KETORAL 200 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antimikotikler, imidazol türevleri

ATC kodu: J02AB02

Ketokonazol, dermatofitlere ve maya mantarlarına (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), dimorfik mantarlara ve eumycet’lere karşı fungusit ya da fungistatik etki gösteren sentetik bir imidazol dioksolan türevidir. Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, bazı Dematiaceae ve Mucor spp., ve Entomophthorales dışındaki diğer fikomiçetler ketokonazole daha az duyarlıdır.

Ketokonazol, mantarlarda ergosterol sentezini inhibe eder ve hücre zarında bulunan diğer lipidlerin oranını değiştirir.

Bazı klinik PK/PD çalışmaları ve ilaç etkileşim çalışması verileri, 3-7 gün süreyle günde 2 kez oral 200 mg ketokonazol kullanımının, QTc intervalinde küçük bir artış ile sonuçlanabileceğini düşündürmektedir (ketokonazol kullanımından 1-4 saat sonra ketokonazol pik plazma düzeyine ulaşıldığında ortalama maksimum 6-12 milisaniyelik artış). QTc intervalindeki bu küçük uzama klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Günde tek doz 200 mg terapötik dozlarda plazma testosteron konsantrasyonunda geçici bir azalma gözlenmiştir. Testosteron konsantrasyonları ketokonazol verilmesinden sonraki 24 saat içinde tedavi öncesi konsantrasyona döner. Bu dozda uzun süreli tedavi sırasında testosteron konsantrasyonları genellikle kontrollere göre anlamlı farklılık göstermez.

Günde 400 mg veya daha yüksek dozlarda ketokonazol kullanan gönüllülerde, ACTH uyarısına karşı oluşan kortizol yanıtında azalma olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4.).

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

  Ketokonazol zayıf dibazik bir madde olduğundan çözünme ve absorpsiyonunda asidik ortama ihtiyaç duyulur.

  Tek bir 200 mg ketokonazol tabletin yemekle birlikte alınmasından sonra 1-2 saat içinde yaklaşık 3,5 pg/mL olan ortalama doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır.

  Dağılım:

  In vitro olarak, albümin fraksiyonu başta olmak üzere plazma proteinlerine %99 oranında bağlanır. Ketokonazol yaygın biçimde dokulara dağılmakla birlikte, sadece ihmal edilebilir bir kısmı serebrospinal sıvıya geçer.

  Biyotransformasyon:

  Ketokonazol, sindirim sisteminden emildikten sonra bazı inaktif metabolitlerine dönüşür. Metabolizmasında saptanan en önemli yollar, imidazol ve piperazin halkalarının hepatik mikrozomal enzimlerle oksidasyonu ve degradasyonudur. Ek olarak, oksidatif O-dealkilasyon ve aromatik hidroksilasyon oluşur. Ketokonazolün kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmemiştir.

  Eliminasyon:

  Plazmadan eliminasyonu bifaziktir. İlk 10 saat içinde yarılanma ömrü 2 saat, daha sonra 8 saattir.

  Alınan dozun yaklaşık %13’ü idrarla, bu miktarın da %2-4’ü değişmeden atılır. Asıl olarak, safra ile bağırsaklara atılır.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

  Hepatik ya da renal yetmezliği olan hastalarda ketokonazol farmakokinetiği sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında anlamlı farklılık göstermez (Bkz. Bölüm 4.3. ve Bölüm 4.4.).

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Ketokonazol, standart klinik-dışı güvenlilik çalışmaları kullanılarak incelenmiştir.

    Hepatotoksik etkiler, 12 aylık tekrarlı doz köpek çalışmasında gözlenmiştir. Sıçan deneylerinde, 18 ay süreli tekrarlı dozlar ile böbreklerde, adrenalde ve overlerde hafif patolojik değişiklikler bildirilmiştir. Ek olarak, dişi sıçanlarda kemik frajilitesinde artış gösterilmiştir. Her iki çalışmada da maksimum yan etkisiz doz düzeyi (MYED / NOAEL = No Observed Adverse Effect Level) 10 mg/kg/gün’dür.

    Ketokonazol, üreme ile ilgili çalışmalarda, sıçanlarda çok yüksek, maternal toksik dozlarda (80 mg/kg/gün ve üzeri) dişi fertilitesini bozmuş ve yavrularda embriyotoksik ve teratojenik (oligodaktili ve sindaktili) etkiye neden olmuştur. Ketokonazol, sıçanlarda ve tavşanlarda 40 mg/kg dozda embriyotoksisite, teratojenite ve fertilite üzerine etki göstermez. Deney farelerinde maksimum 160 mg/kg’a kadar olan doz düzeylerinde teratojenik etki gözlenmemiştir.

    Ketokonazol karsinojenik veya genotoksik değildir.

    Elektrofizyolojik çalışmalar ketokonazolün hızlı aktive edici komponent olan potasyum geri alımını geciktirdiğini, aksiyon potansiyelinin süresini uzattığını ve QT aralığını uzatabileceğini göstermiştir.