.

HIV bulaşmasını önlemek için, HIV ile yaşayan kadınların bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda 600 mg/kg/gün'e (insanlarda önerilen dozdaki maruz kalımdan 3 kat daha fazla maruz kalıma yol açmıştır) kadar dozlarda fertilite üzerinde hiçbir etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı hastalarda raltegravir içeren rejimler ile tedavi sırasında baş dönmesi bildirilmiştir. Baş dönmesi bazı hastaların araç ve makine kullanma becerilerini etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Randomize klinik çalışmalarda günde iki kez 400 mg raltegravir tedavi deneyimi olmayan (N=547) ve tedavi deneyimi olan yetişkin hastalara (N=462) 96 haftaya kadar sabit veya optimize edilmiş arka plan tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde uygulanmıştır. 531 tedavi deneyimi olmayan yetişkin hasta, günde bir kez 1200 mg raltegraviri emtrisitabin ve tenofovir disproksil fumarat ile 96 haftaya kadar aldı (bkz. bölüm 5.1).

Tedavi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, mide bulantısı ve karın ağrısıdır. En sık bildirilen ciddi advers reaksiyon immün rekonstitüsyon sendromu ve döküntüdür. Klinik çalışmalarda, istenmeyen reaksiyonlara bağlı raltegravir tedavisini bırakma oranı %5 veya daha azdır.

Rabdomiyoliz, günde iki kez 400 mg raltegravir'in pazarlama sonrası kullanımında nadir olarak bildirilen ciddi bir advers reaksiyondur.

Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

Araştırıcılar tarafından raltegravir ile nedensel olarak ilişkili olduğu düşünülen (tek başına veya diğer ART ile kombinasyonda) pazarlama sonrası deneyimde de ortaya çıkan istenmeyen etkiler aşağıda Sistem Organ Sınıfına göre sıralandırılmıştır. Sıklıklar aşağıdaki gibi sıralanmıştır.

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (a‰¥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (a‰¥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (a‰¥ 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıf	Sıklık	Raltegravir advers reaksiyonları (yalnız veya başka ART ile kombinasyonunda)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın olmayan	Genital herpes, folikülit, gastroenterit, herpes simpleks, herpes virüs enfeksiyonu, herpes zoster, influenza, lenf düğümünde abse, molluscum kontagiozum, nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu.
İyi ve kötü huylu	Yaygın olmayan	Deride papillom

neoplazmalar (kist ve polipler dahil)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Anemi, demir eksikliği anemisi, lenf düğümünde ağrı, lenfadenopati, nötropeni, trombositopeni.
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	İmmün rekonstitüsyon sendromu, ilaca karşı aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın Yaygın olmayan	İştah kaybı. Kaşeksi, diabetes mellitus, dislipidemi, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperlipidemi, hiperfaji (aşırı yeme), iştah artışı, polidipsi (aşırı susama), vücut yağlanma bozukluğu.
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın Yaygın olmayan	Anormal rüyalar, insomni, kabus görme, anormal davranış gösterme, depresyon. Mental bozukluk, intihar girişiminde bulunma, anksiyete, konfüzyon hali, depresif hal, major depresyon, orta uykusuzluk (gece uyanıp bir daha uyuyamama), mizaç değişikliği, panik atak, uyku bozukluğu, intihar fikirleri, intihar davranışı (özellikle geçmişinde psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda).
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın Yaygın olmayan	Baş dönmesi, baş ağrısı, psikomotor hiperaktivite. Amnezi, karpal tünel sendromu, kognitif bozukluk, dikkat bozukluğu, postural baş dönmesi, disguzi (tat duyumu bozukluğu), hipersomnia (aşırı uyuma), hipostezi, letarji, bellek bozukluğu, migren, periferik nöropati, parestezi, somnolans, gerilim tipi baş ağrısı, titreme, uyku kalitesinde zayıflık.
Göz hastalıkları	Yaygın olmayan	Görme bozukluğu.
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın Yaygın olmayan	Vertigo. Kulak çınlaması.
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan	Palpitasyon, sinüs bradikardisi, ventriküler ekstrasistoller.
Vasküler hastalıklar	Yaygın olmayan	Sıcak basması, hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Disfoni, epistaksis, nazal konjesyon.
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	Abdominal distansiyon, abdominal ağrı,

	Yaygın olmayan	ishal, flatulans, bulantı, kusma, hazımsızlık. Gastrit, abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı, karında hassasiyet, anorektal rahatsızlık, konstipasyon, ağız kuruluğu, mide rahatsızlığı, eroziv duodenit, erüktasyon, gastroözofajiyal reflü hastalığı, gingivit, glossit, odinofaji (ağrılı yutma), akut pankreatit, peptik ülser, rektal hemoraji.
Hepato-biliyer hastalıklar	Yaygın olmayan	Hepatit, hepatik steatoz, alkolik hepatit, karaciğer yetmezliği.
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın Yaygın olmayan	Döküntü. Akne, alopesi, akne görünümlü dermatit, cilt kuruluğu, eritem, yüzde aşırı zayıflama, hiperhidrozis, lipoatrofi, edinilmiş lipodistrofi, lipohipertrofi, gece terlemeleri, prurigo, pruritus, jeneralize pruritus, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, deri lezyonu, ürtiker, kseroderma, Stevens- Johnson sendromu, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç döküntüsü (DRESS)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın olmayan	Artralji, artrit, sırt ağrısı, böğür (yan) ağrısı, kas-iskelet ağrısı, miyalji, boyun ağrısı, osteopeni, ekstremitelerde ağrı, tendinit, rabdomiyoliz.
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın olmayan	Böbrek yetmezliği, nefrit, nefrolitiyazis, noktüri, böbrek kisti, böbrekte fonksiyon bozukluğu, tubulointerstisyel nefrit.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan	Erektil disfonksiyon, jinekomasti, menopozal semptomlar.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın Yaygın olmayan	Asteni, bitkinlik, pireksi. Göğüs rahatsızlığı, titreme, yüzde ödem, yağ dokusunda artış, gergin hissetme, kırıklık, submandibular kitle, periferik ödem, ağrı.
Araştırmalar	Yaygın Yaygın olmayan	Alanin aminotransferaz artışı, atipik lenfositler, aspartat aminotransferaz artışı, kan trigliseritlerinde artış, lipaz artışı, kanda pankreatik amilaz artışı. Mutlak nötrofil sayısında azalma, alkali fosfataz artışı, kan albümin azalması, kan amilaz artışı, kan bilirübin artışı, kan kolesterol artışı, kan kreatinin artışı, kan glukoz artışı, kan üre nitrojen artışı, kreatin fosfokinaz artışı, açlık kan glukozunda artış, idrarda glukoz görülmesi, yüksek yoğunluklu lipoproteinlerde artış, uluslararası standartlaştırılmış oranda (INR) artış, düşük yoğunluklu lipoproteinlerde

		artış, trombosit sayısında azalma, idrarda alyuvar görülmesi, bel çevresinde artış, kilo artışı, akyuvar hücre sayısında azalma.
Yaralanma ve zehirlenme	Yaygın olmayan	Kaza ile aşırı doz alma durumu.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Raltegravir ile birlikte başka antiretroviral ajanlara başlayan tedavi deneyimli ve tedavi deneyimsiz hastalarda kanserler bildirilmiştir. Spesifik kanserlerin tipleri ve oranları yüksek düzeyde immün yetmezliği olan bir popülasyonda beklenen şekilde olmuştur. Bu çalışmalarda kanser gelişme riski raltegravir alan gruplarda ve karşılaştırma ilaçları alan hastalarda benzer bulunmuştur.

Raltegravir ile tedavi edilen hastalarda evre 2-4 kreatin kinaz laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir. Miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir. Bu ilaç geçmişte miyopati veya rabdomiyoliz yaşayan ya da bu bozukluklarla ilişkili diğer tıbbi ürünler dahil, zemin hazırlayıcı herhangi bir durumu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Özellikle iyi bilinen risk faktörleri bulunan, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya uzun süre kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Kombine antiretroviral tedaviye (KART) başlanan tarihte şiddetli immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) da bildirilmiştir; ancak bildirilen başlama zamanına kadar geçen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan aylar sonra görülebilir (bkz. bölüm 4.4).

Aşağıdaki klinik advers reaksiyonların her biri için en az bir ciddi olay meydana gelmiştir: genital herpes, anemi, immün rekonstitüsyon sendromu, depresyon, zihinsel bozukluk, intihar girişimi, gastrit, hepatit, böbrek yetmezliği, kazara doz aşımı.

Tedavi deneyimli hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda, raltegravir ve darunavir içeren rejimlerle, nedensellikten bağımsız olarak döküntü, darunavir olmaksızın raltegravir veya raltegravir olmaksızın darunavir içeren rejimlere kıyasla daha yaygın şekilde gözlenmiştir. Araştırmacı tarafından ilaçla ilişkili olduğu kabul edilen döküntü benzer oranlarda görülmüştür. Tüm nedenlere bağlı döküntünün maruz kalıma göre düzeltilmiş oranları 100 hasta yılı (HY) başına sırasıyla 10,9, 4 ,2 ve 3 ,8 'di; ilaca bağlı döküntü oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 2,4, 1,1 ve 2,3'dü. Klinik çalışmalarda gözlemlenen döküntüler hafif-orta şiddette olmuş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan hastalar

Klinik çalışmalarda, hepatit B virüs enfeksiyonu olan 79 hasta, hepatit C virüs enfeksiyonu olan 84 hasta ve HIV-1 için diğer ajanlarla kombinasyon halinde raltegravir ile tedavi edilen hepatit B ve hepatit C virüs enfeksiyonu olan 8 hasta vardı. Genel olarak, eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan hastalarda raltegravir'in güvenlilik profili eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olmayan hastalarla benzerdi ancak AST ve ALT anormalliklerinin oranları eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan hasta alt grubunda biraz daha yüksekti.

96 haftada, tedavi deneyimli hastalarda, AST, ALT veya total bilirübinde başlangıca göre kötüleşmeyi temsil eden evre 2 veya daha ileri evre laboratuvar anormallikleri eş zamanlı enfeksiyonu olan ve raltegravir ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %29, %34 ve %13'ünde görülürken, raltegravir ile tedavi edilen diğer tüm hastaların sırasıyla %11, %10 ve %9'unda görülmüştür. 240 haftada, tedavi deneyimsiz hastalarda, AST, ALT veya total bilirübinde başlangıca göre kötüleşmeyi temsil eden evre 2 veya daha ileri evre laboratuvar anormallikleri eş

zamanlı enfeksiyonu olan ve raltegravir ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %22, %44 ve

%17'sinde görülürken, raltegravir ile tedavi edilen diğer tüm hastaların sırasıyla %13, %13 ve

%5'inde görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

2-18 yaş arası çocuklar ve adolesanlar

IMPAACT P1066'da raltegravir diğer antiretroviral ajanlarla kombine olarak antiretroviral tedavi deneyimi olan 2-18 yaş arası HIV-1 enfeksiyonlu 126 çocuk ve adolesanda çalışılmıştır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2). Bu 126 hastadan 96'sı raltegravir'in tavsiye edilen dozunu almıştır.

Bu 96 çocuk ve adolesanda 48. haftanın sonuna kadar ortaya çıkan ilaca bağlı advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetli yetişkinlerde gözlenenler ile benzer olmuştur.

Bir hasta Evre 3 psikomotor hiperaktivite, anormal davranış ve uykusuzluğu içeren, ilaca bağlı klinik istenmeyen reaksiyonlar yaşamıştır; bir hasta ilaca bağlı olarak ciddi, Evre 2 alerjik döküntü yaşamıştır.

Bir hasta ilaca bağlı laboratuvar anormallikleri (Evre 4 AST ve Evre 3 ALT) yaşamış ve bunların ciddi olduğu kabul edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800

314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Raltegravir doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bilgi yoktur.

Doz aşımı ortaya çıktığında emilmemiş materyalin gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması gibi standart destekleyici yöntemlerin kullanımı, klinik takip (elektrokardiyogram dahil) ve gerekirse destekleyici tedavi uygulanması uygun olur. Raltegravirin klinik kullanıma potasyum tuzu şeklinde takdim edildiği dikkate alınmalıdır. Raltegravir'in diyalizle uzaklaştırılma derecesi bilinmemektedir.