KALIKSIR 4 mg/5 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonat ATC Kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bifosfonatlann başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sınıfının üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatlann kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalannda, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra. zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

(zoledronik asit ile % 38"e karşı, plasebo ile % 49. p=0.028) ve ilk SRE’ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488. p=0.009) açısından zoledronik asit 4 mg. plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 0.77. plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Başlangıçta ağrı ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasında bir patolojik kırık yakınması ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonlan olan hastalarda daha az belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçları. Tablo l’de gösterilmektedir. İkinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yasam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE’ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (zoledronik asit 4 mg için %39. plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE’ye kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştın lan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalanndaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçlan Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo 1: Etkinlik sonuçları (Hormon Tedavisi Alan Prostat Kanseri Hastaları)

	Tüm SRE (+HCM)		Kırıklar1		Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo
N	214	208	214	208	214	208
SRE’ler bulunan hastaların oranı (%)	38	49	17	25	26	33
P-Değeri	0.028		0.052		0.119
SRE’ye kadar medyan süre(gün)	488	321	NR	NR	NR	640
P-Değeri	0.009		0.020		0.055
iskelet Morbiditesi Oranı	0.77	1.47	0.20	0.45	0.42	0.89
P-Değeri	0.77		0.023		0.061	3
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	36	-	NA	NA	NA	NA
P-Değeri	0.00	2	NA		NA

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

Tablo 2: Etkinlik sonuçları (Meme veya prostat kanseri dışındaki solid tümörler)

	Herhangi bir SRE (+HCM)		Kırıklar*		Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo
N	257	250	257	250	257	250
SRE’ler bulunan hastaların oranı (%)	39	48	16	22	29	34
P-Değeri	0.039		0.064		0.173
SRE’ye kadar medyan süre (gün)	236	155	NR	NR	424	307
P-Değeri	0.009		0.020		0.079
iskelet Morbiditesi Oranı	0.74	2.71	0.39	0.63	1.24	1.89
P-Değeri	0.012		0.066		0.099
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	30.7	-	NA	NA	NA	NA
P-Değeri	0.003		NA		NA

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın total sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

Zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg
"ı karşılaştıran bir Faz
III randomize, çift-kör çalışmada, en az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta (564 Zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg Zoledronik asit ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. İyi klinik uygulamalarına uyum gösterememesinden dolayı 8 hasta etkinlik analizlerine dahil edilmemiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır. Total tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, Zoledronik asit 4 mg’ın. iskelete bağlı olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olay analizleri. Zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16"lık önemli bir risk azalması (p=0.030) olduğunu göstermiştir. Etkinlik sonuçlan Tablo 3’te görülmektedir.

Tablo 3: Etkinli	i sonuçları (Meme Kanseri ve Multipl Miyelom Hastaları)
	Herhangi bir SRE (+HCM)		Kırıklar*	Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik Asit 4 mg Pam 90 mg		Zoledronik Asit 4 mg Pam 90 mg	Zoledronik Asit 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561 555	561	555
SRE’ler bulunan hastaların oranı (%)	48	42	37 39	19	24
P-Değeri	0.198		0.653	0.037
SRE’ye kadar medyan süre (gün)	376	356	NR 714	NR	NR
P-Değeri	0.151		0.672	0.026
iskelet Morbiditesi Oranı	1.04	1.39	0.53 0.60	0.47	0.71
P-Değeri	0.084		0.614	0.015
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	16		NA NA	NA	NA
P-Değeri	0.030		NA	NA

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam sayısı

NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

Kemik metastazlan ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların (SRE) sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilen SRE oranının etkisini belirlemek için. meme kanserine bağlı kemik metastazlan olan 228 hasta ile çift-kör. randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg Zoledronik asit ya da plasebo almışlardır. Hastalar eşit olarak Zoledronik asit ve plasebo ile tedavi edilen gruplara bölünmüştür.

Bir yıldaki SRE oranı 0.61 olmuş, bu durum Zoledronik asit ile tedavinin plaseboya kıyasla SRE’lerin oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir SRE bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, Zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilk SRE’nin başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit. plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) SRE’lerin riskini %41 oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine göre, BPI) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır (Şekil 1). Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe etmiştir. Ayrıca. Zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71.8’inin

son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hastalarında bu oran %63.1 olmuştur.

Sekil 1:

Tedavi grubu ve çalışmadaki zamana göre başlangıca göre Kısa Ağrı Envanteri (BPI) ağrı skorundaki ortalama değişim.

Çalışmadaki zaman (hafta)

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg’m, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg’dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu Zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı idi. Aşağıdaki yanıt oranları gözlemlenmiştir:

Tablo 4: Maligniteye bağlı hiperkalsemi birleştirilmiş çalışmalarında tam yanıt verenlerin oranı:

	4. Gün	7. Gün	10. Gün
Zoledronik asit 4 mg (N=86)	% 45.3 (p=0.104)*	% 82.6 (p=0.005)*	% 88.4 (p=0.002)*
Zoledronik asit 8 mg (N=90)	% 55.6 (p=0.021)*	% 83.3 (p=0.010)*	% 86.7 (p=0.015)*
Pamidronat 90 mg (N=99)	% 33.3	% 63.6	% 69.7
*p-değerleri pamidronattan istatistiksel üstünlüğü temsil eder

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken Zoledronik asit tedavi grubunda %87-88 idi. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun > 2.9 mmol/l’ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki Zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg’dan üstün olduğunu gösterdi. İki Zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç çözünmez.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoğul dozlarda infiizyonları, aşağıdaki doza bağımlı olmadığı saptanan farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infuzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infiizyon periyodu sonunda doruk seviyelere ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk seviyenin <%10 una ve 24 saat sonra <%1 ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1 ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afinite göstermez. Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık %56). Bu olaylar zoledronik asit konsantrasyonundan bağımsızdır.

Biyotransformasvon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16’sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır. Toplam vücut klerensi 5.04 ± 2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır, cinsiyet, yaş. ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik olarak elimine edilir: tı/2a 0.24 ve tı/2p 1.87 saatlik yarı ömürleri ile. sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen t ı/2y 146 saatlik terminal eliminasyon yarı ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmavan durum:

infiizyon süresinin artırılması, infiizyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30 azalmaya sebep olur. ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı biçimde pozitif bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin % 75± 33"ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanser hastasında ortalama 84±29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/ dak) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20 ml/dak (ağır böbrek yetmezliği) ya da 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi 84 ml/dak"lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın sırasıyla % 37 ya da % 72"si olacaktır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan. köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Lokal tolerans

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini göstermiştir.