5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sodyum-Glikoz Ko-Transporter 2 (SGLT2) İnhibitörleri ATC kodu: A10BK03

Etki mekanizması:

Empagliflozin, geri dönüşlü, oldukça potent (ICR1,3 nmol) ve selektif kompetetif bir sodyum- glikoz ko-transporter 2 (SGLT-2) inhibitörüdür. Empagliflozin, glikozun periferik dokulara taşınması için önemli olan diğer glikoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve bağırsakta glikoz absorpsiyonundan sorumlu majör taşıyıcı olan SGLT-2 için SGLT-1'e göre 5000 kat daha seçicidir. SGLT-2 böbrekte oldukça fazla eksprese edilir, diğer dokulardaki ekspresyonu ise ya yoktur ya da çok düşüktür. Asıl taşıyıcı olarak, glikozun glomerüler filtrattan, dolaşıma geri emiliminden sorumludur. Tip-2 diyabeti ve hiperglisemisi olan hastalarda daha yüksek miktarda glikoz filtre edilir ve geri emilir.

Empagliflozin, tip 2 diyabet hastalarında renal glikoz geri emilimini azaltarak glisemik kontrolü

iyileştirir. Böbreklerden bu glikuretik mekanizma aracılığı ile uzaklaştırılan glikoz miktarı, kan glikoz konsantrasyonuna ve GFR'ye bağımlıdır. Tip-2 diyabeti ve hiperglisemisi olan hastalarda SGLT-2 inhibisyonu, idrarda aşırı glikoz atılımına yol açar. Ayrıca, empagliflozin kullanımına başlanması, sodyum atılımını arttırır ve bu durum da osmotik diürez ve intravasküler hacmin azalması ile sonuçlanır.

Tip-2 diyabeti olan hastalarda, empagliflozinin ilk dozundan hemen sonra idrarda glikoz atılımı artar ve 24 saat süreli doz aralığı boyunca devam eder. 4 haftalık tedavi döneminin sonunda, idrarda glikoz atılımda artış sağlanmıştır ve bu miktar, ortalama yaklaşık 78 g/gün olmuştur. Tip-2 diyabetli hastalarda idrarda glikoz atılımının artması, plazma glikoz düzeylerinin ani düşüşü ile sonuçlanmıştır.

Empagliflozin hem açlık hem de tokluk plazma glikoz düzeylerini iyileştirir. Empagliflozinin etki mekanizması beta hücrelerinin fonksiyonundan ve insülin yolağından bağımsızdır ve bu durum hipoglisemi riskinin düşük olmasına katkıda bulunur. Homeostaz Model Değerlendirmesi-β (HOMA- β) dahil, beta hücre fonskiyonunun yerini tutan göstergelerde de iyileşme kaydedilmiştir. Ayrıca, idrar glikoz atılımı, vücut yağ kaybı ve vücut ağırlığının azalması ile bağlantılı olarak kalori kaybını tetikler. Empagliflozin ile gözlenen glikozüri, diürez ile seyreder, bu da kan basıncının sürekli bir şekilde orta derecede düşüşüne katkıda bulunabilir.

Empagliflozin ayrıca sodyum geri emilimini azaltır ve distal tübüle ulaşan sodyum miktarını artırır. Bu durum, tübüloglomerüler geri beslemesinin artırılması ve intraglomerüler basıncın azaltılması, kalbin hem ön hem de ard yükünün düşürülmesi ve sempatik aktivitenin azaltılması ve düşük NT-proBNP değerleri ve kardiyak yeniden modelleme, dolum basınçları ve diyastolik fonksiyon üzerindeki faydalı etkilerle kanıtlandığı üzere sol ventrikül duvar stresinin azaltılması dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere birkaç fizyolojik işlevi etkileyebilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tip-2 diyabetes mellitus

Glisemik kontrolün iyileşmesi ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azalması, Tip 2 diyabet tedavisinin ayrılmaz bir parçasıdır.

12 çift kör, plasebo ve aktif kontrollü klinik çalışmada, Tip 2 diyabeti olan toplam 14.663 hastada glisemik etkililik ve kardiyovasküler sonuçlar değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda

9.295 hasta empagliflozin kullanmıştır (empagliflozin 10 mg: 4.165 hasta, empagliflozin 25 mg: 5.130 hasta). 5 çalışmanın süresi 24 haftadır. Bu çalışmaların uzatmalarında ve diğer çalışmalarda hastalar, 102 haftaya kadar sürelerle empagliflozin kullanmıştır.

Empagliflozinin monoterapi ve metformin, pioglitazon, bir sülfonilüre, DPP-4 inhibitörleri ve insülin ile kombine olarak kullanılması, HbA1c, açlık plazma glikozu (APG), vücut ağırlığı, sistolik ve diyastolik kan basıncında klinik olarak anlamlı iyileşmelere yol açmıştır. Empagliflozin 25 mg grubunda, empagliflozin 10 mg ve plasebo gruplarına göre, %7'den daha düşük HbA1c düzeyi hedefine ulaşan hasta oranı daha yüksektir ve daha az sayıda hasta glisemik kurtarma tedavisine ihtiyaç duymuştur. Başlangıç HbA1c düzeyinin daha yüksek olması HbA1c düzeyinde daha fazla düşüş ile ilişkili bulunmuştur. Ayrıca, standart bakım tedavisine ilave olarak uygulanan empagliflozin, Tip 2 diyabeti ve tanımlanmış kardiyovasküler hastalığı olanlarda kardiyovasküler mortaliteyi azaltmıştır.

Monoterapi

Empagliflozinin monoterapi olarak etkililiği ve güvenliliği, daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, çift kör, plasebo kontrollü ve aktif kontrollü 24 hafta süreli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Empagliflozin ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) bir düşüşe (Tablo 3) ve APG değerlerinde klinik olarak önemli bir azalmaya yol açmıştır.

Başlangıç HbA1c değeri ≥%8,5 olan hastaların (N=201) önceden belirlenmiş bir analizinde, HbA1c düzeyinde başlangıca göre azalma oranı, empagliflozin 10 mg için %-1,44, 25 mg için

%-1,43, sitagliptin için %-1,04'dür ve plasebo grubunda %0,01 oranında artış olmuştur.

Bu çalışmanın çift kör, plasebo kontrollü uzatmasında, HbA1c değerinde azalma, kilo kaybı ve kan basıncında düşüş 76 haftaya kadar devam etmiştir.

Tablo 3: 24 hafta süreli plasebo kontrollü empagliflozin monoterapisi çalışmasının etkililik sonuçları

	Plasebo	JARDIANCE		Sitagliptin
		10 mg	25 mg	100 mg
N	228	224	224	223
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	7,91	7,87	7,86	7,85
Başlangıca göre değişiklik	0,08	-0,66	-0.78	-0,66
Plaseboya göre farklılık		-0,74*	-0,85*	-0,73
				(-0,88, -0,59)
(%97,5 GA)		(-0,9, -0,57)	(-1,01, -0,69)
N	208	204	202	200
Başlangıç HbA1c değeri ≥%7 olan hastalardan, HbA1c değeri <%7 hedefine ulaşan hastaların yüzdesi	12	35,3	43,6	37,5
N	228	224	224	223
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	78,23	78,35	77,8	79,31
Başlangıca göre değişiklik	-0,33	-2,26	-2,48	0,18
Plaseboya göre farklılık		-1,93*	-2,15*	0,52
				(-0,04, 1)
(%97,5 GA)		(-2,48, -1,38)	(-2,7,-1,6)
N	228	224	224	223
SBP (mmHg)
Başlangıç (ortalama)	130,4	133	129,9	132,5
Başlangıca göre değişiklik	-0,3	-2,9	-3,7	0,5
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-2,6* (-5,2, -0)	-3,4* (-6,-0,9)	0,8 (-1,4, 3,1)

GA: Güven Aralığı SBP: Sistolik Kan Basıncı

*p-değeri<0,0001

Kombinasyon tedavisi

Metformin, sülfonilüre, pioglitazon tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin Metformin ve bir sülfonilüre veya metformin ile birlikte olan veya birlikte olmayan pioglitazon tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin kullanılması, HbA1c düzeylerinde ve vücut ağırlığında, plaseboya göre, istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) azalmalarla sonuçlanmıştır (Tablo 4). Ayrıca, APG değerlerinde, sistolik ve diyastolik kan basıncında da, plaseboya göre, klinik olarak anlamlı azalmalar görülmüştür.

Bu çalışmaların çift kör, plasebo kontrollü uzatmalarında, HbA1c, vücut ağırlığı ve kan basıncındaki azalmalar 76. haftaya kadar devam etmiştir.

Tablo 4: 24 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmaların etkililik sonuçları

Metformin tedavisine ekleme tedavisi
	Plasebo	JARDIANCE
		10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	7,9	7,94	7,86
Başlangıca göre değişiklik	-0,13	-0,7	-0,77
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79, -0,48)
N	184	199	191
Başlangıç HbA1c değeri ≥%7 olan hastalarda, HbA1c değeri <%7 hedefine ulaşan hastaların yüzdesi	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	79,73	81,59	82,21
Başlangıca göre değişiklik	-0,45	-2,08	-2,46
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-1,63* (-2,17, -1,08)	-2,.01*(-2,56, -1,46)
N	207	217	213
SBP (mmHg)
Başlangıç (ortalama)	128,6	129,6	130
Başlangıca göre değişiklik	-0,4	-4,5	-5,2
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-4,1* (-6,2, -2,1)	-4,.8* (-6,9, -2,7)
Metformin ve bir sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi
	Plasebo	JARDIANCE
		10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,15	8,07	8,1
Başlangıca göre değişiklik	-0,17	-0,82	-0,77
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-0,64* (-0,79, -0,49)	-0,59* (-0,74, -0,44)
N	216	209	202
Başlangıç HbA1c değeri ≥%7 olan hastalarda, HbA1c değeri <%7 hedefine ulaşan hastaların yüzdesi	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Vücut ağırlığı(kg)
Başlangıç (ortalama)	76,23	77,08	77,5

Başlangıca göre değişiklik	-0,39	-2,16	-2,39
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48, -1,5)
N	225	225	216
SBP (mmHg)
Başlangıç (ortalama)	128,8	128,7	129,3
Başlangıca göre değişiklik	-1,4	-4,1	-3,5
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-2,7 (-4,6, -0,8)	-2,1 (-4, -0,2)
Pioglitazon +/- metformin tedavisine ekleme tedavisi
	Plasebo	JARDIANCE
		10 mg	25 mg
N	165	165	168
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,16	8,07	8,06
Başlangıca göre değişiklik	-0,11	-0,59	-0,72
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-0,48* (-0,69, -0,27)	-0,61* (-0,82, -0,4)
N	155	151	160
Başlangıç HbA1c değeri ≥%7 olan hastalarda, HbA1c değeri <%7 hedefine ulaşan hastaların yüzdesi	7,7	24	30
N	165	165	168
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	78,1	77,97	78,93
Başlangıca göre değişiklik	0,34	-1,62	-1,47
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-1,95* (-2,64, -1,27)	-1,81* (-2,49, -1,13)
N	165	165	168
SBP (mmHg)
Başlangıç (ortalama)	125,7	126,5	126
Başlangıca göre değişiklik	0,7	-3,1	-4
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-3,9 (-6,23, -1,5)	-4,7 (-7,08, -2,37)

GA: Güven Aralığı

* p-değeri <0,0001

Daha önce ilaç tedavisi almamış hastalarda metformin ile kombinasyon

Daha önce ilaç tedavisi almamış hastalarda empagliflozinin etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 hafta süreli faktöriyel tasarımlı bir çalışma yürütülmüştür. Metformin ile kombine empagliflozin tedavisi (günde iki kez verilen 5 mg ve 500 mg; 5 mg ve 1000 mg; 12,5 mg ve 500 mg, 12,5 mg ve 1000 mg), HbA1c değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamış (Tablo 5) ve APG değerleri (bileşenlerin her biri ile tek tek karşılaştırıldığında) ve vücut ağırlığında (metforminle karşılaştırıldığında) daha fazla azalmaya neden olmuştur.

Tablo 5: Metformin ve empagliflozin kombinasyonunu her bir bileşen ile karşılaştıran 24. haftadaki etkililik sonuçları

	Empagliflozin 10 mg			Empagliflozin 25 mg			Metformin
	+ Met 1000 mg	+ Met 2000 mg	Met yok	+ Met 1000 mg	+ Met 2000 mg	Met yok	1000 mg	2000 mg
N	161	167	169	165	169	163	167	162
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Başlangıca Göre değişiklik	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Karşılaştırmaya karşı empa (%95 GA)	-0,63* (-0,86, -0,4)	-0,72* (-0,96, -0,49)		-0,57* (-0,81, -0,34)	-0,72* (-0,95, -0,48)
Karşılaştırmaya karşı met (%95 GA)	-0,79* (-1,03, -0,56)	-0,33* (-0,56, -0,09)		-0,75* (-0,98, -0,51)	-0,33* (-0,56, -0,1)

Met = Metformin; empa = Empagliflozin

* HbA1c için p ≤0,0062

Metformin ve linagliptin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda empagliflozin Metformin ve 5 mg linagliptin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, gerek empagliflozin 10 mg, gerekse empagliflozin 25 mg ile uygulanan tedavi, plaseboyla karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde ve vücut ağırlığında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) düşüşle sonuçlanmıştır (Tablo 6). Ek olarak, APG, sistolik ve diyastolik kan basıncında da, plaseboya göre klinik olarak anlamlı düşüş sağlamıştır.

Tablo 6: Metformin ve linagliptin 5 mg tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda 24 hafta süreli plasebo kontrollü bir çalışmanın etkililik sonuçları

Metformin ve linagliptin 5 mg tedavisine ekleme tedavisi
	Plasebo	Empagliflozin
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	7,96	7,97	7,97
Başlangıca göre değişiklik	0,14	-0,65	-0,56
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-0,79* (-1,02, -0,55)	-0,7* (-0,93, -0,46)
N	100	100	107
Başlangıç HbA1c değeri ≥%7 olan hastalardan, HbA1c değeri <%7 hedefine ulaşan hastaların yüzdesi	17	37	32,7
N	106	109	110

Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	82,3	88,4	84,4
Başlangıca göre değişiklik	-0,3	-3,1	-2,5
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-2,8* (-3,5, -2,1)	-2,2* (-2,9,-1,5)
N	106	109	110
SBP (mmHg)
Başlangıç (ortalama)	130,1	130,4	131
Başlangıca göre değişiklik	-1,7	-3	-4,3
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-1,3 (-4,2, 1,7)	-2,6 (-5,5, 0,4)

*p değeri <0,0001

Başlangıç HbA1c değeri %8,5 veya daha yüksek olan önceden belirlenmiş bir hasta alt grubunda, HbA1c değerinde 24. haftada başlangıca göre düşüş oranı, plaseboya göre, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg ile -%1,3 olmuştur (p<0,0001).

Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin için 24 aylık veri - Glimepirid ile

karşılaştırma

Tek başına metformin ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empagliflozin

25 mg'ın etkililik ve güvenliliğini glimepirid (günde 4 mg'a kadar) ile karşılaştıran bir çalışmada, günlük empagliflozin tedavisi, glimeprid ile karşılaştırıldığında, HbA1c değerinde daha üstün bir azalma (Tablo 7) ve APG değerinde klinik olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlanmıştır. Günlük empagliflozin tedavisi, glimepirid ile karşılaştırıldığında, vücut ağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamış ve istatistiksel olarak anlamlı oranda daha az hastada hipoglisemik olaylar ortaya çıkmıştır (empagliflozin için %2,5, glimepirid için %24,2, p<0,0001).

Tablo 7: Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ile glimepiridi karşılaştıran bir aktif kontrollü çalışmanın 104. haftada etkililik sonuçları

	Empagliflozin 25 mg	Glimepirid
N	765	780
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	7,92	7,92
Başlangıca göre değişiklik	-0,66	-0,55
Glimepiride göre farklılık1 (%97,5 GA)	-0,11* (-0,2, -0,01)
N	690	715
Başlangıç HbA1c ≥%7 olan hastalardan, HbA1c <%7 hedefine ulaşan hastaların yüzdesi	33,6	30,9
N	765	780
Vücut ağırlığı(kg)

Başlangıç (ortalama)	82,52	83,03
Başlangıca göre değişiklik	-3,12	1,34
Glimepiride göre farklılık (%97,5 GA)	-4,46** (-4,87, -4,05)
N	765	780
SBP (mmHg)
Başlangıç (ortalama)	133,4	133,5
Başlangıca göre değişiklik	-3,1	2,5
Glimepiride göre farklılık (%97,5 GA)	-5,6** (-7,-4,2)

GA: Güven Aralığı

* Daha aşağı olmadığını (non-inferiority) kanıtlamak için p-değeri<0,0001 ve üstünlük için p-değeri= 0,0153

** p-değeri<0,0001

İnsüline ekleme tedavisi

Çoklu günlük dozda insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metformin tedavisi ile birlikte olan veya olmayan çoklu günlük dozdaki insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, çift kör, plasebo kontrollü, 52 hafta süreli bir çalışmada değerlendirilmiştir. İlk 18 hafta ve son 12 hafta boyunca, insülin dozu sabit tutulmuş ancak 19-40. haftalar arasında açlık glikoz düzeyleri <100 mg/dL'ye [5,5 mmol/L] ve tokluk glikoz düzeyleri <140 mg/dL'ye [7,8 mmol/L] ulaşmak üzere ayarlanmıştır.

18. haftada empagliflozin, plaseboya göre, HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır (Tablo 8).

52. haftada empagliflozin tedavisi, plaseboya göre, HbA1c düzeylerinde ve insülin kullanımında anlamlı bir azalma sağlamış ve APG değerinde düşüş ve kilo kaybı ile sonuçlanmıştır.

Tablo 8: Metformin ile birlikte veya birlikte olmayan çoklu günlük dozlardaki insüline ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin için yürütülen plasebo kontrollü bir çalışmada 18. ve

52. haftadaki etkililik sonuçları

	Plasebo	JARDIANCE
		10 mg	25 mg
N	188	186	189
18. haftada HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,33	8,39	8,29
Başlangıca göre değişiklik	-0,5	-0,94	-1,02
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-0,44* (-0,61, -0,27)	-0,52* (-0,69, -0,35)
N	115	119	118
52. haftada HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,25	8,4	8,37
Başlangıca göre değişiklik	-0,81	-1,18	-1,27
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-0,38*** (-0,62, -0,13)	-0,46* (-0,7, -0,22)
N	113	118	118

52. haftada başlangıç HbA1c ≥%7 olan hastalarda, HbA1c <%7 hedefine ulaşan hastaların yüzdesi	26,5	39,8	45,8
N	115	118	117
52. haftada insulin dozu (IU/gün)
Başlangıç (ortalama)	89,94	88,57	90,38
Başlangıca göre değişiklik	10,16	1,33	-1,06
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-8,83 (-15,69, -1,97)	-11,22** (-18,09, -4,36)
N	115	119	118
52. haftada vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	96,34	96,47	95,37
Başlangıca göre değişiklik	0,44	-1,95	-2,04
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-2,39* (-3,54, -1,24)	-2,48* (-3,63, -1,33)

GA: Güven Aralığı

* p-değeri <0,0001

** p-değeri= 0,0003

*** p-değeri= 0,0005

Bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metformin ve/veya bir sülfonilüre ile birlikte veya birlikte olmayan bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, 78 hafta süreli bir çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. İlk 18 haftada insülin dozu sabit tutulmuş, ancak sonraki 60 hafta süresince APG <110 mg/dL düzeylerini sağlamak üzere ayarlanmıştır.

18. haftada empagliflozin, HbA1c düzeylerini istatistiksel olarak anlamlı oranda iyileştirmiştir (Tablo 9).

78. haftada empagliflozin, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c değerinde ve insülin kullanımında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma oluşturmuştur. Ayrıca empagliflozin, APG, vücut ağırlığı ve kan basıncında da düşüş sağlamıştır.

Tablo 9: Metformin veya bir sülfonilüre ile birlikte veya birlikte olmayan bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin için yürütülen bir plasebo kontrollü çalışmanın 18. ve 78. haftalardaki etkililik sonuçları

	Plasebo	Empagliflozin 10 mg	Empagliflozin 25 mg
N	125	132	117
18. haftada HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,1	8,26	8,34
Başlangıca göre değişiklik	-0,01	-0,57	-0,71
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-0,56* (-0,78, -0,33)	-0,7* (-0,93, -0,47)
N	112	127	110
78. haftada HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,09	8,27	8,29
Başlangıca göre değişiklik	-0,02	-0,48	-0,64

Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-0,46* (-0,73, -0,19)	-0,62* (-0,9, -0,34)
N	112	127	110
78. haftada bazal insülin dozu (IU/gün)
Başlangıç (ortalama)	47,84	45,13	48,43
Başlangıca göre değişiklik	5,45	-1,21	-0,47
Plaseboya göre farklılık (%97,5 GA)		-6,66** (-11,56, -1,77)	-5,92** (-11, -0,85)

GA: Güven Aralığı

* p-değeri <0,0001

** p-değeri <0,025

Renal yetmezliği olan hastalar, 52 hafta süreli plasebo kontrollü veriler

Renal yetmezliği olan hastalarda antidiyabetik tedaviye ekleme tedavisi olarak empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, 52 hafta süreli, çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Empagliflozin tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 24. haftada, HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (Tablo 10) ve APG değerlerinde klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlanmıştır. HbA1c, vücut ağırlığı ve kan basıncındaki iyileşmeler 52. haftaya kadar devam etmiştir.

Tablo 10: Renal bozukluğu olan tip-2 diyabet hastalarında plasebo kontrollü bir empagliflozin çalışmasında 24. hafta sonuçları

	Plasebo	Empagliflozin 10 mg	Empagliflozin 25 mg	Plasebo	Empagliflozin 25 mg
	eGFR ≥60 - <90 mL/dk/1,73 m²			eGFR ≥ 30 - <60 mL/dk/1,73 m²
N	95	98	97	187	187
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,09	8,02	7,96	8,04	8,03
Başlangıca göre değişiklik	0,06	-0,46	-0,63	0,05	-0,37
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-0,52* (-0,72, -0,32)	-0,68* (-0,88, -0,49)		-0,42* (-0,56, -0,28)
N	89	94	91	178	175
Başlangıç HbA1c ≥%7 olan hastalarda, HbA1c <%7 hedefine ulaşan hastaların yüzdesi	6,7	17	24,2	7,9	12
N	95	98	97	187	187
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	86	92,05	88,06	82,49	83,22
Başlangıca göre değişiklik	-0,33	-1,76	-2,33	-0,08	-0,98
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-1,43 (-2,09, -0,77)	-2 (-2,66, -1,34)		-0,91 (-1,41, -0,41)
N	95	98	97	187	187
SBP (mmHg)
Başlangıç (ortalama)	134,69	137,37	133,68	136,38	136,64
Başlangıca göre değişiklik	0,65	-2,92	-4,47	0,4	-3,88
Plaseboya göre farklılık		-3,57	-5,12		- 4,28

(%95 GA)

(-6,86, -0,29)

(-8,41, -1,82)

(-6,88, -1,68)

GA: Güven Aralığı

* p <0,0001

Kardiyovasküler sonuçlar

Çift kör, plasebo kontrollü EMPA-REG OUTCOME çalışması, tip 2 diyabeti ve tanımlanmış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, standart bakım tedavisine ek olarak uygulanan empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg dozlarını alan hasta havuzu plasebo ile karşılaştırmıştır. Toplam 7.020 hasta tedavi edilmiş (empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, plasebo: 2.333) ve medyan 3,1 yıl süreyle takip edilmiştir. Ortalama yaş 63, ortalama HbA1c %8,1'dir ve hastaların %71,5'i erkektir. Başlangıçta hastaların %74'ü metformin, %48'i insülin ve %43'ü bir sülfonilüre ile tedavi edilmiştir. Hastaların yaklaşık yarısının (%52,2) eGFR değeri 60-90 mL/dk/1,73 m, %17,8'nin 45-60 mL/dk/1,73 m ve

%7,7'sinin 30-45 mL/dk/1,73 m olarak tespit edilmiştir.

12. haftada HbA1c'de uyarlanmış ortalamadaki (SE) iyileşme, plasebo grubu için başlangıçtaki

%0,11 (0,02) değeri ile karşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg grubunda %0,65 (0,02) ve

empagliflozin 25 mg grubunda %0,71 (0,02) olarak gözlenmiştir. İlk 12 haftadan sonra glisemik kontrol, araştırmacı tedaviden bağımsız olarak optimize edilmiştir. Bu nedenle etki 94. haftada azaltılmış, HbA1c değerindeki uyarlanmış ortalama iyileşme, plasebo grubunda %0,08 (0,02), empagliflozin 10 mg grubunda %0,5 (0,02) ve empagliflozin 25 mg grubunda %0,55 (0,02) bulunmuştur.

Empagliflozin, primer kombine sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmenin önlenmesinde, plaseboya göre üstün bulunmuştur. Tedavi etkisi, kardiyovasküler ölümde anlamlı bir azalma ile sağlanmış, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Kardiyovasküler ölümdeki azalma, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg için karşılaştırılabilir bulunmuştur (Şekil 1) ve genel yaşam süresindeki iyileşme ile de doğrulanmıştır (Tablo 11). EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozinin kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede bileşik primer sonlanım noktası üzerindeki etkisi, glisemik kontrolden veya renal fonksiyonundan (eGFR) büyük ölçüde bağımsız olmuştur ve genel olarak 30 mL/dakika/1,73m eGFR değerine kadar inen eGFR kategorileri arasında tutarlı olmuştur.

Kardiyovasküler mortaliteyi önlemedeki etkililiği, empagliflozin ile birlikte DPP-4 inhibitörü kullanan hastalarda veya siyah ırktan olanlarda tam olarak belirlenmemiştir, çünkü bu grupların EMPA-REG OUTCOME çalışmasındaki temsilleri sınırlıdır.

Tablo 11: Bileşik primer sonlanım noktası için tedavi etkisi, bileşenleri ve mortalite

	Plasebo	Empagliflozin
N	2.333	4.687
İlk KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme olayına kadar geçen süre N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95,02 GA)*		0,86 (0,74, 0,99)
Üstünlük için p değeri		0,0382

KV ölüm N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA)		0,62 (0,49, 0,77)
p değeri		<0,0001
Fatal olmayan MI N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA)		0,87 (0,7, 1,09)
p değeri		0,2189
Fatal olmayan inme N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA)		1,24 (0,92, 1,67)
p değeri		0,1638
Tüm nedenlere bağlı mortalite N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA)		0,68 (0,57, 0,82)
p değeri		<0,0001
KV olmayan mortalite N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA)		0,84 (0,6, 1,16)

KV: kardiyovasküler, MI: Miyokard enfarktüsü

* Çalışmadan elde edilen veriler bir ara analize dahil edildiğinden, anlamlılık için 0,0498'den düşük bir p değerine karşılık gelen bir iki yanlı %95,02 güven aralığı uygulanmıştır.

Şekil 1 - EMPA-REG OUTCOME çalışmasında kardiyovasküler ölüme kadar geçen zaman

Her bir empagliflozin dozuna karşılık plasebo

EMPAGLIFLOZIN 10 mg p=0,0016

HR (%95 GA)

0,55 (0,50, 0,85)

EMPAGLIFLOZIN 25 mg p=0,0001

HR (%95 GA)

0,59 (0,45, 0,77)

Hastaneye yatış gerektiren kalp yetersizliği

EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, empagliflozin, plasebo ile karşılaştırıldığında, hastaneye yatış gerektiren kalp yetersizliği riskini düşürmüştür (empagliflozin %2,7, plasebo

%4,1; HR (Tehlike Oranı) 0,65, %95 GA = 0,5, 0,85).

Nefropati

EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, ilk nefropati olayına kadar olan süre boyunca, empagliflozine (%12,7) kıyasla plasebo (18,8) için HR 0,61 (%95 GA 0,53, 0,7) olmuştur.

Ayrıca, empagliflozin (%49,7) plaseboya kıyasla (%28,8), başlangıçta makroalbuminürisi olan hastalarda, daha yüksek (HR 1,82, %95 GA 1,40, 2,37) sürekli normo- veya mikro-albüminüri oluşumu göstermiştir.

Açlık plazma glikozu

4 adet plasebo kontrollü çalışmada, empagliflozin monoterapisi veya metformin, pioglitazon veya metformin + bir sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi, APG değerinde başlangıca göre, plasebo (7,4 mg/dL [0,41 mmol/L]) ile karşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg için -20,5

mg/dL [-1,14 mmol/L], empagliflozin 25 mg için -23,2 mg/dL [-1,29 mmol/L] ortalama değişiklikle sonuçlanmıştır. Bu etki 24 haftadan sonra gözlenmiştir ve 76 hafta süresince devam etmiştir.

2 saatlik tokluk glikozu

Metformin veya metformin + bir sülfonilüre tedavisine ekleme olarak empagliflozin tedavisi,

24. haftada, 2 saatlik tokluk glikoz düzeylerinde (yemek tolerans testi) klinik olarak anlamlı bir düşüş sağlamıştır (metformine ekleme: plasebo +5,9 mg/dL, empagliflozin 10 mg: -46 mg/dL, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dL, metformin + bir sülfonilüre tedavisine ekleme: plasebo -2,3 mg/dL, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dL, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dL).

Başlangıç HbA1c>%10 (yüksek) olan hastalar

3 Faz III çalışmasının önceden belirlenmiş havuz analizinde, şiddetli hiperglisemisi olan (N=184, ortalama başlangıç HbA1c %11,15) hastalarda, açık etiketli empagliflozin 25 mg tedavisi, 24. haftada, HbA1c değerinde, başlangıca göre %3,27 oranındaki klinik olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlanmıştır. Bu çalışmalara plasebo veya empagliflozin 10 mg kolları dahil edilmemiştir.

Vücut ağırlığı

Plasebo-kontrollü dört çalışmanın önceden belirlenmiş havuzanalizinde, empagliflozin tedavisi, 24. haftada vücut ağırlığında azalma ile sonuçlanmış (plasebo için -0,24 kg, empagliflozin 10 mg için -2,04 kg ve empagliflozin 25 mg için -2,26 kg) ve 52. haftaya kadar (plasebo için -0,16 kg, empagliflozin 10 mg için -1,96 kg ve empagliflozin 25 mg için -2,25 kg) devam etmiştir.

Kan basıncı

Empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, çeşitli antidiyabetik tedavi alan ve en fazla 2 antihipertansif ilacı kullanan kan basıncı yüksek tip-2 diyabetli hastalarda 12 hafta süreyle yürütülen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Empagliflozinin günde bir kez uygulanması ile yapılan tedavi, HbA1c değerinde ve ambulatuvar kan basıncı izlenmesi ile tespit edilen 24 saatlik ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlanmıştır (Tablo 12). Empagliflozin tedavisi, otururken ölçülen SBP (Sistolik Kan Basıncı) ve DBP (Diyastolik Kan Basıncı)'de azalmalar sağlamıştır.

Tablo 12: Kan basıncı kontrol altında olmayan tip-2 diyabetli hastalarda, empagliflozinin plasebo kontrollü bir çalışmasında 12. haftadaki etkililik sonuçları

	Plasebo	JARDIANCE
		10 mg	25 mg
N	271	276	276
12. haftada HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	7,9	7,87	7,92
Başlangıca göre değişiklik	0,03	-0,59	-0,62
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-0,62* (-0,72, -0,52)	-0,65* (-0,75, -0,55)
12. haftada 24 saatlik SBP
Başlangıç (ortalama)	131,72	131,34	131,18
Başlangıca göre değişiklik	0,48	-2,95	-3,68
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-3,44* (-4,78, -2,09)	-4,16* (-5,5, -2,83)
12. haftada 24 saatlik DBP
Başlangıç (ortalama)	75,16	75,13	74,64
Başlangıca göre değişiklik	0,32	-1,04	-1,4
Plaseboya göre farklılık (%95 GA)		-1,36** (-2,15, -0,56)	-1,72* (-2,51, -0,93)

GA: Güven aralığı

* p-değeri <0,0001

** p-değer i<0,001

Plasebo kontrollü 4 çalışmanın önceden belirlenmiş havuz analizinde, empagliflozin tedavisi,

24. haftada, plasebo (-0,5 mmHg) ile karşılaştırıldığında, sistolik kan basıncında (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) ve diyastolik kan basıncında (plasebo:

-0,5 mmHg; empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2 mmHg) azalma ile sonuçlanmış ve bu etki 52. haftaya kadar devam ettirilmiştir.

Kalp yetersizliği

Düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği hastalarında empagliflozin

Kalp yetersizliği bakım standardı tedavisine ek olarak günde bir kez 10 mg empagliflozinin etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirilmesi amacıyla, kronik kalp yetersizliği (New York Kalp Derneği [NYHA] II-IV) ve düşük ejeksiyon fraksiyonlu (LVEF (Sol Venrikül Ejeksiyon Fraksiyonu) ≤%40) 3.730 hastada randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma (EMPEROR-Reduced) yürütülmüştür. Primer sonlanım noktası, onaylanmış ilk kardiyovasküler (KV) ölüm veya kalp yetersizliği nedeniyle hastane yatışına kadar geçen süre olmuştur. Onaylanmış kalp yetersizliği nedeniyle hastanee yatışı (ilk ve rekürren) ve başlangıca göre eGFR(CKD-EPI)değişim eğimi, doğrulama testine dahil edilmiştir. Başlangıçta kalp yetersizliği tedavisi, ACE inhibitörlerini / anjiyotensin reseptör blokerlerini / anjiyotensin reseptör-neprilisin inhibitörünü (%88,3), beta blokerleri (%94,7), mineralokortikoid reseptör antagonistleri (%71,3) ve diüretikleri (%95) içermiştir.

Toplam 1.863 hasta 10 mg empagliflozine (plasebo: 1.867) randomize edilmiştir ve medyan 15,7 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma popülasyonu, ortalama yaşı 66,8 yıl (aralık: 25-94 yıl) ile

%76,1 erkek hastalardan ve %23,9 kadın hastalardan oluşmuştur. Hastaların %26,8'i 75 yaş ve üzerinde olmuştur. Çalışma popülasyonunun %70,5'i Beyaz ırktan, %18'i Asyalı ve %6,9'u Siyah/Afrikalı Amerikalı olmuştur. Randomizasyonda hastaların %75,1'i NYHA sınıf II,

%24,4'ü sınıf III ve %0,5'i sınıf IV olarak kategorize edilmiştir. Ortalama LVEF %27,5 olmuştur. Başlangıçta, ortalama eGFR 62 mL/dk/1,73 m ve medyan üriner albümin / kreatinin oranı (UACR) 22 mg/g olmuştur. Hastaların yaklaşık yarısında (%51,7) eGFR ≥60 mL/dk/1,73 m değerleri, % 24,1'inde 45 - <60 mL/dk/1,73 m değerleri, %18,6'sında 30 - <45 mL/dk/1,73 m ve %5,3'ünde 20 - <30 mL/dk/1,73 m değerleri saptanmıştır.

Empagliflozin, plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm veya kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatıştan oluşan bileşik primer sonlanım noktasında risk azaltmada üstün olmuştur. Ek olarak, empagliflozin, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış (ilk ve rekürren)riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır ve eGFR düşüş oranını anlamlı ölçüde yavaşlatmıştır(Tablo 13; Şekil 2 ve 3).

Tablo 13: Bileşik primer sonlanım noktası, bileşenleri ve önceden belirlenmiş doğrulama testine dahil edilen iki önemli ikincil sonlanım noktası için tedavi etkisi

	Plasebo	Empagliflozin 10 mg
N	1.867	1.863
İlk KV ölüm veya HHF olayına kadar geçen süre, N (%)	462 (24,7)	361 (19,4)
Plaseboya kıyasla tehlike oranı (%95,04 GA)*		0,75 (0,65, 0,86)
Üstünlük için paˆ’değeri		<0,0001
KV Ölüm, N (%)	202 (10,8)	187 (10)
Plaseboya kıyasla tehlike oranı (%95 GA)		0,92 (0,75, 1,12)
HHF (ilk olay), N (%)*	342 (18,3)	246 (13,2)
Plaseboya kıyasla tehlike oranı (%95 GA)		0,69 (0,59, 0,81)
HHF (ilk ve rekürren), olayların N'si	553	388
Plaseboya kıyasla tehlike oranı (%95,04 GA)*		0,70 (0,58, 0,85)
paˆ’değeri		0,0003
eGFR (CKD EPI)cr eğimi,** Düşüş oranı (mL/dk/1,73 m/yıl)	-2,28	-0,55
Plaseboya kıyasla tedavi farkı (%95 GA)		1,73 (1,10, 2,37)
p-değeri		< 0,0001

KV = kardiyovasküler, HHF = kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış, eGFR = Tahmini glomerüler filtrasyon hızı, CKD EPI = Kronik böbrek hastalığı epidemiyoloji işbirliği denklemi

*CV ölüm ve HHF olayları, bağımsız bir klinik olay komitesi tarafından karara bağlanmıştır ve randomize set temel alınarak analiz edilmiştir.

**eGFR eğimi, tedavi edilen sete dayalı olarak analiz edilmiştir. Kesişim noktası plasebo için -0,95 mL/dk/1,73 m ve empagliflozin için -3,02 mL/dk/1,73 m'dir. Eğim, uzun süreli etkiyi temsil ederken; kesişim noktası, eGFR üzerindeki akut etkiyi temsil etmektedir.

Tahmini kümülatif insidans fonksiyonu [%]

Şekil 2: Onaylanmış ilk kardiyovasküler (KV) ölüm veya kalp yetersizliği nedeniyle hastane yatışına kadar geçen süre

Bileşik primer sonlanım noktasının sonuçları; tip 2 diyabeti olan ve olmayan ve böbrek yetmezliği olan (20 mL/dk/1,73 m eGFR değerine kadar) ve olmayan hastalar dahil olmak üzere, önceden belirlenmiş alt gruplarda 1'in altında bir tehlike oranı (HR) ile genel olarak tutarlıdır.

Tedavi sırasında, empagliflozin grubunda zamanla eGFR düşüşü, plasebo grubuna kıyasla daha yavaş olmuştur (Şekil 3). 10 mg empagliflozin ile tedavi, eGFR düşüş oranını anlamlı ölçüde yavaşlatmış (Tablo 13) ve etki, önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlı olmuştur. Empagliflozin ile tedavi edilen hastalar, eGFR'de başlangıçta düşüş yaşamıştır ve tedavinin sonlandırılmasından sonra başlangıca geri dönmüştür ve bu durum empagliflozinin eGFR üzerindeki etkilerinde akut hemodinamik değişikliklerin rol oynadığını desteklemektedir.

Ayarlanmış ortalama (SE)

Şekil 3: Zaman içinde eGFR'deki değişim *

* Zaman içinde eGFR (CKD-EPI) (mL/dakika/1,73 m) MMRM sonuçları a€“ tedavi edilen set.

Korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan hastalarda empagliflozin

Standart tedaviye ek olarak günde bir kez 10 mg empagliflozinin etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirilmesi amacıyla, kronik kalp yetersizliği (NYHA II-IV) ve korunmuş ejeksiyon fraksiyonu (LVEF > %40) olan 5.988 hastada randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma (EMPEROR-Preserved) yürütülmüştür. Primer sonlanım noktası, onaylanmış ilk kardiyovasküler (KV) ölüm veya kalp yetersizliği nedeniyle hastane yatışına kadar geçen süre olmuştur. Onaylanmış kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışın (ilk ve rekürren) yapılması ve eGFR(CKD-EPI)başlangıca göre değişim eğimi, doğrulama testine dahil edilmiştir. Başlangıç tedavisi, ACE inhibitörlerini/anjiyotensin reseptör blokerlerini/anjiyotensin reseptör- neprilisin inhibitörünü (%80,7), beta blokerleri (%86,3), mineralokortikoid reseptör antagonistleri (%37,5) ve diüretikleri (%86,2) içermiştir.

Toplam 2.997 hasta, 10 mg empagliflozin (plasebo: 2.991) için randomize edilmiştir ve medyan 26,2 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma popülasyonu, ortalama yaşı 71,9 (aralık: 22-100 yıl) olan %55,3 erkek ve %44,7 kadından oluşmuştur. Hastaların %43'ü 75 yaş ve üzerindeydi. Çalışma popülasyonunun %75,9'u Beyaz, %13,8'i Asyalı ve %4,3'ü Siyah/Afrikalı Amerikalı ırkından oluşmuştur. Randomizasyonda, hastaların %81,5'i NYHA sınıf II, %18,1'i sınıf III ve %0,3'ü sınıf IV olarak kategorize edilmiştir. EMPEROR- Preserved çalışma popülasyonuna, LVEF'si <%50 (%33,1), LVEF'si %50 ila <%60 (%34,4) ve LVEF'si ≥%60 (%32,5) olan hastalar dahil edilmiştir. Başlangıçta, ortalama eGFR 60,6 mL/dk/1,73 m ve medyan üriner albümin/kreatinin oranı (UACR)

21 mg/g olmuştur. Hastaların yaklaşık yarısında (%50,1) eGFR ≥60 mL/dk/1,73 m değeri,

%26,1'inde 45 ila <60 mL/dk/1,73 m değerleri arasında, %18,6'sında 30 ila <45 mL/dk/1,73 m değerleri arasında ve %4,9'unda 20 ila <30 mL/dk/1,73 m değerleri arasındadır.

Empagliflozin, plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm veya kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış bileşik primer sonlanım noktasında riski azaltmada üstün olmuştur. Ek olarak, empagliflozin, kalp yetersizliği nedeniylehastaneye yatışın (ilk ve rekürren) meydana gelmesi riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır ve eGFR düşüş oranını anlamlı ölçüde yavaşlatmıştır (Tablo 14; şekil 4 ve 5).

Tablo 14: Bileşik primer sonlanım noktası, bileşenleri ve önceden belirlenmiş doğrulama testine dahil edilen iki önemli ikincil sonlanım noktası için tedavi etkisi

	Plasebo	Empagliflozin 10 mg
N	2.991	2.997
İlk KV ölüm veya HHF olayına kadar geçen süre, N (%)	511 (17,1)	415 (13,8)
Plaseboya kıyasla tehlike oranı (%95 GA)*		0,79 (0,69, 0,90)
Üstünlük için p-değeri		0,0003
KV Ölüm, N (%)	244 (8,2)	219 (7,3)
Plaseboya kıyasla tehlike oranı (%95 GA)		0,91 (0,76, 1,09)
HHF (ilk olay), N (%)	352 (11,8)	259 (8,6)
Plaseboya kıyasla tehlike oranı (%95 GA)		0,71 (0,60, 0,83)
HHF (ilk ve rekürren), N sayıda olay	541	407
Plaseboya kıyasla tehlike oranı (%95 GA)*		0,73 (0,61, 0,88)
p-değeri		0,0009
eGFR (CKD EPI)cr eğimi**, Düşüş oranı (mL/dk/1,73m/yıl)	-2,62	-1,25
Plaseboya kıyasla tedavi farkı (%95 GA)		1,36 (1,06, 1,66)
p-değeri		< 0,0001

KV = kardiyovasküler, HHF = kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış, eGFR = Tahmini glomerüler filtrasyon hızı, CKD EPI = Kronik böbrek hastalığı epidemiyoloji işbirliği denklemi

*CV ölüm ve HHF olayları, bağımsız bir klinik olay komitesi tarafından karara bağlanmıştır ve randomize set temel alınarak analiz edilmiştir.

**eGFR eğimi, tedavi edilen sete dayalı olarak analiz edilmiştir. Kesişim noktası plasebo için -0,18 mL/dk/1,73 m ve empagliflozin için -3,02 mL/dk/1,73 m 'dir. Eğim, uzun süreli etkiyi temsil ederken; kesişim noktası, eGFR üzerindeki akut etkiyi temsil etmektedir.

Risk taşıyan hastalar

Tahmini kümülatif insidans fonksiyonu [%]

Şekil 4 Onaylanmış ilk kardiyovasküler (KV) ölüm veya kalp yetersizliği nedeniyle hastane yatışına kadar geçen süre

Bileşik primer sonlanım noktasının sonuçları, örn., LVEF, diyabet durumu veya böbrek fonksiyonu (20 mL/dk/1,73 m'lik bir eGFR'ye kadar) olarak kategorize edilen önceden belirlenmiş alt grupların her biri arasında tutarlı çıkmıştır.

Tedavi sırasında zamanla eGFR düşüşü, empagliflozin grubunda plasebo grubuna kıyasla daha yavaş olmuştur (bkz. Şekil 5). 10 mg empagliflozin ile tedavi, eGFR düşüş oranını anlamlı ölçüde yavaşlatmıştır (Tablo 14) ve etki, önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlı olmuştur. Empagliflozin ile tedavi edilen hastalar, eGFR'de başlangıçta düşüş yaşamıştır ve tedavinin sonlandırılmasından sonra başlangıca geri dönmüştür ve bu durum empagliflozinin eGFR üzerindeki akut etkilerinde hemodinamik değişikliklerin rol oynadığını desteklemektedir.

Planlanan çalışma haftası

Ayarlanmış ortalama (SE)

Şekil 5 Zaman içinde eGFR'deki değişim*

*Zaman içinde eGFR (CKD-EPI) (mL/dakika/1,73m) MMRM sonuçları a€“ randomize set Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (European Medicine Agency-EMA), JARDIANCE ile tip-2 diyabeti olan pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Ajansı, kalp yetersizliği olan pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde JARDIANCE ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Emilim:

Empagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve tip-2 diyabetli hastalarda ayrıntılı olarak tanımlanmıştır. Oral uygulamadan sonra, empagliflozin, ortalama tmaks 1,5 saatte meydana gelen pik plazma konsantrasyonları ile hızlı bir şekilde emilir. Sonrasında, plazma konsantrasyonları hızlı bir dağılım fazı ile bifazik tarzda azalır ve terminal fazı göreceli olarak yavaştır. Kararlı durum ortalama plazma EAA ve Cdeğerleri, günde bir kez empagliflozin 10 mg için 1870 nmol.saat/L ve 259 nmol/L ve empagliflozin 25 mg için 4740 nmol.saat/L ve

687 nmol/L'dir. Empagliflozinin sistemik maruziyeti dozla orantılı şekilde artar. Empagliflozinin tek doz ve kararlı durum farmakokinetik parametreleri benzerdir, bu durum zamana göre lineer farmakokinetiği düşündürür. Sağlıklı gönüllülerle tip-2 diyabetli hastalar arasında empagliflozin farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekten sonra empagliflozin 25 mg alınması, hafif oranda daha düşük bir maruziyetle sonuçlanmıştır. Açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, EAA yaklaşık %16 oranında ve Cyaklaşık %37 oranında azalmıştır. Yiyeceklerin empagliflozin farmakokinetiği üzerinde gözlenen etkileri, klinik olarak anlamlı kabul edilmez, empagliflozin yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak kullanılabilir.

Dağılım:

Görünür kararlı durum dağılım hacmi, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, 73,8 L olarak tahmin edilmiştir. Sağlıklı gönüllülere oral [C]-empagliflozin çözeltisi uygulanmasını takiben kırmızı kan hücre parçalanması yaklaşık %37 ve plazma protein bağlanması %86 bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Empagliflozinin insan plazmasında majör bir metaboliti tespit edilmemiştir ve en belirgin metabolitleri 3 glukuronid konjugatıdır (2-,3- ve 6-O glukuronid). Her metabolitin sistemik maruziyeti, ilaca bağlı toplam materyalin %10'undan daha azdır. In vitro çalışmalar, empagliflozinin insanlardaki primer metabolizma yolunun, üridin 5'-difosfo-glukuronosil transferazlar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 aracılığı ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir.

Eliminasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizlere dayanarak, empagliflozinin görünür terminal yarılanma ömrü 12,4 saat olarak tahmin edilmiştir, görünür oral klerensi 10,6 L/saattir. Empagliflozin oral klerensi açısından kişiler arası ve rezidüel değişkenlikler sırası ile %39,1 ve %35,8'dir. Günde bir kez verilen dozla, empagliflozinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 5. dozla ulaşılmıştır. Yarı ömrü ile uyumlu olarak, kararlı durumda, plazma EAA açısından %22'ye kadar birikim gözlenmiştir. Oral [C]-empagliflozin çözeltisinin sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra, ilaçla ilişkili radyoaktivitenin yaklaşık %96'sı, feçes (%41) veya idrarla (%54) atılmıştır. Feçeste geri kazanılan ilaçla ilişkili radyoaktivitenin büyük bir kısmı değişmemiş ana ilaç olmuştur ve idrarla atılan ilaçla ilişkili radyoaktivitenin yaklaşık yarısı değişmemiş ana ilaç olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik

Hafif, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (eGFR<30 - <90 mL/dk/1,73 m) ve böbrek yetmezliği /son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olan hastalarda, renal fonksiyonları normal olan hastalarla karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değerleri sırasıyla, yaklaşık olarak, %18, %20, %66 ve %48 oranında artmıştır. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, orta dereceli renal bozukluğu ve böbrek yetmezliği/ESRD hastaları ile renal fonksiyonları normal olan hastalar arasında benzerdir. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, hafif ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda, renal fonksiyonları normal olan hastalara göre, kabaca %20 oranında daha yüksektir. Popülasyon farmakokinetik analizi, empagliflozinin görünür oral klerensinin, eGFR değerindeki azalma ile azaldığını, bunun da ilaç maruziyetinde yükselmeye neden olduğunu göstermiştir.

Hepatik yetmezlik

Child-Pugh sınıflandırmasına göre hafif, orta ve şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda empagliflozinin EAA değeri, hepatik fonksiyonları normal olan hastalara göre, sırasıyla yaklaşık %23, %47 ve %75, Cdeğeri ise yaklaşık %4, %23 ve %48 artmıştır.

Vücut kitle indeksi

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, vücut kitle indeksinin empagliflozin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bu analizde EAA değerinin, BMI 25 kg/m olanlara göre, BMI 30, 35, ve 45 kg/m olan kişilerde sırası ile %5,82, %10,4 ve

%17,3 daha düşük olduğu tahmin edilmiştir.

Cinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, cinsiyetin empagliflozin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Irk

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde, EAA değerinin, BMI 25 kg/m olan Asyalılarda, aynı BMI değerine sahip Asyalı olmayanlarla karşılaştığında, %13,5 oranında daha yüksek olduğu tahmin edilmiştir.

Geriyatrik popülasyon

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, yaşın empagliflozinin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Bir pediyatrik Faz 1 çalışması, empagliflozinin (5 mg, 10 mg ve 25 mg) farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini, Tip 2 diabetes mellitus hastası çocuklar ve ≥10 - <18 yaşlarındaki adolesanlarda araştırmıştır. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar, erişkin gönüllülerden elde edilen bilgilerle tutarlı bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite, fertilite ve erken embriyonik gelişimle ilgili konvansiyonel çalışmalardaki klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde ve kemirgenlerde yapılan uzun dönem toksisite çalışmalarında, empagliflozinin klinik dozunun 10 katına eşit veya daha yüksek maruziyetlerinde toksisite belirtileri gözlenmiştir. Toksisitenin çoğu, vücut ağırlığı ve vücut yağında azalma, yiyecek tüketiminde artış, diyare, dehidratasyon, serum glikoz düzeyinde azalmayı da kapsayan idrarda glikoz kaybı ve elektrolit dengesizlikleri, protein metabolizmasındaki ve glikoneogenezdeki artışla görülen diğer serum proteinlerinde yükselme, poliüri ve glikozüri gibi idrar değişiklikleri ve böbreklerle bazı yumuşak ve vasküler dokuların mineralizasyonunu da içeren mikroskobik değişiklikler ile ilişkili sekonder farmakoloji ile uyumludur. Bazı türlerde, empagliflozinin 25 mg ile ilişkili olarak, empagliflozinin klinik EAA maruziyetinin yaklaşık 4 katında, böbrekler üzerindeki, abartılı farmakolojik etkilerin mikroskobik kanıtları gözlenmiştir. Bu kanıtlar arasında, tübüler dilatasyon ve tübüler ve pelvik mineralizasyon bulunur.

Empagliflozin genotoksik değildir.

2 yıl süreli bir karsinojenite çalışmasında empagliflozin, dişi sıçanlarda, maksimum klinik empagliflozin EAA maruziyetinin 72 kat fazlasına karşılık gelen, 700 mg/kg/gün düzeyindeki en yüksek doza kadar, tümör insidansını arttırmamıştır. Erkek sıçanlarda, en yüksek dozda, mezenterik lenf nodlarında, tedaviye bağlı benign vasküler proliferatif lezyonları (hemanjiyomlar) gözlenmiştir. Ancak empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 26 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozda bu etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda, 300 mg/kg/gün ve üzerindeki dozlarda, testislerde interstisyel hücre tümörleri daha yüksek insidansta gözlenmiş, empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 18 katına karşılık gelen 100 mg/kg/gün dozda ise gözlenmemiştir. Her iki tümör de sıçanlarda yaygındır ve insanlarla ilişkili olması beklenmez.

Empagliflozin, dişi farelerde, maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 62 katına karşılık gelen 1000 mg/kg/gün doza kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Erkek farelerde 1000 mg/kg/gün dozda renal tümörleri indüklemiştir, ancak empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 11 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozda bu indükleme görülmemiştir. Bu tümörlerin etki mekanizması, erkek farelerin renal patolojiye doğal predispozisyonuna ve bir metabolik yolağa bağlı olup, insanlarda karşılığı yoktur. Erkek farelerdeki renal tümörler insanlarla ilişkili bulunmamıştır.

İnsanlarda, terapötik dozlardan sonraki maruziyetin yeterli derecedeki maruziyet miktarlarında, empagliflozinin fertilite veya erken embriyolojik gelişme üzerinde herhangi bir advers etkisi olmamıştır. Organogenez dönemi sırasında verilen empagliflozinin teratojen etkisi saptanmamıştır. Sadece maternal olarak toksik dozlarda verildiğinde empagliflozin, sıçanlarda kaburga kemiklerinde eğriliğe ve tavşanlarda embriyofetal kayıplarda artışa neden olmuştur.

Sıçanlarda yapılan pre- ve postnatal toksisite çalışmalarında, empagliflozine maksimum klinik maruziyetin yaklaşık 4 katındaki maternal maruziyetlerde, yavruların kilo alımında azalma gözlenmiştir. Empagliflozine maksimum klinik maruziyete eşdeğer bir sistemik maruziyette böyle bir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi belirsizdir.

Sıçanlarda yapılan bir juvenil toksisite çalışmasında, postnatal 21. günden postnatal 90. güne kadar empagliflozin uygulanması halinde, juvenil sıçanlarda sadece maksimum klinik doz olan 25 mg'ın yaklaşık 11 katına karşılık gelen 100 mg/kg/gün dozlarda advers olmayan, minimal- hafif dereceli renal tübüler ve pelvik dilatasyon görülmüştür. İlaçsız 13 haftalık bir dönem sonrasında bu bulgular ortadan kalkmıştır.