ISOPTIN 80 mg 50 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Direkt Kardiyak Etkili Selektif Kalsiyum Kanal Blokerleri, Fenilalkilamin türevleri

ATC kodu: C08DA01

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Verapamil hidroklorür kalsiyum antagonistleri grubundandır. Bu maddeler kalsiyumun kas hücresi membranından içeri girmesini inhibe edici etkiye sahiptirler.

Verapamil hidroklorür özellikle de damarların ve gastrointestinal kanalın bulunduğu bölgede olmak üzere düz kaslar üzerinde kalsiyum antagonisti olarak da etki eder. Vasküler düz kaslar üzerindeki etkisi vazodilatasyon şeklinde ortaya çıkar.

Kalsiyum antagonisti olan verapamil hidroklorür miyokard üzerinde de belirgin etkiye sahiptir. AV nodları üzerindeki etkisi ileti süresinin uzamasıyla görülür. Miyokard üzerinde negatif inotrop etki meydana gelebilir.

İnsanlarda vazodilatasyon nedeniyle total periferik dirençte azalma meydana gelir. Dakikadaki kardiyak çıkış hacminde reflekse dayalı bir artış oluşmaz. Kan basıncı buna bağlı olarak düşer.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Verapamil hidroklorür aynı miktarda R ve S enantiyomerden oluşan bir rasemik karışımdır. Verapamil önemli ölçüde metabolize olur. Norverapamil idrarda saptanabilen 12 metabolitten biridir; verapamilin farmakolojik aktivitesinin %10-20’sine sahiptir ve atılan etkin maddenin %6’sını oluşturur.

  Norverapamilin ve verapamilin kararlı hal plazma konsantrasyonları karşılaştırılabilir niteliktedir. Günde bir kez verilmek suretiyle kararlı hal durumuna üç-dört gün sonra erişilmektedir.

  Emilim:

  Oral olarak verildikten sonra verapamilin %90’ından fazlası hızla ince bağırsakta emilir. Değişime uğramadan kalan maddenin ortalama sistemik biyoyararlanımı uzatılmış salınımlı olmayan verapamil tek doz uygulamasından sonra %22, uzatılmış salınımlı verapamil uygulamasından sonra ise yaklaşık %32’dir; bunun nedeni belirgin hepatik ilk geçiş etkisidir.

  Tekrarlayan uygulamalarda biyoyararlanım yaklaşık olarak iki kat daha yüksektir. Maksimum plazma seviyesine uzatılmış salınmayan verapamil verilmesini takiben bir-iki saat sonra ulaşılmakta, uzatılmış salınımlı verapamil verilmesini takiben ise dört-beş saat sonra ulaşılmaktadır.

  Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0 Norverapamilin maksimum plazma konsantrasyonlarına bir saat sonra (uzatılmış salınımsız) ve beş saat sonra (uzatılmış salınımlı) ulaşılmaktadır.

  Yemekle birlikte alınmasının verapamilin biyoyararlanımı üzerinde bir etkisi yoktur.

  Dağılım:

  Verapamil vücut dokularında önemli ölçüde dağılır, dağılım hacmi sağlıklı kişilerde 1,86,8 litre/kg’dır. %90 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

  Metabolizma:

  Verapamil büyük ölçüde metabolize olmaktadır. In vitro çalışmalar verapamilin sitokrom-P450 izoenzimleri CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C18 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Sağlıklı erkeklerde oral yoldan alınan verapamilin büyük kısmı karaciğerde metabolize olmaktadır; çoğu sadece eser miktarda olmak üzere 12 metabolit belirlenmiştir. Metabolitlerin büyük bir kısmı verapamilin çeşitli N-dealkillenmiş ve O-dealkillenmiş bozunma ürünlerinden oluşmaktadır. Bunlardan sadece norverapamil belirgin bir farmakolojik etkiye sahiptir (ana maddenin yaklaşık %20’si kadar); bu etki köpekler üzerinde yapılan bir çalışmada gözlemlenmiştir.

  Eliminasyon:

  İntravenöz infüzyonu takiben verapamil, hızlı ve erken bir dağılım fazı (yarılanma ömrü yaklaşık dört dakika) ve yavaş bir terminal eliminasyon fazı (yarılanma ömrü iki-beş saat) olmak üzere iki değişkenli olarak elimine olmaktadır.

  Oral yoldan verildikten sonra verapamilin eliminasyon yarılanma ömrü üç-yedi saattir.

  Verilen dozun yaklaşık %50’si 24 saat içinde, %70’i beş günde renal yoldan elimine olmaktadır. %16 kadarı feçes ile atılmaktadır. Renal olarak atılan etkin maddenin yaklaşık %3-4’ü değişikliğe uğramamış şekliyle atılmaktadır. Verapamilin toplam klerens yaklaşık olarak hepatik kan akış hızı kadar olmak üzere yaklaşık 1 litre/saat/kg’dır (aralık: 0,7-1,3 litre/saat/kg).

  Klerenste bireyler arası büyük farklar bulunmaktadır.

  Özel popülasyonlar

  Pediatrik popülasyon

  Çocuklarda ve adolesanlarda sadece sınırlı farmakokinetik veriler bulunmaktadır. İntravenöz uygulamayı takiben ortalama yarılanma ömrü 9,17 saat, ortalama klerens ise 30 litre/saat olurken, bu değer 70 kg ağırlığında bir erişkinde 70 litre/saat olmaktadır. Oral uygulama sonrası kararlı hal plazma konsantrasyonları çocuklarda erişkinlerdekine nazaran daha düşük olmaktadır.

  Geriatrik popülasyon

  Kan basıncı yüksek olan hastalarda yaş farmakokinetik etkiler üzerinde etkili

  olabilmektedir. Eliminasyon yarılanma ömrü yaşlı hastalarda uzamış olabilir.

  
  

  Bu belge 5o70^eayi^p İılİrİnmzyKlnıiriuyarİnca eleİ^si’İ>ı^yk^a<^şi^araklr^ğz;ılaJı^eğt!r’İ^r>küman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

  adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyS3k0SHY3S3k0ak1UZW56S3k0

  
  

  Böbrek yetmezliği

  Böbrek fonksiyon bozukluğunun verapamilin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur; bu durum son evre böbrek yetmezliği hastalarıyla böbrekleri sağlıklı hastalar arasında yapılan karşılaştırma çalışmaları ile gösterilmiştir.

  Verapamil ve norverapamil hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır.

  Karaciğer yetmezliği

  Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda verapamilin yarılanma ömrü uzamaktadır; bunun nedeni oral olarak alınan maddenin düşük klerense sahip olması ve dağılım hacminin yükselmiş olmasıdır.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    In vitro ve in vivo araştırmalarda verapamil hidroklorürün mutajenisitesine yönelik veri saptanmamıştır.

    Sıçanlar üzerinde yapılan uzun süreli çalışmada verapamil hidroklorürün tümörijenisite potansiyeline yönelik veri elde edilmemiştir.

    Tavşan ve sıçanlar üzerinde yapılan embriyo-toksisite çalışmalarında 15 mg/kg ve 60 mg/kg’a kadar olan günlük dozlarda teratoj eni site potansiyeline yönelik veri saptanmamıştır. Ancak sıçanlarda, maternal toksik düzeyde embriyoletalite ve büyüme geriliği (yavruda düşük ağırlık) görülmüştür.