JADIROX 180 mg film kaplý tablet (30 tablet) Klinik Özellikler

Biofarma İlaç Sanayi Ltd. Şti.

[ 30 August  2022 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    JADİROX 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise; suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

    JADİROX ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa-talasemi intermedia, beta-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonun ≥5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin>800 µg/l olması) tedavisinde endikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu <3 mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300 µg/l olduğunda tedavi sonlandırılır.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    JADİROX ile tedavi, kronik aşırı demir yüklenmesinin tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

    Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

    JADİROX tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 ml/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlem bulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 µg/l olduğunda) başlanması önerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

    Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır.

    Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

    Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım gösterir. (bkz. bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletlerden film kaplı tabletlere geçiş yapılırken film kaplı tabletlerin dozu, suda dağılabilen tabletlerin dozundan %30 daha düşük olmalı, en yakın bütün tablete yuvarlanmalıdır.

    Film kaplı tabletler

    Suda

    dağılabilen tabletler

    Transfüzyonlar

    Serum ferritin

    Başlangıç dozu

    14 mg/kg/gün

    20 mg/kg/gün

    20 ünite eritrosit süspansiyonundan sonra (yaklaşık 100 ml/kg)

    ya da

    >1.000 µg/l

    Alternatif başlangıç dozları

    21 mg/kg/gün

    30 mg/kg/gün

    >14 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu (bir erişkin için yaklaşık >4 ünite/ay)

    7 mg/kg/gün

    10 mg/kg/gün

    <7 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu (bir erişkin için yaklaşık

    <2 ünite /ay)

    Deferoksamin ile iyi kontrol edilen hastalar

    için

    Deferoksamin

    dozunun üçte biri

    Deferoksamin dozunun yarısı

    İzlem

    Aylık

    Hedef aralık

    500-1.000 µg/l

    Ayarlama adımları

    (3-6 ayda bir)

    Artış

    3,5-7 mg/kg/gün

    En fazla 28 mg/kg/gün

    5-10 mg/kg/gün

    En fazla 40 mg/kg/gün

    >2.500 µg/l

    Azalma

    3,5-7 mg/kg/gün

    5-10 mg/kg/gün

    <2.500µg /l

    İki formülasyonun karşılık gelen dozları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Tablo 1: Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi için önerilen dozlar

    >21 mg/kg/gün dozları ile tedavi edilen hastalarda

    >30 mg/kg/gün dozları ile tedavi edilen hastalarda

    - Hedefe ulaşıldığında

    500-1.000 µg /l

    Maksimum doz

    28 mg/kg/gün

    40 mg/kg/gün

    Ara verme düşünülür

    <500 µg /l

    Başlangıç dozu:

    Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin JADİROX ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg'dır.

    Ayda >14 ml/kg (yetişkin için yaklaşık >4 ünite/ay) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükününün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 21 mg/kg JADİROX kullanılması düşünülebilir.

    Ayda <7 ml/kg (yetişkin için yaklaşık <2 ünite/ay) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 7 mg/kg JADİROX kullanılması düşünülebilir. Hastanın yanıtı izlenmelidir ve yeterli etkililik elde edilmezse dozda bir artış düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).

    Halihazırda deferoksamin ile iyi kontrol edilen hastalarda JADİROX film kaplı tabletlerin deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri olan bir başlangıç dozu düşünülebilir (örn., haftada 5 gün 40 mg/kg/gün [veya eşdeğeri] deferoksamin kullanan bir hasta, 14 mg/kg/gün JADİROX film kaplı tabletler dozuna geçirilebilir). Bunun sonucunda 14 mg/kg vücut ağırlığından daha düşük bir günlük doz elde edildiğinde hastanın yanıtı izlenmelidir ve yeterli etkililik elde edilmezse dozda bir artış göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

    Doz ayarlamaları:

    Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre JADİROX film kaplı tablet dozunun gerekirse her 3a€“6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 3,5a€“

    7 mg/kg basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötik hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir. 21 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli 2.500 µg/l'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimi göstermeyen) hastalarda, 28 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan deferasiroks suda dağılabilen tablet ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artımından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 21 mg/kg'a

    varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artışa (maksimum 28 mg/kg'a) tatmin edici kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 21 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.

    28 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir (bkz.bölüm 5.1).

    21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn. serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2.500 µg/l'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimi gösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 µg/l arasında) olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin en aza indirilmesi amacıyla dozun 3,5 ila 7 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500 µg/l'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

    Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları

    Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) ≥5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 µg/l olması) başlatılmalıdır. LIC, aşırı aşırı yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayin yönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayan hastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

    Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir (bkz bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletlerden film kaplı tabletlere geçiş yapılırken film kaplı tabletlerin dozu, suda dağılabilen tabletlerin dozundan %30 daha düşük olmalı, en yakın bütün tablete yuvarlanmalıdır.

    Film kaplı tabletler

    Suda dağılabilen tabletler

    Karaciğer demir konsantrasyonu (LIC)*

    Serum ferritin

    Başlangıç dozu

    7 mg/kg/gün

    10 mg/kg/gün

    ≥5 mg Fe/g ka

    ya da

    >800 µg/l

    İzlem

    Aylık

    Ayarlama adımları (3-6 ayda bir)

    Artış

    ≥7 mg Fe/g ka

    ya da

    >2.000 µg/l

    3,5-7 mg/kg/gün

    5-10 mg/kg/gün

    Azalma

    <7 mg Fe/g ka

    ya da

    ≤2.000 µg/l

    İki formülasyonun karşılık gelen dozları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Tablo 2: Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları için önerilen dozlar

    3,5 -7 mg/kg/gün

    5-10 mg/kg/gün

    Maksimum doz

    14 mg/kg/gün

    20 mg/kg/gün

    7 mg/kg/gün

    10 mg/kg/gün

    Erişkinler için

    değerlendirilmemiştir

    ve

    ≤2.000 µg/l

    Pediatrik hastalar için

    Ara verme

    <3 mg Fe/g ka

    ya da

    <300 µg/l

    Yeniden tedavi

    Önerilmeyebilir

    *LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir.

    Başlangıç dozu:

    Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde JADİROX film kaplı tablet için önerilen başlangıçtaki günlük doz 7 mg/kg vücut ağırlığıdır.

    Doz ayarlamaları:

    Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4.). Hastanın LIC değeri

    ≥7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2.000 µg/l ise ve azalma eğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 3,5 ila 7 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir; çünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

    LIC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin ≤2.000 µg/l olduğu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

    Dozun >7 mg/kg'ye artırıldığı hastalarda LIC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin ≤2.000 µg/l olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılması önerilmektedir.

    Tedavinin kesilmesi:

    Tatmin edici vücut demir düzeyi elde edildikten sonra (LIC<3 mg Fe/g ka veya serum ferritin<300 µg/l) tedavinin durdurulması gerekir. Tatmin edici vücut demir düzeyine ulaştıktan sonra tekrar demir birikimi olan hastaların yeniden tedavisi ile ilgili veri mevcut değildir ve bu nedenle yeniden tedavi önerilememektedir.

    Uygulama şekli:

    Oral kullanım içindir.

    Film kaplı tabletler bir bütün halinde bir miktar su ile yutulmalıdır. Tabletleri bir bütün olarak

    yutamayan hastalar için film kaplı tabletler ezilebilir ve tam doz, yoğurt ya da elma püresi gibi yumuşak kıvamlı ve az yağlı (%10'un altında yağ oranına sahip) bir yiyecek üzerine serpilerek alınabilir. Bu doz hemen ve tamamen tüketilmelidir ve sonradan kullanılmak üzere bekletilmemelidir.

    Film kaplı tabletler günde bir kez, tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır ve aç karnına ya da hafif bir öğün ile birlikte alınabilir (bkz. bölüm 4.5. ve bölüm 5.2).

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

    JADİROX böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klirensi <60 ml/dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. ve 4.4).

    Karaciğer yetmezliği

    JADİROX şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf B) hastalar için doz, dikkate değer bir oranda azaltılmalı ve bunu takiben, %50 sınırına kadar progresif bir şekilde arttırılmalıdır ve JADİROX bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4. ve bölüm 5.2). Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

    Pediyatrik popülasyon

    23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun'un etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

    Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesinin her ay izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücut ağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

    Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir. 2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması yapılarak takip edilmelidir.

    Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonu önlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serum ferritin ≤800 µg/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

    Geriyatrik popülasyon

    Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahip olduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir.

    4.3. Kontrendikasyonlar

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Böbrek fonksiyonu:

    Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

    Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez ≥ %33'ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığın üst sınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğu görülmüştür.

    Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, doz ayarlaması olmadan

    <%33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serum kreatinin artışı her zaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir. Deferasiroks'un pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonunda bozulma, pazarlama sonrası olgularının bazılarında, geçici ya da kalıcı diyaliz gerektiren böbrek yetmezliğine neden olmuştur.

    Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksek dozda JADİROX ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan hastalar (erişkin bir hasta için <7 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu ya da <2 ünite/ay) için özel dikkat gösterilmelidir. Deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda, 30 mg/kg'ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal advers olaylarda artış gözlenmemiş olmakla birlikte, 21 mg/kg'ın üzerindeki deferasiroks dozları ile birlikte renal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

    Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensi (erişkinlerde Cockcroft-Gault veya MDRD formülü ve pediyatriklerde Schwartz formülü ile hesaplanan) ve/veya plazma sistatin C düzeyleri, JADİROX ile tedaviye başlamadan önce, tedavi başlatıldıktan veya modifiye edildikten sonraki ilk bir ayda haftada bir, ardından ayda bir izlenmelidir. Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan hastalar, komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilirler. Diyare ya da kusma gelişen hastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

    Deferasiroks ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Asit-baz dengesi bu popülasyonlarda klinik açıdan uygun olduğu şekilde izlenmelidir. Metabolik asidoz gelişen hastalarda JADİROX tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

    Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili tübülopati (Fanconi sendromu gibi) ve böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. JADİROX tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopati düşünülmeli ve amonyak düzeyleri ölçülmelidir.

    Tablo 3: Böbrek izlemi tedavisinde doz ayarlaması ve tedaviye ara verilmesi

    Serum kreatin

    Kreatin klerensi

    Tedaviye başlamadan önce

    İki defa (2x)

    ve

    Bir defa (1x)

    Kontraendike

    < 60 ml/dak

    İzlem

    -Tedavi başladıktan veya doz ayarlaması yapıldıktan sonraki ilk ay (formülasyon değişikliğini de içerir)

    - Daha sonra

    Haftalık

    Aylık

    ve

    ve

    Haftalık

    Aylık

    Günlük dozun 7 mg/kg/gün azaltılması (film kaplı tablet formülasyonu);

    eğer arka arkaya iki vizitte aşağıdaki böbrek parametreleri gözlenirse ve başka nedenlerle ilişkilendirilemezse

    Erişkin hastalar

    Tedavi öncesi ortalamanın > %33 üzeri

    ve

    <LLN'ye azalır* (<90 ml/dak)

    Pediyatrik hastalar

    >Yaşa uygun ULN**

    ve/veya

    <LLN'ye azalır* (<90 ml/dak)

    Doz azaltıldıktan sonra, aşağıdaki durumlarda tedaviye ara verilir:

    Erişkin ve pediatrik

    Tedavi öncesi

    Ortalamanın >%33'ü olmaya devam eder

    ve/veya

    <LLN'ye azalır* (<90 ml/dak)

    * LLN: normal aralığın alt sınırı ** ULN: normal aralığın üst sınırı

    Hastanın klinik durumuna göre tedavi yeniden başlatılabilir.

    Renal tübüler fonksiyon belirteçlerinin seviyelerinde anormallikler meydana gelirse klinik durumun gerektirdiği şekilde, dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesi de düşünülebilir: