5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Fenilalkilamin türevi, doğrudan kardiyak etkili seçici kalsiyum

kanal blokörleri

ATC kodu: C08DA01

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Verapamil, kalsiyum kanal blokerleri grubuna aittir. Bu maddeler, kas hücresi zarlarından kalsiyum akışını inhibe ederler.

Verapamil ayrıca, özellikle damarlar ve gastrointestinal sistem bölgesinde, düz kas üzerinde bir kalsiyum kanal blokeri olarak görev yapar. Düz kas üzerindeki etki vazodilatasyonda kendini gösterir. Kalsiyum kanal blokeri olarak miyokard üzerinde de belirgin bir etkiye sahiptir. AV düğümleri üzerindeki etki, uzamış iletim süresi ile ifade edilir. Bu durum, çalışan miyokardda olumsuz bir inotropik etkiye neden olabilir.

İnsanlarda vazodilatasyonun bir sonucu olarak, toplam periferik dirençte azalma gözlenir.

Kalp debisinde önemli bir artış söz konusu değildir. Sonuç olarak kan basıncı düşer.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Verapamil hidroklorür eşit oranda R ve S enantiomeri içeren rasemik bir karışımdır. Verapamil yaygın biçimde metabolize olur. Norverapamil idrarda saptanan 12 metabolitten biri olup verapamilin farmakolojik aktivitesinin %10-20'sine sahiptir ve atılan ilacın %6'sını oluşturur. Norverapamil ve verapamilin kararlı durum plazma konsantrasyonları benzerdir.

Emilim

Günde tek doz çoklu uygulamada kararlı duruma 3-4 gün sonra ulaşılır.

Dağılım

Verapamil tüm vücut dokularına yaygın biçimde dağılır, sağlıklı kişilerde dağlım hacmi 1,8a€“ 6,8 l/kg'dır. Verapamil plazma proteinlerine yaklaşık %90 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Verapamil yaygın biçimde metabolize olur. İn vitro metabolik çalışmalar verapamilin sitokrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C18 enzimleri ile metabolize olduğunu göstermiştir. Sağlıklı erkeklerde oral uygulanan verapamil hidroklorür karaciğerde yaygın biçimde metabolize olur ve çoğu eser miktarda olmak üzere 12 metabolit saptanmıştır. Majör metabolitler çeşitli N ve O-dealkilli ürünlerdir. Bu metabolitlerden yalnızca norverapamilin köpeklerle yürütülen çalışmada saptandığı gibi, önemli farmakolojik etkisi (ana ilacın etkisinin yaklaşık %20'si) gözlenmiştir.

Eliminasyon

İntravenöz infüzyondan sonra, verapamil bi-ekponansiyel olarak elimine edilir; hızlı bir erken dağılım fazı (yarılanma ömrü dört dakika civarında) ve arkasından daha yavaş bir terminal eliminasyon fazı (yarılanma ömrü iki ile beş saat).

Oral verapamilin eliminasyon yarılanma ömrü doz sonrası üç ila yedi saattir.

Uygulanan dozun yaklaşık %50'si 24 saat içinde ve %70'i beş gün içinde böbreklerden atılır. Dışkı ile %16 kadarı atılır. Etkin maddenin yaklaşık %3 ila 4'ü değişmeden böbrekler yoluyla atılır. Toplam klerens yaklaşık olarak hepatik kan akışı ile eşittir, yaklaşık 1 l/sa/kg (aralık: 0,7 ila 1,3 l/sa/kg).

Klerens açısından bireyler arası önemli farklar belirgindir.

Özel popülasyonlar Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik ile ilişkili sınırlı bilgi bulunmaktadır. İntravenöz doz ardından verapamilin ortalama yarı ömrü 9.17 saat ve ortalama klerens 30 l/saattir (70 kg bir yetişkinde yaklaşık 70 l/saat). Oral uygulamadan sonra kararlı durum plazma konsantrasyonları, çocuklarda yetişkinlere göre daha düşük görünmektedir.

Geriyatrik popülasyon

Yaş hipertansif hastalarda verapamil farmakokinetiğini etkileyebilir. Yaşlılarda eliminasyon yarı ömrü uzayabilir. Verapamilin antihipertansif etkisi yaş ile ilişkili bulunmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Son evre böbrek hastalığı olan hastalarla sağlıklı böbrekleri olan kişilerin karşılaştırma çalışmalarında gösterildiği gibi böbrek fonksiyonları bozukluğu verapamil farmakokinetiğini etkilemez. Verapamil ve norverapamil hemodiyaliz ile önemli ölçüde uzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda verapamilin yarı ömrü uzar. Bunun nedeni, ağızdan uygulanan maddenin klerensinin azalması ve artmış dağılım hacmidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mevcut standartlara uygun olarak gerçekleştirilmemiş embriyonik toksisite çalışmaları, test edilen en yüksek dozlarda sıçan ve tavşanlarda teratojen etkiler ortaya koymamıştır (sırasıyla 360 mg/m ve 180 mg/m). Maternal toksisite (azalmış yem alımı ve vücut ağırlığı artması) ve artmış embriyo ölümü ve büyüme geriliği ile kendini gösteren embriyo toksisitesi insan terapötik doz aralığında 300 mg/m'ye eşdeğer en yüksek doz verilmesinden sonra sıçanlarda rapor edilmiştir. Tavşanlarda test edilen en yüksek doz, insan terapötik dozunun çok altında olduğundan, çalışmanın anlamı belirsizdir.