5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, HIV enfeksiyon tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar

ATC kodu: J05AR10

Etki mekanizması:

Lopinavir HIV-1 ve HIV-2 proteazların bir inhibitörü olup, KALETRA'nın antiviral etkisini sağlar. HIV proteazının inhibisyonu gag-pol poliproteinin klivajını engelleyerek olgunlaşmamış, enfeksiyöz olmayan virüs üretimine yol açar.

Elektrokardiyogram üzerine etkisi:

QTcF aralığı 39 sağlıklı yetişkinde randomize, plasebo ve aktif (moksifloksasin 400 mg günde 1 kere) kontrollü çapraz çalışmada, 3.günde 12 saatin üzerinde 10 ölçüm ile değerlendirilmiştir. Plasebodan gelen QTcF'deki en yüksek ortalama farklılıklar (%95 üst güven sınırı) günde iki kez 400/100 mg ve supraterapötik olarak günde iki kez 800/200 mg LPV/r için sırasıyla 3,6 (6,3) ve 13,1 (15,8) idi. Yüksek doz lopinavir / ritonavir (günde iki kez 800/200 mg) ile 6 milisaniye'den 9,5 milisaniye'ye kadar indüklenen QRS intervali uzaması QT uzamasına neden olabilir. Bu iki doz rejimi 3.günde aşağı yukarı tavsiye edilen QD ile birlikte gözlenenden veya kararlı durumda günde iki defa LPV/r'den 1,5 ve 3 kat fazla maruziyet ile sonuçlandı. Hiçbir hastada QTcF'de başlangıç değerinden ≥60 milisaniye artış ya da potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı olan 500 milisaniye eşiğini aşan bir QTcF aralığı gözlenmemiştir.

Aynı çalışmada, PR aralığının orta düzeyde uzaması 3.günde lopinavir/ritonavir alan hastalarda tespit edilmiştir. Doz verildikten sonraki 12 saat boyunca, taban çizgisinden ortalama değişiklikler PR aralığında 11,6 milisaniye ile 24,4 milisaniye arasında değişmiştir. En yüksek PR aralığı 286 milisaniye olup, herhangi bir ikincil veya üçüncül derecede kalp bloğu gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İn vitro antiviral aktivite:

Lopinavirin laboratuvar ve klinik HIV suşlarına karşı in vitro antiviral aktivitesi, sırasıyla, akut enfeksiyonlu lenfoblastik hücre çizgilerinde ve periferik kan lenfositlerinde incelenmiştir. İnsan serumu yokluğunda, lopinavirin 5 farklı HIV-1 laboratuvar suşuna karşı ortalama ICdeğeri 19 nM idi. %50 insan serumu varlığında ve yokluğunda, MT4 hücrelerinde lopinavirin HIV- 1karşısında ortalama ICdeğeri sırasıyla 17 nM ve 102 nM'dir. İnsan serumu yokluğunda, lopinavirin birkaç HIV-1 klinik izolatına karşı ortalama ICdeğeri 6,5 nM idi.

Direnç

Direncin in-vitro seçimi

Lopinavire karşı duyarlılığı azalmış olan HIV-1 izolatları in vitro olarak seçilmiştir. HIV-1, KALETRA tedavisi sırasında gözlemlenen plazma konsantrasyonu aralığını temsil eden konsantrasyon oranlarında, tek başına lopinavir ve lopinavir + ritonavirle pasajlanmıştır. Bu pasajlarda seçilen virüslerin genotipik ve fenotipik analizi, ritonavir varlığının bu konsantrasyon oranlarında lopinavir dirençli virüslerin seçimini ölçülebilir şekilde etkilemediğini göstermektedir. Genel olarak, lopinavir ve diğer proteaz inhibitörleri arasındaki fenotipik çapraz direncin in vitro karakterizasyonu, lopinavire duyarlılığın düşüşünün ritonavir ve indinavire düşük duyarlılıkla yakından bağıntılı olduğuna ama amprenavir, sakinavir ve nelfinavire düşük duyarlılıkla yakından bağıntılı olmadığına işaret etmektedir.

ARV almayan hastalarda direnç analizi

Sınırlı sayıda izolatın analiz edildiği klinik çalışmalarda, başlangıçta anlamlı düzeyde proteaz inhibitör direnci olmayan naif hastalarda lopinavire direnç seçimi gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmaların ayrıntılı tanımlarında daha fazla bilgi bulunmaktadır.

PI deneyimli hastalarda direnç analizi

İki Faz 2 ve Faz 3 çalışmasında KALETRA'ya ilk yanıttan sonra virolojik supresyonu tamamlanmayan veya viral geri tepme yaşayan ve başlangıç ve geri tepme arasında artımsal in vitro direnç gösteren (yeni mutasyonların ortaya çıkması veya lopinavire fenotipik duyarlılıkta 2 kat değişim olarak tanımlanmaktadır) 19 proteaz inhibitörü deneyimli hastadan alınan dikey izolatlar analiz edilerek, daha önce proteaz inhibitörü tedavisi başarısız olan hastalarda lopinavire direnç seçimi karakterize edilmiştir. Artımsal direncin en yaygın olduğu denekler, başlangıç izolatlarında birkaç proteaz inhibitör ilişkili mutasyon olan ama başlangıçta lopinavire duyarlılığı <40 kat düşük olanlardır. En sık ortaya çıkan mutasyonlar V82A, I54V ve M46I'dir. L33F, I50V ve 147V/A ile kombine V321 de gözlemlenmiştir. 19 izolatta, başlangıç izolatlarla karşılaştırıldığında ICdeğerinde 4,.3 kat artış görülmüştür (yabani tip virüslerle karşılaştırıldığında 6,2 kattan 43 kata).

Diğer proteaz inhibitörleriyle seçilen virüslerde lopinavire düşük fenotipik duyarlılığın genotipik bağıntıları: Lopinavirin bir veya daha fazla proteaz inhibitörleriyle yapılan tedavisi başarısız olan hastalardan alınan 112 klinik izolata karşı in vitro antiviral aktivitesi incelenmiştir. Bu panelde, HIV proteazındaki şu mutasyonlar lopinavire düşük in vitro duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ve L90M. Yukarıdaki aminoasit pozisyonlarında 0-3, 4-5, 6-7 ve 8-10 mutasyonu olan izolatlara karşı lopinavirin medyan ECdeğeri, yabani tip HIV'ye karşı ECdeğerinden sırasıyla 0,8, 2,7, 13,5 ve 44 kat daha yüksektir. Duyarlılığında >20 kat

değişiklik gösteren 16 virüsün hepsi 10, 54, 63 + 82 ve/veya 84 pozisyonlarında mutasyon

içermektedir. Ayrıca, bu virüsler aminoasit pozisyonları 20, 24, 46, 53, 71 ve 90'da medyan 3 mutasyon içermektedir. Yukarıda açıklanan mutasyonlara ek olarak, proteaz inhibitörü deneyimi olan ve KALETRA tedavisi gören hastalardan alınan, lopinavire duyarlılığı düşük olan geri tepme izolatlarında V32I ve I47A mutasyonları, KALETRA tedavisi gören

hastalardan alınan, lopinavire duyarlılığı düşük geri tepme izolatlarında I47A ve L76V mutasyonları gözlemlenmiştir.

Belli mutasyonlar veya mutasyon paternlerinin önemliyle ilgili varılan sonuçlar ek verilerle değişebilir ve direnç testi sonuçlarının analizinde daima güncel yorum sistemlerine başvurulması önerilmektedir.

Proteaz inhibitör tedavisi başarısız olan hastalarda KALETRA'nın antiviral aktivitesi

Çoklu proteaz inhibitörleriye yapılan tedavisi başarısız olan 56 hastada başlangıç virüs genotipi ve fenotipine göre KALETRA tedavisine verilen yanıt incelenerek, lopinavire düşük in vitro duyarlılığın klinik önemi incelenmiştir. 56 başlangıç virüs izolatına karşı lopinavirin ECdeğeri yabani tip HIV'nin ECdeğerine göre 0,6 ila 96 kat daha yüksektir. 48 haftalık KALETRA, efavirenz ve nükleosit revers transkriptaz inhibitörü tedavisinden sonra, başlangıçta lopinavire <10 kat, 10 ila 40 kat ve >40 kat azaltılmış duyarlılığı olan hastaların sırasıyla %93'ü (25/27), %73'ü (11/15) ve %25'inde (2/8), plazma HIV RNA ≤400 kopya/mL'dir. Ayrıca, lopinavire düşük in vitro duyarlılıkla ilişkilendirilen HIV proteazında yukarıdaki mutasyonlardan 0-5, 6-7 ve 8-10'unun olduğu hastaların %91'i (21/23), %71'i (15/21) ve %33'ünde (2/6) virolojik yanıt gözlemlenmiştir. Bu hastalar daha önce KALETRA veya efavirenze maruz kalmış olmadığı için, yanıtın bir kısmı, özellikle de lopinavire yüksek düzeyde dirençli virüsü olan hastalarda, efavirenzin antiviral aktivitesiyle ilişkilendirilebilir. Bu çalışmada, KALETRA almayan hastalardan oluşan bir kontrol kolu yoktur.

Çapraz direnç

Proteaz inhibitörü deneyimli hastalarda KALETRA tedavisinden sonra lopinavire artımsal direnç geliştiren izolatlara karşı diğer proteaz inhibitörlerinin aktivitesi: Proteaz inhibitörü deneyimli hastalarda KALETRA'yla yapılan üç Faz 2 ve bir Faz 3 çalışması sırasında lopinavir direncinde evrim gösteren 18 geri tepme izolatında, diğer proteaz inhibitörlerine çapraz direnç varlığı incelenmiştir. Başlangıçta ve geri tepmede bu 18 izolat için lopinavirin medyan ICdeğeri, yabani tip virüsle karşılaştırıldığında sırasıyla 6,9 ve 63 kattır. Genel olarak, geri tepme izolatları, indinavir, sakinavir ve atazanavire karşı çapraz direncini korumuş (başlangıçta çapraz dirençliyse) ya da çapraz direnç geliştirmiştir. Amprenavir aktivitesine karşı orta düzeyde düşüşler görülmüştür ve başlangıç ve geri tepme izolatlarında ICdeğeri medyan 3,7 ila 8 kat yükselmiştir. İzolatlar tipranavire duyarlılığını korumuştur ve başlangıç ve geri tepme izolatlarında sırasıyla 1,9 ve 1,8 kat medyan ICartışı olmuştur. Lopinavire dirençli HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde, genotipik yanıt öngörücüleri dahil olmak üzere tipranavir kullanımıyla ilgili ek bilgi için Aptivus Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Klinik sonuçlar

48 ila 360 haftalık kontrollü KALETRA çalışmalarında KALETRA'nın (diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde) biyolojik markerler (plazma HIV RNA düzeyleri ve CD4+ T hücre sayımları) üzerindeki etkisi incelenmiştir.

Erişkinlerdeki kullanımı:

Önceden antiretroviral tedavi almayan hastalar

M98-863 çalışması, daha önce antiretroviral almamış olan 653 hastada nelfinavir (günde üç defa 750 mg) + stavudin ve lamivudinin ile lopinavir/ritonavir (günde iki defa 400/100 mg) + stavudin ve lamivudin tedavisi ile karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Ortalama başlangıç noktasındaki CD4+ T hücre sayımı 259 hücre/mm (aralık: 2 a€“ 949 hücre/mm) ve ortalama başlangıç noktasındaki plazma HIV-1 RNA 4,9 logkopya/mL (aralık: 2,6 a€“ 6,8 logkopya/mL) idi.

Tablo 1

48. Hafta Sonuçları: Çalışma M98-863
	KALETRA (N=326)	Nelfinavir (N=327)
HIV RNA <400 kopya/mL*	%75	%63
HIV RNA <50 kopya/mL*a€	%67	%52
CD4+ T hücre sayımında başlangıçtan ortalama artış (hücre/mm)	207	195

*tedavi amaçlı analiz, kayıp değeri olan hastalar virolojik başarısızlık olarak alınmıştır

a€  p<0,001

Nelfinavir tedavisi gören 113 hasta ve lopinavir/ritonavir tedavisi gören 74 hastanın, tedavinin

24. haftası ve 96. haftası arasındaki HIV RNA değeri 400 kopya/mL'nin üzerindedir. Bunlar arasında, nelfinavirle tedavi edilen 96 hasta ve lopinavir/ritonavirle tedavi edilen 51 hastadan alınan izolatlar direnç testi için kuvvetlendirilebilmiştir. 41/96 hastada (%43) proteazda D30N veya L90M mutasyonu varlığı olarak tanımlanan nelfinavir direnci gözlemlenmiştir. 0/51 hastada (%0) proteazda herhangi bir primer veya aktif bölge mutasyonu varlığı (bkz. yukarıdaki bölüm) olarak tanımlanan lopinavir direnci gözlemlenmiştir. Fenotipik analizde lopinavire direnç olmadığı teyit edilmiştir.

Randomize, açık etiketli, çok merkezli M05-730 çalışmasında, antiretroviral tedavisi almayan 664 hastada günde bir kez 800/200 mg KALETRA + tenofovir DF + emtrisitabin tedavisiyle günde iki kez KALETRA 400/100 mg + tenofovir DF + emtrisitabin tedavisi karşılaştırılmıştır. KALETRA ve tenofovir arasındaki farmakokinetik etkileşim göz önünde bulundurulduğunda (bkz. Bölüm 4.5), KALETRA'yla diğer belkemiği rejimler kullanıldığında, bu çalışmanın sonuçları tam olarak tahmin edilemeyebilir. Hastalar randomize edilerek günde bir kez KALETRA 800/200 mg (n=333) veya günde iki kez KALETRA 400/100 mg (n=331) tedavisine atanmıştır. Gruplarda 1:1 oranında ikinci bir katman oluşturulmuştur (tablete karşı yumuşak kapsül). Hastalara 8 hafta boyunca tablet ya da yumuşak kapsül formülasyonu uygulanmış, bu süreden sonra tüm hastalara çalışmanın geri kalanı boyunca günde bir kez veya günde iki kez tablet formülasyon verilmiştir. Hastalara günde bir kez 200 mg emtrisitabin ve günde bir kez 300 mg tenofovir DF (245 mg tenofovir disoproksile eşdeğer) verilmiştir. 48. haftada yanıt veren hastaların oranındaki fark için %95 güven aralığının alt sınırı -%12'nin dışındaysa, protokole göre günde bir kez dozun günde iki kez dozla karşılaştırıldığında eşit etkili olduğunun kanıtlandığı kabul edilmiştir. Kaydedilen hastaların ortalama yaşı 39'dur (aralık: 19 ila 71); %75'i beyazdır ve %78'i erkektir. Ortalama başlangıç CD4+ T hücre sayımı 216 hücre/mm (aralık: 20 ila 775 hücre/mm), ortalama başlangıç HIV-1 RNA ise 5 logkopya/mL'dir (aralık: 1,7 ila 7 logkopya/mL).

Tablo 2

48. Haftada ve 96. Haftada Hastaların Virolojik Yanıtı
	48. Hafta			96. Hafta
	QD	BID	Fark [%95 GA]	QD	BID	Fark [%95 GA]
NC=Başarısız	257/333 (%77,2)	251/331 (%75,8)	%1,3 [-5,1, 7,8]	216/333 (%64,9)	229/331 (%69,2)	-%4,3 [-11,5, 2,8]
Gözlemlenen veriler	257/295 (%87,1)	250/280 (%89,3)	-%2.2 [-7,4, 3,1]	216/247 (%87,4)	229/248 (%92,3)	-%4.9 [-10,2, 0,4]
CD4+ T hücre	186	198		238	254

sayımında başlangıçtan ortalama artış (hücre/mm)

*GA: Güven aralığı

96. Haftada, virolojik yanıtı tamamlanmamış olan QD grubundaki 25 hastanın, BID grubunda 26 hastanın genotipik direnç testi sonuçları mevcuttur. QD grubundaki hiçbir hastada lopinavir direnci görülmemiştir. BID grubunda başlangıçta anlamlı düzeyde proteaz inhibitörü direnci olan 1 hastada ek lopinavir direnci görülmüştür.

360 haftalık küçük bir Faz 2 çalışmasında da (M97-720) KALETRA'ya (nükleosit/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleriyle kombinasyon halinde) devamlı virolojik yanıt gözlemlenmiştir. Çalışmada ilk olarak 100 hasta KALETRA ile tedavi edilmiştir (günde iki kez 400/100 mg alan 51 hasta ve günde iki kez 200/100 mg veya günde iki kez 400/200 mg alan 49 hasta dahil). Tüm hastalar 48. ve 72. haftalar arasında günde iki kez 400/100 mg dozunda açık etiketli KALETRA'ya geçirilmiştir. Bir tanesi ölümle ilişkilendirilen advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakan 16 hasta (%16) dahil, 39 hasta (%39) çalışmayı bırakmıştır. 61 hasta çalışmayı tamamlamıştır (35 hasta çalışma boyunca önerilen günde iki kez 400/100 mg dozunu almıştır).

Tablo 3

360. Haftada Sonuçlar: Çalışma M97-720
	KALETRA (N=100)
HIV RNA <400 kopya/mL	%61
HIV RNA <50 kopya/mL	%59
CD4+ T hücre sayımında başlangıca göre ortalama artış (hücre/mm)	501

360 haftalık tedavide, HIV RNA değeri 400 kopya/mL'nin üzerinde olduğu teyit edilen 28 hastanın 19'unda virüs izolatlarının başarıyla yapılan genotipik analizinde, proteaz (8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ve 90 pozisyonlarında aminoasitler) veya proteaz inhibitörü fenotipik direncinde primer veya aktif bölge mutasyonu gözlemlenmemiştir.

Antiretroviral tedavi görmüş olan hastalar

Randomize, açık etiketli olan M06-802 çalışmasında, mevcut antiviral tedavi alırken virüs yükü tespit edilen 599 hastada günde bir kez ve günde iki kez uygulanan lopinavir/ritonavir tabletlerinin güvenliliği, tolerabilitesi ve antiviral aktivitesi karşılaştırılmıştır. Hastalar daha önce lopinavir/ritonavir tedavisi görmemiştir. Hastalar 1:1 oranında günde bir kez 800/200 mg lopinavir/ritonavire (n=300) veya günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavire (n=299) atanmıştır. Hastalara araştırmacı tarafından seçilen en az iki nükleosit/nükleotid revers transkriptaz inhibitörü uygulanmıştır. Kaydedilen popülasyon ortaya düzeyde PI deneyimlidir ve hastaların yarısından fazlası daha önce hiç PI almamıştır ve hastaların yaklaşık %80'inde 3 PI mutasyonundan daha düşük virüs suşu vardır. Kaydedilen hastaların ortalama yaşı 41'dir (aralık: 21 ila 73); hastaların %51'i beyaz ve %66'sı erkektir. Ortalama başlangıç CD4+ T hücre sayımı 254 hücre/mm (aralık: 4 ila 952 hücre/mm), ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA ise 4,3 logkopya/mL'dir (aralık: 1,7 ila 6,6 logkopya/mL). Hastaların yaklaşık %85'inin viral yükü <100.000 kopya/mL'dir.

Tablo 4

48. Haftada Hastaların Virolojik Yanıtı: Çalışma 802
	QD	BID	Fark [%95 GA]
NC=Başarısız	171/300 (%57)	161/299 (%53,8)	%3,2 [-%4,8, %11,1]
Gözlemlenen veriler	171/225 (%76,0)	161/223 (%72,2)	%3,8 [-%4,3, %11,9]
CD4+ T hücre sayımında başlangıçtan ortalama artış (hücre/mm)	135	122

*GA: Güven aralığı

48. Haftada, virolojik yanıtı tamamlanmamış olan QD grubundaki 75 hastanın, BID grubunda 75 hastanın genotipik direnç testi sonuçları mevcuttur. QD grubundaki 6/75 hastada (%8), BID grubundaki 12/77 hastada (%16) yeni primer proteaz inhibitör mutasyonları görülmüştür (kodonlar 30, 32, 48, 50, 82, 84 ve 90).

Pediyatrik kullanım

Çalışma M98-940, lopinavir/ritonavir oral solüsyonunun daha önce antiretroviral kullanmamış (%44) ve antiretroviral deneyimli (%56) 100 pediyatrik hastadaki açık etiketli bir çalışmadır. Tüm hastalar nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü kullanmamıştır. Hastalar m başına ya 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir dozu ya da m başına 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir dozu alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Daha önce kullanmamış hastalara ayrıca nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri verilmiştir. Deneyimli hastalar nevirapin artı en fazla iki nükleozid ters transkriptaz inhibitörü almışlardır. Her bir hastada 3 haftalık tedaviden sonra, iki doz rejiminin güvenlilik, etkililik ve farmakokinetik profilleri incelenmiştir. Ardından, hastalar m başına 300/75 mg dozunda devam etmiştir. Hastaların ortalama yaşı 5'tir (aralık 6 ay ila 12 yaş); 14 hasta 2 yaşından küçük, 6 hasta 1 yaşında veya 1 yaşından küçüktür. Ortalama başlangıç CD4+ T hücre sayımı 838 hücre/mm, ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA 4,7 logkopya/mL'dir.

Tablo 5

48. Haftadaki Sonuçlar: Çalışma M98-940
	Antiretroviral Naif (N=44)	Antiretroviral Deneyimli (N=56)
HIV RNA <400 kopya/mL	%84	%75
CD4+ T hücre sayımında başlangıca göre ortalama artış (hücre/mm)	404	284

KONCERT/PENTA 18, prospektif, çok merkezli, randomize ve açık etiketli bir çalışmadır; virolojik olarak bastırılmış HIV-1 enfeksiyonu olan çocuklarda (n=173), kombinasyon antiretroviral tedavisi (cART) kapsamında, ağırlıklarına göre verilen günde iki kereye karşı günde bir kere lopinavir/ritonavir 100/25 mg dozlarının farmakokinetik profili, etkililiği ve güvenliliği incelenmiştir. 18 yaşından küçük, 15 kg ve daha fazla kiloda, lopinavir/ritonavir içeren CART alan, HIV-1 RNA değeri en az 24 hafta boyunca <50 kopya/mL olan ve tablet yutabilen çocuklar kaydedilmiştir. 48. haftada, günde iki kere lopinavir/ritonavir 100/25 mg

verilen pediyatrik popülasyondaki (n=87) etkililik ve güvenlilik, daha önce günde iki kere lopinavir/ritonavir verilen erişkin ve pediyatrik popülasyonlardaki etkililik ve güvenlilik bulgularıyla tutarlıdır. 48 haftalık takip sırasında <50 kopya/mL doğrulanmış viral geri tepmeli hasta yüzdesi, günde bir kere lopinavir/ritonavir tableti alan pediyatrik hastalarda (%12), günde iki kere lopinavir/ritonavir alanlara göre (%8) daha yüksektir (p=0,19); bunun nedeni büyük oranda günde bir kere grubunun aderansının daha düşük olmasıdır. Günde iki kere rejiminin lehine etkililik verileri, farmakokinetik parametrelerde belirgin biçimde aynı rejimin lehine olan değer farkıyla da desteklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Ritonavir ile birlikte verilen lopinavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir: iki grup arasında önemli farklar gözlenmemiştir. Lopinavir esasen tümüyle CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir, lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazma düzeylerini arttırır. Çalışmalarda lopinavir/ritonavirin günde iki defa 400/100 mg dozunda kullanımı HIV ile enfekte hastalarda ritonavirden 15-20 kat daha yüksek olan ortalama kararlı durum lopinavir plazma konsantrasyonları elde edilmiştir. Ritonavirin plazma düzeyleri, günde iki defa 600 mg ritonavir dozundan sonra elde edilen düzeylerden %7 daha azdır. Lopinavirin in vitro antiviral ECdeğeri, ritonavirinkinden yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Bu nedenle, KALETRA'nın antiviral aktivitesi lopinavire bağlıdır.

Emilim:

2 hafta süreyle yemeklerle birlikte günde iki defa 400/100 mg KALETRA ile çoklu dozlama, uygulamadan ortalama 4 saat sonra gelişen 12,3 5,4 mikrogram /mL'lik bir ortalama SD (standart sapma) lopinavir zirve plazma konsantrasyonu (C) meydana getirir. Sabah dozundan önceki ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonu 8,1 5,7 mikrogram/mL ve 12 saatlik bir doz aralığı boyunca lopinavir EAA'sı ortalama 113,2 60,5 mikrogramsaat/mL olmuştur. Ritonavirle birlikte formüle edilen lopinavirin insanlardaki mutlak biyoyararlanımı belirlenmiş değildir.

Yiyeceklerin oral absorpsiyona etkisi:

Yemek yendikten sonra (yüksek yağlı, 872 kcal, %56 yağ oranı) ve yemek yenmemiş bir durumda 400/100 mg dozunda KALETRA uygulanması karşılaştırıldığında, Cve EAAdeğerlerinde önemli bir değişikliğe yol açmamıştır. Dolayısıyla, KALETRA yiyecek ile ya da aç karnına alınabilir. Ayrıca KALETRA tabletler, tüm yemek koşullarında KALETRA yumuşak kapsüllere göre daha az farmakokinetik değişkenlik göstermiştir.

Dağılım:

Kararlı durumda, lopinavir plazma proteinlerine yaklaşık %98-99 oranında bağlanır. Lopinavir, alfa-1-asit glikoprotein (AAG) ve albümine bağlanır ama AAG için daha yüksek bir afiniteye sahiptir. Kararlı durumda lopinavirin proteine bağlanması, günde iki defa 400/100 mg KALETRA dozundan sonra gözlemlenen konsantrasyon aralığı boyunca sabit kalmakta olup sağlıklı gönüllülerde ve HIV-pozitif hastalarda benzer düzeydedir.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, lopinavirin başlıca oksidatif metabolizmaya tabi olduğunu göstermiştir. Lopinavir yaygın olarak karaciğer sitokrom P450

sistemince neredeyse tümüyle CYP3A izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ritonavir güçlü bir CYP3A inhibitörü olup lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazma düzeylerini artırmaktadır. İnsanlarda yapılan bir C-lopinavir çalışması, tek doz 400/100 mg KALETRA dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin %89'unun ana ilaca bağlı olduğunu göstermiştir. İnsanda lopinavirin en az 13 oksidatif metaboliti saptanmıştır. 4-okso ve 4- hidroksimetabolit epimerik çifti antiviral aktiviteye sahip majör metabolitlerdir ama bunlar toplam plazma radyoaktivitesinin yalnızca küçük miktarlarını oluşturmaktadır. Ritonavirin metabolik enzimleri indükleyerek kendi metabolizmasını ve benzer biçimde lopinavir metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. Çoklu doz sırasında doz öncesi lopinavir konsantrasyonları, zamanla düşerek yaklaşık 10 gün ila 2 hafta sonra stabilize olmaktadır.

Eliminasyon:

400/100 mg C-lopinavir/ritonavir dozunu takiben, uygulanan C-lopinavir dozunun sırasıyla yaklaşık %10,4 ± %2,3 ve %82,6 ± %2,5'i, idrar ve dışkıda bulunmaktadır. Değişmemiş lopinavir idrar ve dışkıda, verilen dozun sırasıyla %2,2 ve %19,8'i oranında bulunmaktadır. Çoklu dozlardan sonra lopinavir dozunun %3'ten azı değişmeden idrarla atılmaktadır. 12 saatlik dozlama aralığı boyunca geçerli (zirve-çukur noktası) lopinavir yarı ömrü 5-6 saattir ve lopinavirin geçerli oral klirensi(CL/F) 6-7 L/ saattir.

Günde tek doz uygulaması:

Günde bir kez lopinavir/ritonavir uygulamasının farmakokinetiği özellikleri HIV-enfekte daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalarda değerlendirilmiştir. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg, günde bir kez doz rejiminin bir parçası olarak emtrisitabin 200 mg ve tenofovir DF 300 mg ile kombinasyon halinde uygulandı. 800/200 mg lopinavir/ritonavirin günde bir kez olarak 2 hafta boyunca yemek sınırlaması olmaksızın çoklu doz uygulaması (n = 16), uygulamadan yaklaşık 6 saat sonra gelişen 14,8 ± 3,5 mikrogram/mL'lik bir ortalama ± standart sapma lopinavir zirve plazma konsantrasyonu (Coluşturur. Ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonu sabah dozundan önce 5,5 ± 5,4 mikrogram /mL'dir. 24 saatlik bir doz aralığı boyunca lopinavir EAA'sı ortalama 206,5 ± 89,7 mikrogram a€¢saat/mL olmuştur.

BID rejimi ile kıyaslandığında, günde bir kez doz uygulaması C/Cdeğerlerinde yaklaşık

%50 azalma ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

2 yaş altındaki çocuklarda sınırlı farmakokinetik veriler vardır. Günde iki defa 300/75 mg/m ve 230/57,5 mg/m lopinavir/ritonavir dozlarının farmakokinetiği, yaşları 6 ay ile 12 yaş arasında değişen toplam 53 pediyatrik hastada yapılan çalışmalarda incelenmiştir. Lopinavirin ortalama kararlı durum EAA, Cve Cdeğerleri nevirapin olmadan günde iki defa KALETRA oral solüsyon 230/57,5 mg/m'den sonra, sırasıyla, 72,6 31,1 mikrogram

a€¢saat/mL, 8,2 2,9 mikrogram /mL and 3,4 2,1 mikrogram /mL idi (n=12) ve nevirapine ile birlikte günde iki defa 300/75 mg/m'den sonra, sırasıyla, 85,8 36,9 mikrogram a€¢saat/mL, 10,0 3,3 mikrogram /mL and 3,6 3,5 mikrogram /mL idi (n=12). Nevirapinsiz günde iki defa 230/57,5 mg/m rejimi ve nevirapinle günde iki defa 300/75 mg/m rejimi, günde iki defa 400/100 mg (nevirapinsiz) yetişkin hasta rejimindekine benzer lopinavir plazma konsantrasyonları sağlamıştır.

Cinsiyet, yaş, ırk:

KALETRA'nın farmakokinetiği, yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Yetişkin hastalarda, yaşa veya cinsiyete bağlı hiçbir farmakokinetik farklılık gözlemlenmemiştir. Irktan dolayı farmakokinetik farklılık tanımlanmamıştır.

Hamilelik ve doğum sonrası:

Açık etiketli bir farmakokinetik çalışmasında, 20. gebelik haftasından önceki dönemde bulunan ve kombinasyon antiretroviral tedavisi alan 12 HIV-enfekte hamile kadın, ilk olarak 30. gebelik haftasına kadar günde iki kez 400 mg/100 mg (iki adet 200/50 mg tablet) lopinavir/ritonavir almıştır. 30. gebelik haftasında doz, doğum sonrası 2. haftaya kadar günde iki kez 500/125 mg'a (iki adet 200/50 mg tablet artı bir adet 100/25 mg tablet) artırılmıştır. Lopinavirin plazma konsantrasyonları, ikinci trimesterda (20. - 24. gebelik haftası), doz artışı öncesinde üçüncü trimesterda (30. gebelik haftası), doz artışı sonrasında üçüncü trimester süresince (32. gebelik haftası) ve doğum sonrası 8. haftada 12 saatlik dört dönem boyunca ölçülmüştür. Doz artışı, plazma lopinavir konsantrasyonunda anlamlı bir artışa neden olmamıştır.

Bir başka açık etiketli farmakokinetik çalışmasında, 19 HIV-enfekte hamile kadın, gebe kalma öncesinden başlayarak hamilelik süresince kombinasyon antiretroviral tedavisinin bir parçası olarak günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavir almıştır. Toplam ve bağlı olmayan plazma lopinavir konsantrasyonlarının farmakokinetik analizi için 2. trimesterda ve 3. trimesterda, doğumda ve doğum sonrası 4. - 6. haftalarda (doğum sonrası tedaviye devam eden kadınlarda) doz öncesinde ve 12 saat boyunca aralıklarla bir seri kan örneği alınmıştır.

Günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavir tabletleri alan HIV-1 enfekte hamile kadınlardan edinilen farmakokinetik veriler, Tablo 6'da sunulmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

Tablo 6.

HIV-Enfekte Hamile Kadınlarda Lopinavirin Ortalama (%CV) Kararlı Durum Farmakokinetik Parametreleri
Farmakokinetik Parametre	2. trimesterda n = 17*	3. trimesterda n = 23	Doğum Sonrası n = 17**
EAA mcga€¢saat/mL	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
C	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Cmcg /mL	4,7 (25,2)	4,3 (39)	6,5 (40,4)
* Ciçin n = 18 ** Ciçin n = 16

Böbrek yetmezliği:

KALETRA farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır; ancak, lopinavirin böbrek klirensi ihmal edilebilir olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam vücut klirensinde bir azalma olması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda lopinavirin kararlı durum parametreleri, günde iki defa lopinavir/ritonavir 400/100 mg ile yapılan çoklu dozlu bir çalışmada, normal karaciğer fonksiyonuna sahip HIV enfeksiyonlu hastalarla

karşılaştırılmıştır. Toplam lopinavir konsantrasyonlarında yaklaşık olarak %30'luk bir sınırlı artış gözlenmiş olup, klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemirgenlerde ve köpeklerdeki yinelenen dozlu toksisite çalışmaları, majör hedef organların karaciğer, böbrek, tiroid, dalak ve dolaşımdaki eritrositler olduğunu göstermiştir. Hepatik değişimler fokal dejenerasyonla birlikte hücre şişmesini göstermektedir. Bu değişimlere yol açan maruziyet, insandaki klinik maruziyet ile karşılaştırılabilir iken veya maruziyetin altındayken hayvanlardaki dozajlar önerilen klinik dozun 6 katından fazladır. İnsanda önerilen dozun en az iki katını alan farelerde hafif renal tübüler dejenerasyon görülürken sıçanlarda ve köpeklerde böbrekler etkilenmemiştir. Sıçanlarda serum tiroksinindeki azalma, tiroid bezlerinde foliküler hücre hipertrofisi ile sonuçlanan bir TSH salınımı artışına yol açmıştır. Bu değişimler etkin maddenin kesilmesiyle geri dönüşlü olup farelerde ve köpeklerde görülmemiştir. Sıçanlarda Coombs-negatif anizositoz ve poikilositoz gözlenmiş ama farelerde ve köpeklerde gözlenmemiştir. Histiyositoz ile birlikte dalak büyümesi sıçanlarda görülmüş ama diğer türlerde görülmemiştir. Serum kolesterolü kemirgenlerde yükselmiş ama köpeklerde yükselmemiştir. Trigliseridler yalnızca farelerde yükselmiştir.

İn vitro çalışmalar sırasında, klonlanmış insan kardiyak potasyum kanalları (HERG), test edilen en yüksek lopinavir/ritonavir konsantrasyonlarında %30 oranında inhibe olmuştur; bu oran toplamın 7 katı ve maksimum önerilen terapötik dozda insanlarda elde edilen serbest pik plazma seviyelerinin 15 katı bir lopinavir maruziyetine karşılık gelmektedir. Aksi olarak, benzer lopinavir/ritonavir konsantrasyonları, köpeklerde kardiyak Purkinje liflerinde yeniden polarizasyon gecikmesi göstermemiştir. Daha düşük lopinavir/ritonavir konsantrasyonları anlamlı potasyum akım blokajı meydana getirmemiştir. Sıçanlarda yapılan doku dağılım çalışmaları, etkin maddenin anlamlı kardiyak retansiyonu göstermemiştir; kalpteki 72 saatlik EAA, ölçülen plazma EAA'sının yaklaşık %50'sidir. Bu nedenle kardiyak lopinavir seviyelerinin plazma seviyelerinden anlamlı derecede daha yüksek olmayacağını beklemek mantıklıdır.

Köpeklerde, uzayan PR aralığı ve bradikardi ile ilişkili olarak elektrokardiyogramda belirgin U dalgaları gözlemlenmiştir. Bu etkilerin elektrolit bozukluğundan kaynaklandığı varsayılmıştır.

Bu klinik öncesi verilerin klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, bu ürünün insanlardaki potansiyel kardiyak etkisi göz ardı edilemez (ayrıca, bölüm 4.4 ve 4.8'e bakınız).

Sıçanlarda, maternal olarak toksik dozlarda embriyofetotoksisite (gebelik kaybı, azalan fetal canlılık, azalan fetal vücut ağırlıkları, artan skeletal değişiklik sıklığı) ve doğum sonrası gelişimsel toksisite (yavrularda hayatta kalımın azalması) gözlemlenmiştir. Maternal ve gelişimsel toksik dozlarda lopinavir/ritonavire sistemik maruziyet, insanlardaki planlanan terapötik maruziyetten daha azdır.

Lopinavir/ritonavir ile farelerde yapılan uzun-dönemli karsinojenisite çalışmalarında karaciğer tümörlerinin genotoksik olmayan, mitojenik indüksiyon görülmüş olup bu durum genel olarak insanlardaki risk açısından küçük bir anlama sahiptir.

Sıçanlarla yapılan karsinojenite çalışmaları, tümörijenik bulgular ortaya çıkarmamıştır. Ames bakteriyel ters mutasyon miktar tayini, fare lenfoma miktar tayini, fare mikronükleus testi ve

insan lenfositlerinde kromozom sapması miktar tayinini de içeren bir in vitro ve in vivo miktar tayini serisinde, lopinavir/ritonavirin mutajenik veya klastojenik olmadığı anlaşılmıştır.