KAPRIL 25 mg 48 tablet Farmakolojik Özellikler
Gensenta İlaç Sanayi A.Ş.
[ 30 December 1899 ]
Gensenta İlaç Sanayi A.Ş.
[ 30 December 1899 ]
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) İnhibitörleri ATC Kodu: C09AA01
Kaptopril, anjiyotensin-I dönüştürücü enzimin yüksek düzeyde spesifik bir kompetitif inhibitörüdür (ADE inhibitörleri).
ADE inhibitörlerinin yararlı etkileri, primer olarak plazma renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin süprese edilmesiyle görülmektedir. Renin, böbrekler tarafından sentezlenen bir enzimdir. Dolaşıma sokulduktan sonra, anjiyotensinojenin, oldukça inaktif bir dekapeptit olan anjiyotensin I'e dönüştürür. Daha sonra, anjiyotensin-I, anjiyotensin dönüştürücü enzim (bir peptidilpeptidaz) tarafından anjiyotensin-II'ye dönüştürülür. Anjiyotensin-II, arteriyel vazokonstriksiyon ve artan kan basıncından sorumlu güçlü bir vazokonstriktör olup, ayrıca adrenal bezdeki aldosteron salımını stimüle eder. ADE inhibisyonu, plazmadaki anjiyotensinII'nin azalmasına neden olur ve bu durum vazopresör aktivitesinin ve aldosteron sekresyonunun azalmasına yol açar. Sonraki azalma küçük düzeyde olmasına karşın, sodyum ve sıvı kaybı ile birlikte serumdaki potasyum konsantrasyonlarında küçük artışlar meydana
gelebilir. Renin sekresyonu ile ilgili anjiyotensin-II'ye ilişkin negatif geri bildirimin kesilmesi, plazma renin aktivitesinde artışa neden olmaktadır.
Dönüştürücü enzimin bir diğer fonksiyonu, potent vazodepresif kinin peptit bradikinini inaktif metabolitlere ayrıştırmaktır. Bu nedenle, ADE inhibisyonu dolaşımdaki ve lokal kallikrein kinin sistemi aktivitesinin artmasına neden olur. Bu durum, prostaglandin sistemi aktive ederek periferik vazodilasyona katkı sağlar; bu mekanizmanın ADE inhibitörlerin hipotansif etkisine dahil olması ve bazı yan etkilere neden olması muhtemeldir.
Oral yolla tek bir kaptopril dozunun uygulanmasından maksimum 60 ila 90 dakika sonra genelde kan basıncındaki düşüş görülür. Etkinin süresi dozla ilişkilidir. Kan basıncında düşüş progresif olabilir. Maksimum terapötik etkiye ulaşmak için tedaviye haftalarca devam edilmesi gerekebilir. Kaptopril ve tiyazid grubu diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkileri aditiftir.
Hipertansiyonlu hastalarda kaptopril, kalp atış hızında herhangi bir kompansatuar artışı veya su ve sodyum tutulumunu indüklemeden, supin ve dik pozisyonda kan basıncında düşüşe neden olur.
Hemodinamik araştırmalarda, kaptoprilin periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. Genel itibariyle, renal plazma akışında veya glomerüler filtrasyon hızında klinik açıdan anlamlı herhangi bir değişiklik meydana gelmemiştir. Hastaların çoğunda, antihipertansif etki, kaptoprilin oral yolla uygulamasından yaklaşık 15 ila 30 dakika sonra başlamıştır; pik etkiye 60 ila 90 dakika sonra erişilmiştir. Tanımlanmış bir kaptopril dozuna ilişkin kan basıncındaki maksimum azalma genelde üç ila dört hafta sonra görülebilir. Önerilen günlük dozda, antihipertansif etki uzun süreli tedavi sırasında bile devam etmektedir. Kaptopril tedavisinin geçici olarak kesilmesi, kan basıncında herhangi bir hızlı, aşırı değişikliğe (rebound) neden olmamaktadır. Kaptopril ile hipertansiyon tedavisi, sol ventrikül hipertrofisinde bir azalmaya da neden olmaktadır.
Kalp yetmezliği olan hastalar ile gerçekleştirilen hemodinamik araştırmalar, kaptoprilin periferik sistem direncinde azalmaya ve venöz kapasitede bir artışa neden olduğunu göstermiştir. Kalpte yükleme öncesi ve sonrasında bir düşüşe (ventriküler dolum basıncında düşüş) neden olmuştur. Buna ek olarak, kaptopril tedavisi sırasında kalp debisi, çalışma endeksi ve egzersiz kapasitesinde artışlar gözlemlenmiştir. Miyokard enfarktüsünü takiben sol ventrikül fonksiyon bozukluğu (LVEF≤%40) olan hastalarda büyük bir plasebo kontrollü çalışmada, kaptoprilin (enfarktüsü takiben 3 ila 16. gün arasında başlatılan) sağkalım süresini arttırdığı ve kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Sonrasında, plaseboya kıyasla, semptomatik kalp yetmezliği gelişiminde bir gecikme ve kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma gerekliliğinde bir azalma olarak gözlemlenmiştir. Plaseboya kıyasla tekrar enfarktüs ve kardiyak revaskülarizasyon prosedürlerde ve/veya diüretikler ve/veya dijitalis ile ilave ilaç gereksiniminde bir azalma ve dozajlarında bir artış meydana gelmiştir.
Retrospektif bir analiz, kaptoprilin rekürren enfarktüsler ve kardiyak revaskülarizasyon prosedürlerini azalttığını göstermiştir (çalışmanın hedef kriterleri olmamasına karşın). Miyokard enfarktüsü hastalarında bir diğer büyük, plasebo kontrollü çalışmada, kaptoprilin (olaydan sonra 24 saat içinde ve bir aylık bir süreyle verilmiştir) plaseboya kıyasla 5 hafta sonra genel mortaliteyi anlamlı bir şekilde azalttığı gösterilmiştir. kaptoprilin toplam mortalite üzerindeki olumlu etkisi, bir yıl sonra bile hala gözlemlenebiliyordu. Tedavinin ilk gününde erken mortalite ile ilişkili negatif bir etki görülmemiştir.
Kaptoprilin kardiyak koruma etkileri, hasta yaşı veya cinsiyeti, enfarktüsün lokasyonu ve post- enfarktüsü periyodunda etkililiği kanıtlanmış eş zamanlı tedavilere (trombolitik ajanlar, beta- blokerler ve asetilsalisilik asit) bağlı olmaksızın gözlemlenmiştir.
Tip I diyabetik nefropati
Hipertansiyon ile birlikte veya olmaksızın proteinüri ile insülin bağımlı (Tip I) diyabet hastalarında gerçekleştirilen plasebo kontrollü, çok merkezli bir çift kör çalışmada (kan basıncını kontrol etmek için diğer antihipertansiflerin eş zamanlı olarak uygulanmasına izin verilmiştir), kaptoprilin, plaseboya kıyasla, başlangıç kreatinin konsantrasyonunun iki katına çıkma süresini anlamlı bir biçimde azalttığı (%51) ve kaptopril tedavisinde terminal böbrek yetmezliği (diyaliz, transplantasyon) veya ölüm insidansının plaseboya kıyasla anlamlı bir biçimde daha az yaygın olduğu (%51) gösterilmiştir. Diyabet ve mikroalbuminürili hastalarda, kaptopril tedavisi albümin atılımını iki yıl içinde azaltmıştır.
Kan basıncında düşüş ile elde edilen yararlara ek olarak, kaptopril tedavisinin böbrek fonksiyonunun korunması üzerinde etkileri vardır.
İki büyük, randomize kontrollü çalışmada [ONTARGET (Tek başına Telmisartan ve Ramipril Genel Sonlanma Noktası Çalışması ile birlikte) ve VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Diyabette Nefropati)], bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin-II reseptör blokeri ile kombinasyon halinde kullanımı incelenmiştir.
ONTARGET, son organ hasarı kanıtları ile birlikte kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık veya tip II diyabet öyküsü olan hastalarla gerçekleştirilen bir çalışmadır.
VA NEPHRON-D, Tip II diyabet ve diyabetik nefropatili hastalarla gerçekleştirilen bir çalışmadır.
Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonuçlar ve mortalite üzerinde anlamlı yararlı bir etki olmadığını gösterirken, monoterapiye kıyasla hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinde artış gözlemlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin-II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin-II reseptör blokerleri, diyabetik nefropatili hastalarda eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.
ALTITUDE (Kardiyovasküler ve Renal Hastalık Sonlanma Noktaları ile Tip II Diyabette Aliskiren Çalışması), Tip II diyabet ve kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık veya her ikisi birden görülen hastalarda, standart bir ADE inhibitörü veya anjiyotensin-II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek üzere tasarlanmış bir çalışmadır.
Çalışma, yan etki riskinde bir artış olması nedeniyle erkenden sonlandırılmıştır. Kardiyovasküler ölüm ve inme, plasebo grubuna kıyasla aliskiren grubunda sayısal olarak daha fazlaydı ve yan etkiler ve önemli ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon), plasebo grubuna kıyasla aliskiren grubunda daha sık bildirilmiştir.
Emilim:
Kaptopril, oral yoldan verildiğinde süratle emilir, en az %75 absorbe olur ve alındıktan 60a€“90 dakika sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Yiyeceklerle beraber alınması ilacın absorpsiyonunu %30-40 oranında düşürür. Bu nedenle kaptopril yemeklerden 1 saat önce alınmalıdır.
Dağılım:
Dolaşımdaki ilacın yaklaşık %25-30'u plazma proteinlerine bağlanır. Kandaki değişmemiş kaptoprilin görünen eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir.
Biyotransformasyon:
Kaptopril, etkisini göstermek için biyotransformasyona ihtiyaç duymayan, oral yolla uygulanan aktif bir ajandır. kaptopril karaciğerde metobolize olur.
Eliminasyon:
Kandaki değişmemiş kaptoprilin görünen eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir. Absorbe edilen dozun %95'ten fazlası 24 saat içinde idrarla itrah edilir. Absorbe olan ilacın %40-50'si değişmeden, kalanı inaktif disülfit metabolitlerdir (kaptopril disülfür ve kaptopril sistein disülfür). Böbrek yetmezliği, ilacın birikmesine neden olabilir. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda, doz azaltılmalı ve/veya doz aralığı uzatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, kaptoprilin anlamlı düzeyde kan-beyin bariyerini geçmediği gösterilmektedir.
Laktasyon:
Günde 3 defa oral 100 mg kaptopril alan 12 kadından oluşan bildirimde, ortalama pik süt seviyesi 4,7 mcg/L olup dozlamdan 3,8 saat sonra meydana gelmiştir. Bu verilere göre, emzirilen bir bebeğin alabildiği maksimum günlük doz, günlük maternal dozajın
%0,002'sinden azdır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Veri bulunmamaktadır.
Kaptopril ile organojenez sırasında gerçekleştirilen hayvan çalışmalarında, herhangi bir teratojenik etki görülmemiş, ancak kaptoprilin çeşitli türlerde, gebeliğin geç döneminde fetal mortalite, büyüme geriliği ve postnatal mortalite dahil olmak üzere fetal toksisiteye neden olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi güvenlilik verileri güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlı doz toksikolojisi, genotoksisite ve karsinojenisitenin incelendiği klasik çalışmalara göre insanlar için özel başka bir risk göstermemektedir.