KETYA XR 50 mg uzatýlmýþ salýnýmlý 30 tablet Klinik Özellikler
Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 8 January 2016 ]
Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 8 January 2016 ]
• KETYA XR şizofreni tedavisinde endikedir.
• KETYA XR bipolar bozukluk tedavisinde endikedir:
o Bipolar bozuklukta orta-ileri derece mani ataklarının tedavisinde
o Bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakların tedavisinde
o Daha önce ketiapin tedavisine yanıt vermiş olan bipolar bozukluğu olan hastalarda manik veya depresif atakların nükslerinin önlenmesinde.
• KETYA XR Majör Depresif Bozukluğu (MDB) olan, antidepresan monoterapisine yetersiz cevap veren hastalarda majör depresif nöbet tedavisinde, güçlendirme tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1).
Hekimler, tedaviye başlamadan önce KETYA XR’ın güvenlilik profiline dikkat etmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).
Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: Herbir endikasyon için farklı dozlama şemaları mevcuttur. Bu nedenle hastalara hekimleri tarafından kendilerine önerilen dozu aldıklarından emin olmalarını sağlayacak net bilgi verilmelidir.
KETYA XR günde bir kez alınmalı, yemekler ile kullanılmamalıdır. Tabletler bütün halinde yutulmalı ve bölünmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.
Erişkinler:
Şizofreni tedavisinde ve bipolar bozukluğa eşlik eden orta - ileri derece manik atakların tedavisinde:
KETYA XR yemeklerden en az 1 saat önce verilmelidir.
Tedavi başlangıcındaki günlük dozlar; birinci gün 300 mg, ikinci gün 600 mg’dır. Önerilen günlük doz 600 mg olmasına rağmen eğer klinik olarak gerekli ise günlük doz 800 mg’a çıkılabilir.
Kullanılan doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 400-800 mg arasında değişen etkili doz sınırları arasında kalacak şekilde ayarlanmalıdır. Şizofrenideki idame tedavisinde, doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.
Bipolar bozuklukta majör depresif atakların tedavisinde:
KETYA XR yatarken alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır. Klinik çalışmalarda, 300 mg grubu ile karşılaştırıldığında 600 mg grubunda ilave bir fayda gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bireysel olarak hastalar 600 mg dozdan fayda görebilir. 300 mg’dan yüksek dozlar, bipolar bozukluk konusunda deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır. Bireysel olarak hastalarda, tolere edilememe ilgili olaylar olması durumunda, klinik çalışmalarda minimum 200 mg’a kadar doz azaltılmasının değerlendirilebileceği belirtilmiştir.
Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:
Bipolar bozukluğun akut tedavisinde KETYA XR’ye cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki nükslerin önlenmesi için, yatarken aynı dozda KETYA XR uygulanmasına devam edilmelidir. KETYA XR dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde 300-800 mg’lık doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.
MDB ’de majör depresif atakların ekleme tedavisinde:
KETYA XR yatmadan önce kullanılmalıdır. Başlangıç dozu olarak 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg’a çıkılmalıdır. Antidepresan etki, kısa süreli ekleme tedavisi (amitriptilin, bupropion, sitalopram, duloksetin, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin ve venlafaksin- bakınız Bölüm 5.1) çalışmalarında günde 150 mg ve 300 mg’da görülmüştür. Daha yüksek dozlarda advers olay riskinde artış vardır. Bundan dolayı hekimler, tedavi için günde 50 mg’dan başlayarak en düşük etkin dozun kullanıldığından emin olmalıdırlar. Daha sonra bireysel hasta değerlendirmesine bağlı olarak doz günde 150 ila 300 mg’a artırmak gereklidir.
KETYA çabuk-salımlı tabletlerden geçiş:
KETYA film tablet (çabuk salımlı KETYA tablet) kullanarak tedavileri devam eden hastalarda kullanım kolaylığı sağlamak için, kullandıkları günlük toplam doz kadar KETYA XR günde bir kez verilerek tedavilerine devam edilebilir. Bireysel doz ayarlamalarına ihtiyaç duyulabilir.
Uygulama şekli:
KETYA XR, günde bir defa aç karnına alınmalıdır. Tabletler bütün olarak yutulmalı, bölünmemeli, çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Ketiapin, yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle KETYA XR, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg’lık artışlarla, etkili doza yükseltilebilir.
Pediyatrik popülasyon:
KETYA XR’IN 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen yeterli veri olmadığı için önerilmez. Plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilmiş mevcut bilgiler bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2’de verilmiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Diğer antipsikotikler ve antidepresanlar gibi KETYA XR da yaşlılarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda KETYA XR doz titrasyonunun, genç hastalardakinden daha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun daha düşük tutulması gerekebilir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlerdekine kıyasla %30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır. Yaşlı hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg’lık artışlarla, etkili doza yükseltilebilir.
Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarda, majör depresif atakların tedavisine 1-3. günler 50 mg ile başlanmalı, 4. gün doz 100 mg’a ve 8.gün 150 mg’a yükseltilebilir. Günde 50 mg’dan başlayarak, en düşük etkin doz kullanılmalıdır. Bireysel hasta değerlendirmesine bağlı olarak dozun günde 300 mg’a yükseltilmesi gerekiyorsa bu tedavinin 22. gününden önce olmamalıdır.
Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir.
KETYA XR, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.
KETYA XR’ın HlV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).
KETYA XR demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.
KETYA XR birkaç endikasyona sahip olduğundan, hastaya konan teşhis ve uygulanan doz açısından güvenlilik profili göz önünde bulundurulmalıdır.
MDB hastalarında ek tedavi olarak kullanımda uzun dönemli etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir; ancak erişkin hastalarda monoterapi olarak kullanımda uzun dönemli etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).
Pediyatrik popülasyon
Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.
KETYA XR’ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmez.
Ketiapinin 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen veriler olmadığından önerilmez. Ketiapinle yürütülen klinik çalışmalar erişkinlerde tanımlanan (Bkz. Bölüm 4.8), bilinen güvenlilik profiline ilave yan etkiler göstermiştir; bazı advers olayların (iştah artışı, serum prolaktin yükselmesi, kusma, rinit ve senkop) erişkinlere kıyasla çocuklar ve ergenlerde görülme sıklığı daha fazladır ya da çocuklar ve ergenler için farklı sonuçlar (ekstrapiramidal semptomlar ve iritabilite) ortaya çıkabilir. Örneğin daha önce erişkinlerde görülmeyen bir olay (kan basıncı artışı) tanımlanmıştır. Çocuklar ve ergenlerde tiroid fonksiyon testlerinde değişiklikler de gözlenmiştir.
Ayrıca büyüme ve matürasyon üzerine ketiapin tedavisinin uzun süreli güvenlilik sonuçları 26 haftadan daha fazla çalışılmamıştır. İdrak ve davranış gelişimi için uzun süreli sonuçlar bilinmemektedir.
Çocuk ve ergen hastalarla yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin şizofreni, bipolar mani ve bipolar depresyon için tedavi edilen hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığında ekstrapramidal semptomların (EPS) insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8)
İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:
Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.
Ayrıca, hekimler tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörleri nedeni ile ketiapin tedavisinin kesilmesinden sonra intihar ile ilintili olayların potansiyel riskini dikkate almalıdır.
Ketiapin diğer psikiyatrik koşullarda reçete edildiğinde intihar ile ilintili olayların risk artışı ile de ilişkili olabilir. İlaveten, bu koşullar majör depresif ataklara eşlik edebilir. Buna bağlı olarak, diğer psikiyatrik bozukluklar için tedavi edilen hastalar gözlemlenen majör depresif ataklar için tedavi edildiklerinde aynı önlemlerin alınması gözetilmelidir.
İntihar ile ilintili olay öyküsü olan, tedavi başlangıcından önce kayda değer oranda intihar düşüncesi sergileyen hastaların intihar düşüncesi veya intihar teşebbüsü açısından daha büyük bir risk altında oldukları bilinmektedir ve tedavi boyunca dikkatli izlem altında tutulmalıdır.
Psikiyatrik bozukluğu olan erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü bir metaanaliz 25 yaşından küçük hastalarda plasebo ile kıyaslandığında antidepresanlarla intihar davranışında risk artışı göstermiştir.
Hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ilaç tedavisi ile ilişkili olarak yüksek risk altında olanlar doz değişikliklerini takiben yakın gözetim altında tutulmalıdır. Hastalar (ve hasta bakıcılar) herhangi bir klinik kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve beklenmeyen davranış değişikliklerinin izlenmesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır ve eğer bu semptomlar mevcutsa derhal doktora başvurmalıdır.
Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen genç yetişkin hastalarda (25 yaşından daha genç) plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3 ve %0). MDB’li hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda gözlenen intihar ile ilintili olayların insidansı genç erişkin hastalarda (25 yaşından daha genç) ketiapin için %2,1 (3/144) ve plasebo için %1,3 (1/75)’di. Majör depresif bozukluğu olan hastaların ketiapin tedavisi için yapılan popülasyon bazlı geriye dönük bir çalışmada, diğer antidepresanlarla birlikte ketiapin kullanımı sırasında kendine zarar verme öyküsü olmayan 24 ila 64 yaşındaki hastalarda kendine zarar verme ve intihar riskinde artış görülmüştür.
Metabolik risk:
Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri dahil metabolik profillerinde gözlenen kötüleşme riski değerlendirildiğinde, hastaların metabolik parametreleri tedavinin başlangıcında değerlendirilmeli ve tedavinin seyri sırasında bu parametrelerdeki değişiklikler düzenli olarak kontrol edilmelidir. Bu parametrelerdeki kötüleşmeler klinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8)
Ekstrapiramidal semptomlar:
Erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa ve majör depresif bozukluğa eşlik eden majör depresif atakları tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomların (EPS) insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
Ketiapin kullanımı, sübjektif olarak memnuniyetsiz olma veya tedirgin edici bir huzursuzluk hali ile oturma veya ayakta durma becerisinde yetersizliğe eşlik eden sık sık hareket etme ihtiyacı ile karakterize olan akatizi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bunun tedavinin ilk birkaç haftasında görülmesi olasıdır. Bu semptomların oluştuğu hastalarda doz artışı zararlı olabilir.
Tardif diskinezi:
Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. Tardif diskinezi semptomları kötüleşebilir ya da tedavi kesildikten sonra da artabilir (Bkz. Bölüm 4.8).
Somnolans ve baş dönmesi:
Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonu ve majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde oldu ve çoğunlukla hafif ila orta yoğunluktaydı. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen hastalar, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ve tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.
Ortostatik hipotansiyon:
Ketiapin tedavisi genellikle başlangıç doz ayarlaması periyodunda başlayan somnolans gibi ortostatik hipotansiyon ve buna bağlı baş dönmesi ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu bilhassa yaşlı hasta popülasyonunda kazara incinme (düşme) görülme sıklığını artırabilir. Bu yüzden hastalara tedavinin potansiyel etkilerine aşina olana dek egzersiz yaparken dikkat etmeleri önerilmelidir.
Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşulları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ortostatik hipotansiyon görülürse dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha kademeli yapılması, özellikle kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda düşünülmelidir.
Uyku apnesi sendromu:
Ketiapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan aşırı kilolu/obez veya erkek hastalarda ketiapin kullanırken dikkatli olunmalıdır.
Nöbetler:
Kontrollü klinik çalışmalarda nöbet insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Nöbet bozukluğu öyküsü olan hastalarda nöbet insidansı hakkında veri yoktur. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi nöbet geçirme hikayesi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).
Nöroleptik malign sendrom:
Nöroleptik malign sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Klinik belirtilere hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi dahildir. Bu durumda ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.
Ciddi nötropeni ve agranülositoz:
Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi nötropeni (<0,5 x 109/L) rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimde, bazı olgular ölümcüldü. Olası nötropeni risk faktörlerine önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeni öyküsü dahildir. Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcut risk faktörleri olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Nötrofil sayımı <1 x 109/L olan hastalarda ketiapin kesilmelidir. Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5 x 109/L’ yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1).
Enfeksiyon ya da ateş ile başvuran hastalarda, özellikle bariz predispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda nötropeni düşünülmelidir ve bu hastaların yönetimi, klinik olarak uygun şekilde yapılmalıdır.
Hastalara, KETYA tedavisi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilecek, agranülositoz ya da enfeksiyon ile uyumlu belirtileri/semptomları (ör. ateş, güçsüzlük, letarji ya da boğaz ağrısı) hemen bildirmeleri söylenmelidir. Bu hastalarda, özellikle de predispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda, hemen lökosit sayımı ve mutlak nötrofil sayımı (MNS) yapılmalıdır.
Antikolinerjik (muskarinik) etkiler:
Ketiapinin aktif bir metaboliti olan Norquetiapin, birkaç muskarinik reseptör alt tipi için orta ila güçlü afiniteye sahiptir. Bu etki, ketiapin, önerilen dozlarda, antikolinerjik etkilere sahip diğer ilaçlarla birlikte ve aşırı dozda kullanıldığında, antikolinerjik etkileri yansıtan ADR’lere katkıda bulunur. Ketiapin, antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip ilaçları alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ketiapin, halihazırda tanı almış ya da üriner retansiyon, klinik olarak anlamlı prostatik hipertrofi, bağırsak tıkanıklığı veya ilişkili durumlar, artmış göz içi basıncı veya dar açılı glokom öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8, 5.1 ve 4.9).
Etkileşimler:
Bölüm 4.5’e de bakınız.
Karbamazepin veya fenitoin gibi kuvvetli hepatik enzim indükleyicisi ile ketiapinin birlikte kullanımı ketiapin plasma konsantrasyonlarında önemli oranlarda azalmaya yol açar ki bu ketiapin tedavisinin etkililiğini etkileyebilir. Hepatik enzim indükleyici alan hastalarda, ketiapin tedavisine başlama sadece hekimin ketiapinin yararlarının hepatik enzim indükleyicinin kesilmesinin yol açacağı risklerden daha fazla olduğunu düşünmesi halinde olmalıdır. İndükleyicideki herhangi bir değişimin kademeli olması önemlidir ve gerekirse indükleyici olmayan bir ilaçla değiştirilir (ör: sodyum valproat).
Kilo:
Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygun şekilde gözlemlenmeli ve yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
Hiperglisemi:
Ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi gelişmesi ve/veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi birkaç fatal olgu dahil koma nadiren bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda, yatkınlaştırıcı etken olabilen, kilo artışı rapor edilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlara göre, uygun klinik izleme tavsiye edilebilir. Ketiapin dahil herhangi bir antipsikotik ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperglisemi belirti ve bulguları açısından (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük) gözlenmeli ve diyabetes mellitus hastalarının veya diabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastaların glukoz kontrollerinin kötüleşmesi düzenli olarak takip edilmelidir. Kilo da düzenli olarak izlenmelidir.
Lipidler:
Trigliseridlerde, LDL ve toplam kolesterol düzeylerinin yükselmesi ile HDL kolesterolde düşme, ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Lipid düzeylerindeki değişiklikler, klinik açıdan uygun şekilde tedavi edilmelidir.
QT aralığının uzaması:
Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi’ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Pazarlama sonrası deneyimde, ketiapinin terapötik dozlarında (Bkz. Bölüm 4.8) ve doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kardiyovasküler hastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, ketiapin QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla reçete edildiğinde veya nöroleptiklerle birlikte kullanıldığında bilhassa konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemisi veya hipomagnesemisi olan, özellikle yaşlı hastalara reçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).
Kardiyomiyopati ve miyokardit
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde kardiyomiyopati ve miyokardit bildirilmiştir; ancak, ketiapin ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir. Kardiyomiyopatiden ya da miyokarditten şüphelenilen hastalarda ketiapin tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.
Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar
Ketiapin tedavisi sırasında çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere, yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) bildirilmiştir. SCAR genellikle; yaygın kütanöz kızarıklık veya eksfolyatif dermatit, ateş, lenfadenopati ve olası eozinofili semptomlarının kombinasyonu olarak açığa çıkmaktadır. Şiddetli deri reaksiyonlarına işaret eden bu belirtiler ve semptomlar görülürse, ketiapin derhal durdurulmalı ve alternatif tedavi düşünülmelidir.
Yoksunluk:
Ketiapin kullanılmasına aniden son verilmesinden sonra uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik ve aşırı duyarlılık gibi akut yoksunluk semptomları tanımlanmıştır. Tedaviye en az bir ila iki haftalık bir periyotta yavaş yavaş son verilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).
Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:
Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.
Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir metaanalizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı 5699) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmada mortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda %5,5, plasebo verilen hastalarda %3,2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür.
Parkinson hastalığı (PD)/parkinsonizm olan yaşlı hastalar
MDB hastalarının tedavisinde ketiapinin incelendiği popülasyon bazlı geriye dönük bir çalışmada, 65 yaş üzerindeki hastalarda ketiapin kullanımı sırasında ölüm riskinde artış olduğu görülmüştür. PD hastaları analizden çıkarıldığında bu ilişki yoktur. Ketiapinin yaşlı PD hastalarına reçete edildiği durumlara dikkat edilmesi önerilmektedir.
Disfaji:
Ketiapin ile disfaji (Bkz. Bölüm 4.8) bildirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
Kabızlık ve intestinal tıkanma
Kabızlık intestinal tıkanma için bir risk faktörünü temsil edebilir. Kabızlık ve intestinal tıkanma ketiapin ile bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunlar, intestinal hareketlilik azalmasına yol açan çoklu eşzamanlı tedavi alanlar dahil intestinal tıkanma için yüksek risk altında olan hastalardaki ölümcül raporları da kapsar ve/veya kabızlık bulguları bildirilmeyebilir. İntestinal obstrüksiyon/ileus olan hastaların yönetimi yakından izlenmeli ve acil bakım uygulanarak yapılmalıdır.
Venöz tromboembolizm (VTE):
Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.
Pankreatit:
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğu hastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4), safra kesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.
İlave bilgi
Akut orta ve şiddetli mani ataklarında ketiapinin divalproeks veya lityum ile birlikte kullanımına ait veriler kısıtlıdır. Bununla beraber bu kombinasyon tedavileri iyi tolere edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Elde edilen verilere göre 3. haftada aditif etki ortaya çıkmıştır.
Hatalı ve kötüye kullanım
Hatalı kullanım ve kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Alkol veya ilaç kötüye kullanımı öyküsü olan hastalara ketiapin reçetelenirken dikkatli olunması gerekebilir.
Laktoz:
KETYA XR her bir tablette 140,925 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
Anti-kolinerjik (muskarinik) etkilere sahip başka ilaçlar almakta olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.
Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle birlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamezin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama %13’e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir, bu da ketiapin tedavisinin etkililiğini azaltabilir. Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (%450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).
Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli ölçüde değişmemiştir.
Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birlikte kullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.
Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.
Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.
Akut manisi olan erişkin hastalarda, plasebo ve ketiapin XR’a karşı lityum ve ketiapin XR’ın 6 haftalık, randomize bir çalışmasında lityum eklenen grupta plasebo eklenen gruba kıyasla gözlenen ekstrapiramidal ilintili olayların (bilhassa titreme), somnolans ve kilo alma insidansı daha yüksekti (Bkz. Bölüm 5.1).
Birlikte kullanıldığında sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinik olarak anlamlı şekilde değişmemiştir. Valproat, ketiapin veya her ikisini birlikte alan çocuklar ve ergenlerde monoterapi gruplarına karşı kombinasyon gruplarında lökopeni ve nötropeni insidansı daha yüksek bulunmuştur.
Yaygın olarak kullanılan kardiovasküler tıbbi ürünlerle formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.
Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QT aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.
Gebelik dönemi
Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan bulgularının insanlara yönelik potansiyel ilgisi bilinmemektedir.
Birinci trimester
Bireysel raporlar ve bazı gözlemsel çalışmalarda dahi maruziyetin oluştuğu gebeliklerin (yani 3001000 gebelik sonucu) çok fazla miktarda olmayan yayınlanmış verileri malformasyonlarla ilgili olarak tedaviden kaynaklanan bir risk artışının olduğunu düşündürmemektedir. Bununla birlikte, mevcut verilere dayanılarak kesin bir sonuç çıkarılamamaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Bu yüzden ketiapin gebelik esnasında yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.
Üçüncü trimester
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (ketiapin dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Dolayısı ile yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir.
Laktasyon dönemi
Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçmesi hakkında yayınlanmış raporlarda yer alan çok sınırlı verilere istinaden terapötik dozlarda ketiapinin anne sütüne geçmesi tutarlı görünmemektedir. Kuvvetli veriler mevcut olmadığından, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin kadın için yararı dikkate alınarak emzirme ya da KETYA XR tedavisinden hangisinin kesilmesi gerektiğine karar verilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Ketiapinin insan fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Sıçanlarda yükselmiş prolaktin düzeylerine bağlı etkiler görülmüştür; ancak bu etkiler insanlar açısından doğrudan ilgili değildir (Bkz. Bölüm 5.3).
Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.
4.8 .İstenmeyen Etkiler
Ketiapin ile en çok bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları (ADR) (>%10) somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, ağız kuruluğu, yoksunluk (ilaç kesilmesi) semptomları, serum trigliserid düzeylerinde yükselme, toplam kolesterolde (ağırlıklı olarak LDL kolesterol) artış, HDL kolesterolde düşme, ağırlık artışı, hemoglobin düşüşü ve ekstrapiramidal semptomlardır.
Ketiapin tedavisiyle ilişkilendirilen ADR insidansları aşağıdaki tabloda, Tıp Bilimleri Uluslararası Organizasyonlar Konseyi’nin önerdiği formata göre (CIOMS III Çalışma Grubu; 1995) tablolaştırılmıştır.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100);
seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: | Hemoglobinde azalma22 |
Yaygın: | Lökopeni1,28, nötrofil sayısında azalma, eozinofillerde artış27 |
Yaygın olmayan: | Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma13, nötropeni1 |
Seyrek: | Agranülositoz26 |
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: | Hipersensitivite (alerjik deri reaksiyonları da dahil) |
Çok seyrek: | Anaflaktik reaksiyon5 |
Endokrin hastalıkları Yaygın: | Hiperprolaktinemi15, total T4‘de azalma24, serbest T4‘de azalma24, total T3‘de azalma24, TSH’da artış24 |
Yaygın olmayan: | Serbest T3‘de azalma24, hipotiroidism21 |
Çok seyrek: | Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: | Serum trigliserid düzeylerinde artış10,30, total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinde artış11,30, HDL kolesterol düzeyinde azalma17,30, kilo artışı8,30 |
Yaygın: | İştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu6,30 |
Yaygın olmayan: | Hiponatremi19, Diabetes Mellitus1,5, önceden var olan diyabetin şiddetlenmesi |
Seyrek: | Metabolik sendrom29 |
Psikiyatrik hastalıkları Yaygın: | Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranışlar20 |
Seyrek: | Uyurgezerlik ve uykuda konuşma ile uykuyla ilişkili yeme bozuklukları gibi ilişkili reaksiyonlar |
Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: | Baş dönmesi4,16, somnolans2,16, baş ağrısı, ekstrapiramidal semptomlar1,21 |
Yaygın: | Disartri |
Yaygın olmayan: | Nöbet1, huzursuz bacak sendromu, tardif diskenezi1,5, senkop4,16 |
Göz hastalıkları Yaygın: | Bulanık görme |
Kardiyak hastalıklar Yaygın: | Taşikardi4, çarpıntı23 |
Yaygın olmayan: | QT uzaması1,12,18, bradikardi32 |
Vasküler hastalıklar Yaygın: | Ortostatik hipotansiyon4,16 |
Seyrek: | Venöz tromboembolizm1 |
Bilinmiyor: | İnme33 |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın: | Dispne23 |
Yaygın olmayan: | Rinit |
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: | Ağız kuruluğu |
Yaygın: | Kabızlık, dispepsi, kusma25 |
Yaygın olmayan: | Disfaji7 |
Seyrek: | Pankreatit1, intestinal obstrüksiyon/ileus |
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın: | Serum alanin aminotransaminaz (ALT) düzeylerinde yükselme3, Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi3 |
Yaygın olmayan: | Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde yükselme3 |
Seyrek: | Sarılık5, hepatit |
Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları
Çok seyrek: | Anjiyoödem5, Stevens-Johnson sendromu5 |
Bilinmiyor: | Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, eozinofili ve |
sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç döküntüsü (DRESS)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok seyrek: | Rabdomiyoliz |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: | İdrar retansiyonu |
Gebelik pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları
Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu31
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk
Seyrek: Priapizm, galaktore, memede şişme, adet düzensizliği
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları1,9
Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, pireksi
Seyrek: Nöroleptik malign sendrom1, hipotermi
Laboratuvar bulguları
Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artış14
(1) Bkz Bölüm 4.4
(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer.
(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT,AST), veya gama-GT düzeylerinde asemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN’ye geçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.
(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).
(5) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonunun pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.
(6) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (>7 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) ölçülmesi.
(7) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.
(8) Başlangıca göre %7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.
(9) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.
(10) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) (18 yaş ve üzeri hastalar) ya da >150 mg/dL (>1,694 mmol/L) (18 yaş altındaki hastalar) olarak ölçülmesi.
(11) Kolesterolun en az bir defa > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) (18 yaş ve üzeri hastalar) ya da >200 mg/dL (>5,172 mmol/L) (18 yaş altındaki hastalar) olarak ölçülmesi. LDL kolestrolünde > 30 mg/dL (> 0,769 mmol/L)’lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışın ortalaması >41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).
(12) Aşağıdaki metne bakınız.
(13) Plateletlerin en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesi.
(14) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ile bağlantılı olmaması baz alınmıştır.
(15) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L) erkekler; >30 mcg/L (>1304,34 pmol/L) kadınlar.
(16) Düşüşlere neden olabilir.
(17) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg dL (1,025 mmol/L) erkeklerde: < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) kadınlarda.
(18) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olan hastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.
(19) En az bir defa > 132 mmol/L’den < 132 mmol/L’ye geçiş.
(20) KETYA XR ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
(21) Bkz Bölüm 5.1
(22) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11’inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dL (8,07 mmol/L). kadınlarda < 12 g/dL (7,45 mmol/L)’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1,5 g/dL’dir.
(23) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.
(24) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda <0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda> 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.
(25) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.
(26) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 1,5 x 109/L’den <1,5 x 109/L’ye geçişe ve şiddetli nötropeni hastalarına (<0,5x109/L) ve tüm ketiapin klinik çalışmaları sırasında enfeksiyona dayanır (Bkz. Bölüm 4.4).
(27) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda > 1 x I09 hücre/L olarak tanımlanmıştır.
(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. WBC’ lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3 x 109 hücre/L olarak tanımlanmıştır.
(29) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.
(30) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
(31) Bkz. Bölüm 4.6
(32) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ile ilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.
(33) Randomize olmayan, geriye dönük epidemiyolojik bir çalışmaya dayanmaktadır.
QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir. Ketiapin tedavisiyle ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) bildirilmiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Yukarıda erişkinlerde tanımlanan advers ilaç etkilerinin aynılarının çocuklar ve ergenlerde de görüleceği dikkate alınmalıdır. Aşağıdaki tabloda çocuklar ve ergenlerde (10-17 yaş aralığında olanlar) erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış olan yan etkileri özetlenmiştir.
Çocuklar ve ergenlerde ketiapin tedavisi ile ilişklendirilen, erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış Advers İlaç Etkileri
Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Endokrin hastalıkları
Çok yaygın: Prolaktinde yükselme1
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: İştah artışı
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar3,4
Yaygın: Senkop
Vasküler hastalıkları
Çok yaygın: Kan basıncı artışı2
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Rinit
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Kusma
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: İritabilite3
1. Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar < 18 yaş): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L) erkekler; >26 mcg/L (>1130,428 pmol/L) kızlar. Hastaların %1’inde daha azında prolaktin düzeyi >100 mcg/L olmuştur.
2. Klinik olarak anlamlı olan eşiklerin üzerindeki gruplara göre (Milli Sağlık Enstitüsü (the National Institutes of Health) kriterlerinden uyarlanmıştır) ya da herhangi bir zamanda > 20 mmHg sistolik veya >10 mmHg diastolik kan basıncı, çocuklar ve ergenlerde yürütülen iki akut (3-6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada.
3. Not: Sıklık erişkinlerde gözlenendir, ama farklı klinik çalışmalarla ilişkilendirilebilir, çocuklar ve ergenlerde erişkinlerle kıyaslanabildiği çıkarımı yapılabilir.
4. Bkz. Bölüm 5.1
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta:tufam@titck.gov.tr; Tel:0800 314 00 08; Faks:0 312 218 35 99)
Semptomlar:
Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon ve antikolinerjik etkiler) aşırıya kaçması şeklindedir. Doz aşımı QT-uzaması, nöbetler, kesintisiz epilepsi, rabdomiyoliz, solunum depresyonu, üriner retansiyon, konfüzyon, deliryum ve/veya ajitasyon, koma ve ölüme neden olabilir. Önceden şiddetli kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda doz aşımı etkilerinde artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Ortostatik Hipotansiyon).
Doz aşımının yönetimi:
Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi gibi yoğun bakım prosedürleri önerilmektedir.
Literatüre göre, hezeyan ve ajitasyonu ve bariz antikolinerjik sendromu olan hastalar 1-2 mg fizostigminle (daimi EKG izlemi altında) tedavi edilebilir. Fizostigminin kardiyak iletim üzerine olası yan etkileri nedeniyle bu standart tedavi olarak önerilmez. Fizostigmin EKG yükselmeleri yoksa kullanılabilir. Disaritmi, herhangi bir seviyede kalp durması veya QRS-genişlemesi olan vakalarda fizostigmin kullanılmaz.
Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.
Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır.
Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.
Uzatılmış salımlı ketiapin ile doz aşımı durumunda, çabuk salımlı ketiapin doz aşımıyla karşılaştırıldığında pik sedasyon ve pik nabızda gecikme ve geri kazanımda uzama olmaktadır.
Uzatılmış salımlı ketiapin doz aşımı durumunda, gastrik bezoar oluşumu bildirilmiştir ve hasta yönetimine yol göstermesi amacıyla uygun tamlayıcı görüntülemeler önerilmektedir.
Bezoar kütlesinin sakız benzeri yapışkan kıvamı nedeniyle, rutin gastrik lavaj bezoarın uzaklaştırılmasında etkili olmayabilir.
Bazı olgularda başarılı endoskopik farmakobezoar uzaklaştırma yapılmıştır.