5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: İmmün supresanlar, tümör nekrozis faktör alfa (TNF) inhibitörleri

ATC kodu: L04AB02

IXIFI bir biyobenzer üründür.

Etki mekanizması:

İnfliximab, tümör nekroz faktör alfa'nın (TNF) hem çözünebilen hem de transmembranöz formlarına yüksek afinite ile bağlanan, ancak lenfotoksin 'ya (TNF) bağlanmayan kimerik bir insan-fare kaynaklı monoklonal antikordur.

Farmakodinamik etkiler

Çeşitli in-vitro biyolojik deneylerde infliximabın TNF-'nın fonksiyonel aktivitesin i inhibe ettiği gösterilmiştir. İnfliximab, yapısal insan TNF ekspresyonu sonucunda poliartrit gelişen transge nik farelerde hastalığı engellemiş ve hastalığın ortaya çıkmasından sonra uygulandığında aşınmış eklemlerin iyileşmesini sağlamıştır. İn vivo olarak infliximab, hızla insan TNF'sı ile stabil kompleksler oluşturur; bu süreç TNF'da biyoaktivite kaybıyla paralel gider.

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde TNF konsantrasyonlarının yükseldiği ve bunun hastalık aktivitesindeki artış ile korele olduğu bulunmuştur. Romatoid artritte infliximab ile tedavi, inflamatuvar hücrelerin eklemdeki inflamasyonlu bölgelere infiltrasyonunu azaltmasının yanısıra hücresel adezyon, kimyasal madde çekimi ve doku degradasyonu olaylarına aracılık eden moleküllerin ekspresyonunu da azaltmıştır. İnfliximab tedavisinden sonra, hastalardaki serum interlökin 6 (IL-6) ve C reaktif protein (CRP) düzeylerinde başlangıca göre düşüş ve hemoglobin düzeyleri düşük olan romatoid artrit hastalarının hemoglobin düzeylerinde başlangıca göre artış görülmüştür. Ayrıca periferik kandaki lenfositlerde, tedavi edilmemiş hastaların hücrelerine kıyasla gerek sayı anlamında gerekse in vitro mitojenik stimülasyona karşı proliferatif yanıt olarak belirgin düşüşler görülmemiştir. Psöriyazis hastalarında, infliximab tedavisi epidermal enflamasyonda azalma ve psöriyatik plaklarda keratinosit farklılaşmasının normale dönmesi ile sonuçlanmıştır. Psöriyatik artritte, infliximab ile kısa süreli tedavi, sinoviyum ve psöriyatik derideki T-hücrelerinin ve kan damarlarının sayısını azaltmıştır.

İnfliximab uygulamasından önce ve 4 hafta sonrasında alınan kolon biyopsilerinin histolojik incelemesi, saptanabilir TNF düzeylerinde önemli miktarda azalmalar olduğunu göstermiştir. Crohn hastalığı olan kişilerin infliximab ile tedavisi, sıklıkla yüksek bulunan serum inflamatuvar belirteci CRP düzeylerinde önemli oranda azalma ile de ilişkili bulunmuştur. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda total periferik lökosit sayısı minimal düzeyde etkilenmiş olmakla birlikte lenfositler, monositler ve nötrofillerdeki değişiklikler, normal sınırlara doğru bir kaymayı yansıtmaktadır. İnfliximab ile tedavi edilen hastaların periferik kanındaki mononükleer hücrelerin uyarılara karşı verdiği proliferatif yanıt tedavi görmeyen hastalarınkine kıyasla azalmamış ve uyarılmış periferik kan mononükleer hücrelerinin sitokin üretimlerinde, infliximab tedavisinden sonra önemli değişiklikler görülmemiştir. İntestinal mukoza biyopsisi ile elde edilen lamina propria mononükleer hücrelerinin incelenmesiyle, infliximab tedavisinin TNF ve interferon  ekspresyonu yapabilen hücrelerin sayısında azalmaya yol açtığı görülmüştür. Yapılan ilave histolojik çalışma lar infliximabın, inflamatuvar hücrelerin ince barsakların tutulan bölgelerine infiltrasyonunu ve bu bölgelerdeki inflamasyon belirteçlerinin varlığını azalttığını göstermiştir. Barsak mukozasının endoskopla incelendiği çalışmalar infliximabla tedavi edilen hastalarda mukozal iyileşme olduğunu göstermiştir

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinlerde romatoid artrit

İnfliximabın etkililiği, iki çok-merkezli, randomize, çift-kör, pivotal klinik çalışmada

Primer sonlanım noktaları Amerikan Romatoloji Akademisi'nin kriterlerine (ATTRACT'de ACR20, ASPIRE için landmark ACR-N) göre değerlendirilen semptom ve bulgularda azalma, yapısal eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşmedir. Semptom ve bulgularda azalma hem hassas hem de şiş eklem sayılarında ve aynı zamanda aşağıdaki 5 kriterden 3 'ünde en az %20 iyileşme (ACR20) olarak tanımlanmıştır: (1) hekimin genel değerlendirmesi, (2 ) hastanın genel değerlendirmesi, (3) fonksiyon/işlev kaybı ölçümü, (4) görsel analog ağrı ölçeği ve (5) eritrosit sedimentasyon hızı veya C-reaktif protein. ACR-N ACR20 ile aynı kriterleri kullanır ve şiş eklem sayısında, hassas eklem sayısında en düşük yüzde iyileşme ve ACR yanıtının geri kalan 5 bileşenin medyan değeri dikkate alınarak hesaplanır. Her iki elde ve ayaklarda yapısal eklem hasarı (erozyonlar ve eklem aralığında daralma) toplam van der Heijde-modifiye Sharp skorunda (0 -440) başlangıca göre değişiklikle ölçülmüştür. Sağlık Değerlendirmesi Anketi (HAQ; 0-3 puanlık ölç ek) fiziksel fonksiyonda hastaların başlangıç skorlarına göre zaman içinde ortala ma değişimi ölçmek amacıyla kullanılmıştır.

ATTRACT çalışması metotreksat tedavisine rağmen aktif romatoid artriti olan 428 hastayı içeren plasebo-kontrollü bir çalışmada 30, 54 ve 102. haftalardaki yanıtları değerlendirmiştir. Hastaların yaklaşık %50'si fonksiyon Sınıfı III olarak sınıflandırılmıştır. Hastalar 0, 2 ve 6.haftalarda ve ardından 4 veya 8 haftada bir plasebo, 3 mg/kg veya 10 mg/kg infliximab almıştır. Tüm hastalar çalışmaya alınmadan önce 6 ay boyunca stabil metotreksat dozları (medyan 15 mg/hafta) almıştı ve çalışma süresince stabil dozlara devam etmeleri gerekiyordu.

54. haftadaki sonuçlar (ACR20, toplam van der Heijde-modifiye Sharp skoru ve HAQ) Tablo 3 'te gösterilmektedir. Tüm infliximab gruplarında 30. ve 54. haftalarda tek başına metotreksata kıyasla daha yüksek derecelerde klinik yanıt (ACR50 ve ACR70) gözlenmiştir.

Tüm infliximab gruplarında 54. haftada yapısal eklem hasarının (erozyonlar ve eklem aralığında daralma) ilerleme hızında azalma gözlenmiştir (Tablo 3).

54. haftada gözlenen etkiler 102. haftanın sonuna kadar korunmuştur. Tedaviyi bırakan bazı hastalar olduğundan infliximab ile tek başına metotreksat grubu arasında etki büyüklüğü bakımından f ark belirlenememektedir.

Tablo 3 54. Haftada ACR20, Yapısal Eklem Hasarı ve Fiziksel Fonksiyon Üzerindeki Etkiler,
		İnfliximab
	Control	8 haftada bir 3 mg/kg	4 haftada bir 3 mg/kg	8 haftada bir 10 mg/kg	4 haftada bir 10 mg/kg	Tüm infliximab
ACR20 yanıtına sahip olan hastalar/Değerlendirilen hastalar (%)	15/88 (%17)	36/86 (%42)	41/86 (%48)	51/87 (%59)	48/81 (%59)	176/340 (%52)
Toplam skor(vander Heijde-modifiye Sharp skoru)
Başlangıca göre değişim (Ortalama ± SD)	7,0 ± 10,3	1,3 ± 6,0	1,6 ± 8,5	0,2 ± 3,6	-0,7 ± 3,8	0,6 ± 5,9
Medyan (İnterkuartil aralık)	4,0 (0,5, 9,7)	0,5 (-1,5, 3,0)	0,1 (-2,5, 3,0)	0,5 (-1,5, 2,0)	-0,5 (-3,0, 1,5)	0,0 (-1,8, 2,0)
Değerlendirilen hastalar(%)	(%20)	(%48)	(%49)	(%48)	(%67)	(%53)

Za man içinde başlangıca göre HAQ değişimi(değerlendirilen hastalar)	87	86	85	87	81	339
Ortalama ± SD	0,2 ± 0,3	0,4 ± 0,3	0,5 ± 0,4	0,5 ± 0,5	0,4 ± 0,4	0,4 ± 0,4

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

1, 3, 5, 10 ve 20 mg/kg'lıktekdozinfliximabınintravenöz infüzyonları ile maksimum serum

artışlar elde edilmiştir.

Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi (medyan V, 3 ilâ 4.1 L) uygulanan doza bağımlı bulu nmamıştır ve infliximabın esas olarak vasküler kompartman içinde dağıldığını göstermektedir. Farmakokinetik parametrelerde zamana bağımlılık gözlenmemiştir.

3, 5 ya da 10 mg/kg'lık tekli dozlarda medyan C değerleri sırasıyla 77, 118 ve 277 mikrogram/ml olarak saptanmıştır. Bu dozlardaki medyan terminal yarılanma ömrü 8 ile 9,5 gün arasında değişmiştir. Crohn hastalığı için önerilen 5 mg/kg'lık tekli dozdan ve sekiz haftada bir 3 mg/kg şeklindeki romatoid artrit idame dozundan sonra hastaların büyük kısmında infliximab, en az 8 hafta süre ile serumda saptanabilmiştir.

İnfliximabın tekrarlayan uygulamaları sırasında (fistülizan Crohn hastalığında 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg; romatoid artritte 4 ya da 8 haftalık aralarla 3 ya da 10 mg/kg) ikinci dozdan sonra serum infliximab seviyesinde hafif bir yükselme olmuş; fakat diğer uygulamalarda klinik olarak belirgin bir yükselme gözlenmemiştir. Fistülizan Crohn hastalığı 26 olan hastaların çoğunda infliximab, serumda 12 hafta boyunca (sınırlar 4-28 hafta) saptanabilmiştir.

Biyotransformasyon:

Yeterli veri yoktur.

Eliminasyon:

İnfliximabın eliminasyon yolları belirlenmemiş; idrarda değişmeden atılan infliximaba rastlanmamıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Erişkinlerde 1, 3, 5, 10 veya 20 mg/kg'lık tek doz infliximab infüzyonları ile maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğri altında kalan alanında (EAA), dozla orantılı artışlar elde edilmiştir, bu da doğrusal farmakokinetiğe işaret etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda infliximabın farmakokinetiği incelenmemiştir. Pediyatrik popülasyon

Ülseratif kolit (n=60), Crohn hastalığı (n=112), jüvenil romatoid artrit (n=117) ve Kawasaki hastalığı (n=16) olan, genel olarak 2 ay-17 yaş arasındaki hastalardan elde edilen verilere dayanan

popülasyon farmakokinetik analizi infliximaba maruz kalımın vücut ağırlığın a doğrusal olmayan biçimde bağımlı olduğunu göstermiştir. Sekiz haftada bir 5 mg/kg infliximab uygulandıktan sonra, 6-17 yaş arası pediyatrik hastalarda infliximaba kararlı durumda medyan öngörülen maruz kalım (kararlı durumda konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan, EAAKD) yetişkinlerde kararlı durumda medyan öngörülen maruz kalımdan yaklaşık %20 daha düşük olduğunu göstermiştir. İki yaş ile 6 yaş arası pediyatrik hastalarda medyan EAA'nın yetişkinlere kıyasla yaklaşık %40 daha düşük olacağı öngörülmüştür fakat bu tahmini desteklemek için hasta sayısı sınırlıdır.

Böbrek/karaciğer yetmezliği

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olanlarda infliximabın farmakokinetiği incelenmemiştir. Romatoid artritli hastalarda, dağılım hacminin ve klerensin, yaşa ve ağırlığa bağlı olarak önemli ölçüde değişmediği gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnfliximab, insan ve şempanzeler dışındaki diğer türlerin TNF 'sı ile çapraz reaksiyona girmez. Bu nedenle infliximab ile ilgili klasik klinik öncesi veriler sınırlıdır. Fareye ait TNF 'nın fonksiyonel aktivitesini selektif olarak inhibe eden bir analog antikor kullanılarak farelerde yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında; annede toksisite, embriyotoksisite veya teratojenite belirtisine rastlanmamıştır. Fertilite ve genel reprodüktif fonksiyon çalışmasında, aynı analog antikorun uygulanmasından sonra hamile fare sayısında azalma gözlenmiştir. Bu bulgunun erkekler ve / veya dişiler üzerindeki etkilerden kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir. Farelerde yapılan 6 aylık bir tekrarlı doz toksisite çalışmasında, fare TNF 'sına karşı aynı analog antikorun kullanılması ile, tedavi edilen erkek farelerin bazılarının lens kapsüllerinde kristal birikimi gözlenmiştir. Bu bulgunun insanlar için önemini araştırmak amacıyla hastalarda spesifik oftalmolojik muayeneler yapılmamıştır. İnfliximabın karsinojenik potansiyeli olup olmadığı uzun dönem çalışmalarla değerlendirilmemiştir.

TNF 'sı olmayan fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, tümör oluşumunu başlattığı ve /veya ilerlettiği bilinen maddeler verilen farelerde tümörlerde artış gözlenmemiştir.

Sükroz Polisorbat 80 Süksinik asit

Disodyum süksinat heksahidrat

IXIFI'ın diğer ajanlar ile birlikte uygulanmasının değerlendirildiği, fiziksel biyokimyasal geçimlilik çalışmaları yapılmamıştır. IXIFI'yı diğer ajanlar ile birlikte aynı yoldan eş-zamanlı olarak infüze etmeyiniz.