4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan KENGREXAL, koroner arter hastalığı olan ve perkütan koroner girişim (PKG) planlanan ve PKG prosedüründen önce bir oral P2Yinhibitörü kullanmamış ve P2Yinhibitörleri ile oral tedavinin uygulanabilir olmadığı ya da arzu edilmediği erişkin hastalarda trombotik kardiyovasküler olayların azaltılmasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KENGREXAL, akut koroner bakım veya koroner girişim işlemlerinde deneyimli bir hekim tarafından uygulanmalıdır. Akut durumlarda ve hastane ortamında kullanım için geliştirilmiştir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PKG hastaları için önerilen KENGREXAL dozu, 30 mikrogram/kg intravenöz bolus ve hemen ardından 4 mikrogram/kg/dk intravenöz infüzyondur. Bolus ve infüzyon prosedürden önce başlatılmalı ve en az iki saat veya tüm prosedür süresi boyunca (hangisi daha uzunsa) devam ettirilmelidir. Hekimin kararıyla, infüzyon toplam dört saat devam ettirilebilir (bakınız Bölüm 5.1).

1

Hastalar kronik tedavi için oral P2Ytedavisine geçirilmelidir. Geçiş için, KENGREXAL infüzyonu kesildikten hemen sonra bir oral P2Yyükleme dozu tedavisi (klopidogrel, tikagrelor veya prasugrel) uygulanmalıdır. Alternatif olarak, klopidogrel haricinde, bir tikagrelor veya prasugrel yükleme dozu infüzyon bitiminden 30 dakika önceye kadar uygulanabilir (bakınız Bölüm 4.5).

Diğer antikoagülan tedaviler ile birlikte kullanımı:

PKG yapılan hastalarda, standart prosedürel adjuvan tedavi uygulanmalıdır (bakınız Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

KENGREXAL, sulandırma ve seyreltme işleminden sonra intravenöz (IV) kullanım içindir.

KENGREXAL intravenöz yolla uygulanmalıdır. Bolus, dilüsyon torbasından manuel intravenöz puşe veya pompa aracılığıyla hızlı bir şekilde (<1 dakika) uygulanmalıdır. Bolusun, PKG başlamadan önce tamamen uygulandığından emin olunuz. İnfüzyonu, bolus verildikten hemen sonra başlatınız.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili tüm talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta derecede şiddetli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bakınız Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bakınız Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda KENGREXAL'in güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (≥75 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bozulmuş hemostaz ve/veya geri dönüşümsüz koagülasyon bozukluklarına ya da yakın tarihte gerçekleştirilen majör cerrahi girişime/travmaya veya kontrol altına alınamayan şiddetli hipertansiyona bağlı aktif kanama veya kanama riskinde artış

Herhangi bir inme ya da geçici iskemik atak (GİA) öyküsü

Özel uyarılar ve kullanım önlemleri

KENGREXAL kas içi kullanıma yönelik değildir. Kas içine uygulanmamalıdır. Kanama riski:

KENGREXAL tedavisi kanama riskini arttırabilir.

PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen çalışmalarda KENGREXAL ile tedavi edilen hastalarda GUSTO (Tıkanmış Arterlerin Açılmasına Yönelik Stratejilerin Global Kullanımı), orta ve hafif şiddetli kanama olayları klopidogrel ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha yaygın olarak görülmüştür (bakınız Bölüm 4.8).

KENGREXAL kullanımı ile ilişkili çoğu kanama olayı arteriyel ponksiyon yerinde meydana gelmesine karşın, hemoraji herhangi bir bölgede görülebilir. Kan basıncında veya hematokrit değerlerinde açıklanamayan herhangi bir düşüşün meydana gelmesi durumunda, hemorajik bir olay ve KENGREXAL uygulamasının kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. KENGREXAL, hastalık durumları kanama riskinde artışla ilişkili olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. KENGREXAL, kanama riskini arttırabilecek ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kangrelorun yarılanma ömrü 3 ila 6 dakikadır. Trombosit fonksiyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonraki 60 dakika içinde normale döner.

İntrakraniyal hemoraji:

KENGREXAL tedavisi intrakraniyal hemoraji riskini arttırabilir. PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen çalışmalarda, kangrelor ile (%0,07) klopidogrele (%0,02) kıyasla 30 günde daha fazla intrakraniyal kanama meydana gelmiştir; bu kanama olaylarından kangrelor ile meydana gelen 4 olayın ve klopidogrel ile meydana gelen 1 olayın ölümle sonuçlandığı belirlenmiştir. Kangrelor, herhangi bir inme/GİA öyküsü bulunan hastalarda kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.8).

Kardiyak tamponad:

KENGREXAL tedavisi kardiyak tamponad riskini arttırabilir. PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen çalışmalarda, kangrelor (%0,12) ile klopidogrele (%0,02) kıyasla 30 günde daha fazla kardiyak tamponad görülmüştür (bakınız Bölüm 4.8).

Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkileri:

PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen klinik çalışmalarda kangrelor uygulamasından sonra akut böbrek yetmezliği (%0,1), böbrek yetmezliği (%0,1) ve serum kreatinin seviyelerinde artış (%0,2) olaylarının meydana geldiği bildirilmiştir (bakınız Bölüm 4.8). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların (kreatinin klirensi 15-30 mL/dk), böbrek fonksiyonlarında görülen kötüleşmenin kangrelor (%3,2) grubunda klopidogrel (%1,4) grubuna kıyasla daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Ayrıca, GUSTO orta dereceli kanama kangrelor grubunda (%6,7) klopidogrel grubu (%1,4) ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda bildirilmiştir. Kangrelor bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aşırı duyarlılık:

KENGREXAL tedavisinden sonra aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebilir. Kangrelor (%0,05) grubunda kontrol grubuna (%0,007) kıyasla daha yüksek oranda ciddi aşırı duyarlılık olgusu kaydedilmiştir. Bunlar arasında anafilaktik reaksiyon/şok ve anjiyoödem olguları bulunmaktadır (bakınız Bölüm 4.8).

Dispne riski:

KENGREXAL tedavisi dispne riskini arttırabilir. PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen çalışmalarda, dispne (efor dispnesi dahil olmak üzere) kangrelor ile tedavi edilen hastalarda (%1.3) klopidogrel ile tedavi edilen hastalara (%0,4) kıyasla daha yaygın olarak görülmüştür. Yaşanan çoğu dispne olayı şiddet bakımından hafif veya orta şiddetli olup kangrelor alan hastalarda medyan dispne süresi iki saat olarak belirlenmiştir (bakınız Bölüm 4.8).

Fruktoz intoleransı:

Bu ilaç sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum:

Bu ilaç flakon başına 1 mmol'den düşük düzeyde (23 mg) sodyum ihtiva eder; yani aslında a€œsodyum içermeza€.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Oral P2Yajanları (klopidogrel, prasugrel veya tikagrelor):

Klopidogrel kangrelor infüzyonu sırasında uygulandığında, klopidogrelin trombositler üzerinde beklenen inhibitör etkisi elde edilemez. 600 mg klopidogrel uygulamasının kangrelor infüzyonunun kesilmesinden hemen sonra gerçekleştirilmesi, beklenen tam farmakodinamik etki ile sonuçlanır. Kangrelor infüzyonu kesildikten hemen sonra 600 mg klopidogrel uygulandığında, faz III çalışmalarda P2Yinhibisyonuna ilişkin klinik olarak önemli herhangi bir kesinti gözlenmemiştir.

Kangrelor ve prasugrel ile farmakodinamik bir etkileşim çalışması yürütülmüş olup, bu çalışmada kangrelor ile prasugrelin eş zamanlı olarak uygulanabileceği gösterilmiştir. Hastalar, prasugrel kangrelor infüzyonu kesildikten hemen sonra ya da optimum olarak trombosit reaktivitesinin geri kazanımını sınırlamak için kangrelor infüzyonu sona ermeden 30 dakika önce olmak üzere kangrelor infüzyonundan en fazla bir saat önce uygulandığında, prasugrel tedavisine geçirilebilir.

Ayrıca, bir farmakodinamik bir etkileşim çalışması da kangrelor ve tikagrelor ile yürütülmüştür. Kangrelor üzerinde herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Hastalar, anti-trombosit etkisinde bir kesinti olmaksızın, kangrelor tedavisinden tikagrelor tedavisine geçiş yapabilir.

Farmakodinamik etkileşimler:

VerifyNow P2Y12a„¢ testi, VASP-P ve akış sitometrisi gibi agregometri (ışık geçirgenliği ve empedans) ve bakım noktasında gerçekleştirilen testlerle gösterildiği üzere Kangrelor, trombosit aktivasyonunun ve agregasyonunun inhibe edilmesini sağlamaktadır.

30 mikrogram/kg'lık bir bolus ve hemen ardından 4 mikrogram/kg/dk'lık bir infüzyon dozunun uygulanmasını takiben (PCI dozu), iki dakika içinde trombosit inhibisyonu gözlenir. Kangrelorun farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) etkisi, infüzyon süresi boyunca tutarlı şekilde korunur.

Dozdan bağımsız olarak, infüzyonun kesilmesini takiben, kandaki kangrelor seviyeleri hızla azalır ve trombosit fonksiyonu bir saat içinde normale döner.

Asetilsalisilik asit (ASA), Heparin, Nitrogliserin:

Aspirin, heparin veya nitrogliserin ile gerçekleştirilen bir etkileşim çalışmasında kangrelor ile herhangi bir farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir.

Bivalirudin, düşük molekül ağırlıklı heparin, fondaparinuks ve GP IIb/IIIa inhibitörleri: Klinik çalışmalarda, kangrelorun farmakokinetiği veya farmakodinamiği üzerinde belirgin bir etkisi olmayan bivalirudin, düşük molekül ağırlıklı heparin, fondaparinuks ve GP IIb/IIIa inhibitörleri (absiksimab, eptifibatid, tirofiban) kangrelor ile eş zamanlı olarak uygulanmıştır.

Sitokrom P450 (CYP):

Kangrelorun metabolizması CYP'lere bağımlı değildir ve CYP izoenzimleri terapötik kangrelor konsantrasyonları ya da kangrelorun ana metabolitleri tarafından inhibe edilmez.

Meme kanseri direnç proteini (BCRP):

Klinik olarak uygun konsantrasyonlarda BCRP proteininin ARC-69712XX metaboliti tarafından in vitro inhibisyonu gözlenmiştir. İn vivo koşullardaki olası sonuçlar henüz araştırılmamıştır, ancak kangrelorun bir BCRP substratı ile kombine edilmesi durumunda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon: Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) KENGREXAL'in doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Hasta hamile kaldığında veya hamilelik kararı aldığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği hususunda bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

KENGREXAL'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bakınız Bölüm 5.3). KENGREXAL gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

KENGREXAL'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durulmayacağına veya tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve KENGREXAL tedavisinin anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

KENGREXAL ile hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda dişilerin fertilite parametreleri üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. KENGREXAL ile tedavi edilen erkek sıçanlarda fertilite üzerinde geri dönüşümlü bir etki gözlenmiştir (bakınız Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KENGREXAL'in araç ve makine kullanımına ilişkin bilinen belirgin bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

KENGREXAL'in güvenliliği PKG ile tedavi edilen 12.700 'ü aşkın hastada değerlendirilmiştir. KENGEREXAL ile görülen en yaygın advers reaksiyonlar arasında hafif ve orta şiddetli kanama ve dispne bulunmaktadır. Koroner arter hastalığı olan hastalarda KENGREXAL ile ilişkili olarak meydana gelen ciddi advers reaksiyonlar arasında şiddetli/yaşamı tehdit edici kanama ve aşırı duyarlılık yer almaktadır.

Advers reaksiyonların tablo haline getirilmiş listesi

Tablo 1'de tüm CHAMPION çalışmalarından elde edilen verilerin birleştirilerek ortak havuzda değerlendirilmesi ile belirlenen advers reaksiyonlar gösterilmektedir.

Advers reaksiyonlar görülme sıklığına ve organ sistemi sınıflarına göre listelenmiştir. Görülme sıklığı kategorileri aşağıdaki sisteme göre belirlenmiştir: Çok yaygın (≥1/10), Yaygın (≥1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Birleştirilmiş CHAMPION çalışmalarında kangrelor için 48 saat içinde görülen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıflaması	Yaygın (≥1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100)	Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000)	Çok seyrek (<1/10.000)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar				Hematom enfeksiyonu
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)				Deri neoplazmı kanaması
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Anemi, Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktik Reaksiyon (Anafilaktik şok), Aşırı Duyarlılık
Sinir sistemi hastalıkları			İntrakraniyal hemoraji *
Göz hastalıkları			Göz hemorajisi
Kulak ve iç kulak hastalıkları				Kulak hemorajisi

Sistem organ sınıflaması	Yaygın (≥1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100)	Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000)	Çok seyrek (<1/10.000)
Kardiyak hastalıkları		Kardiyak tamponad (perikardiyal hemoraji)
Vasküler hastalıklar	Hematom <5 cm, Hemoraji	Hemodinamik instabilite	Yara hemorajisi Vasküler psödoanevrizma
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Dispne (Efor dispnesi)	Epistaksis (burun kanaması), Hemoptizi	Pulmoner hemoraji
Gastrointestinal hastalıkları		Retroperitoneal hemoraji*, Peritoneal hematom, Gastrointestinal hemoraji
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Ekimoz (Peteşi, Purpura)	Döküntü, Kaşıntı, Ürtiker	Anjiyoödem
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		İdrar yolunda kanama, Akut böbrek yetmezliği (böbrek yetmezliği)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları			Pelvik hemoraji	Menoraji, Penil hemoraji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Damar ponksiyon bölgesinde akıntı	Damar ponksiyon bölgesinde hematom
Araştırmalar	Hematokritte azalma, Hemoglobinde azalma**	Kan kreatinin seviyesinde artış	Trombosit sayısında azalma, Kırmızı kan hücresi sayısında azalma, Uluslararası normalleştirilmiş oranda (INR) artış
Yaralanma, zehirlenme, cerrahi ve tıbbi prosedürler	Hematom >5 cm		Kontüzyon	Periorbital hematom, Subkutanöz hematom

Sunulan tabloda ilişkili birden fazla advers reaksiyon terimi bir arada gruplandırılmış olup aşağıda tanımlanan medikal terimleri içermektedir:

Üst gastrointestinal hemoraji, ağız hemorajisi, dişeti kanaması, özofagus hemorajisi, duodenal ülser hemorajisi, hematemez, alt gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji, hemoroid hemorajisi, hematokezya

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülere, önerilen günlük dozun iki katına kadar uygulanmıştır. Klinik çalışmalarda, maksimum kazara doz aşımı normalde uygulanan dozun 10 katı (bolus) veya infüzyon dozunun 3,5 katıdır, kanama en sık gözlenen advers olay olmuştur.

Kanama, doz aşımının en muhtemel farmakolojik etkisidir. Kanama meydana gelirse, trombosit işlevinin normale geri dönmesi için tıbbi ürünün durdurulmasını da içerebilen uygun destekleyici önlemler alınmalıdır.

KENGREXAL'in antidotu yoktur, ancak KENGREXAL'in farmakokinetik yarılanma ömrü 3 ila 6 dakikadır. Trombosit fonksiyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonraki 60 dakika içinde normale dönmektedir.