4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Melanom

KEYTRUDA'nın, rezeke edilemeyen veya metastatik malign melanoma tedavisinde daha önce en az bir seri sistemik tedaviden sonra hastalık progresyonu gösteren ECOG performans skoru (PS) 0-1 olan, daha önce PD-1 ve PD-L1 inhibitör tedavisi almayan hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

KEYTRUDA'nın, ECOG PS 0-1 olan, yeterli kardiyak, renal ve hepatik fonksiyonları bulunan, aktif beyin metastazı olmayan, skuamöz olmayan KHDAK'de EGFR ve ALK mutasyonları bulunmayan, eş zamanlı immunsupresif veya kortikosteroid tedavisi almayan metastatik KHDAK'de, PD-L1 ekspresyonu %50 ve üzerinde olan hastaların birinci basamak tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir. Tedavi sonu progresyonda diğer PD-1, PD-L1 inhibitörleri kullanılamaz. Pembrolizumab tedavisi tıbbi onkologlarca planlanıp uygulanmalıdır.

KEYTRUDA, ECOG PS 0-1 olan, yeterli kardiyak, renal ve hepatik fonksiyonları bulunan, aktif beyin metastazı olmayan, EGFR ya da ALK mutasyonları bulunmayan ve eş zamanlı immünsüpresif veya kortikosteroid tedavisi almayan metastatik skuamöz olmayan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde, platin ve pemetrekset kemoterapi rejimi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımıendikedir.Tedavisonuprogresyonda diğer PD-1 ve PD-

KEYTRUDA, ECOG PS 0-1 olan, yeterli kardiyak, renal ve hepatik fonksiyonları bulunan, aktif beyin metastazı olmayan, eş zamanlı immünsupresif ve kortikosteroid tedavisi almayan, metastatik skuamöz KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde karboplatin ve paklitaksel veya nab-paklitaksel'den herhangi biri ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Tedavi sonu progresyonda diğer PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri kullanılamaz.

Ürotelyal Karsinom

KEYTRUDA, ECOG PS 0-1 olan, platin içeren kemoterapi esnasında veya sonrasında, ya da platin içeren neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi tedavisini takiben 12 ay içerisinde progrese olan lokal ileri evre veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastaların tedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanımda endikedir.

Skuamöz Hücreli Baş Boyun Karsinomu (SHBBK)

KEYTRUDA, monoterapi olarak veya platin ve 5-florourasil (5-FU) kemoterapisi ile kombinasyon halinde, ECOG PS 0-1 olan, tümörleri kombine pozitif skor (CPS) ≥ 1 ile PD- L1 eksprese eden erişkinlerde metastatik veya rezeke edilemeyen tekrarlayan nazofarinks dışı SHBBK'nin birinci basamak tedavisinde endikedir. Hastalar eğer küratif kemoradyoterapi almışlarsa küratif tedaviden sonra en az 6 aylık hastalıksız süre geçmiş olmalıdır.

Renal Hücreli Karsinom (RCC)

KEYTRUDA, aksitinib ile kombinasyon halinde, Karnofski performans skoru ≥ 70 olan, semptomatik beyin metastazı olmayan, kontrolsüz hipertansiyonu olmayan, IMDC risk kategorisi orta/kötü riskli yetişkin metastatik berrak hücreli renal karsinomlu hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

Klasik Hodgkin Lenfoma (cHL)

KEYTRUDA, otolog kök hücre nakli (OKHN) sonrasında relaps olan veya OKHN için uygun olmayan en az iki basamak tedaviyi takiben nükseden veya refrakter, cHL'li 3 yaş ve üzeri pediyatrik ve yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

Özofagus Karsinomu

KEYTRUDA, sisplatin ve floropirimidin temelli kemoterapi ile kombinasyon halinde (progresyona dek veya maksimum 35 siklus), tümörleri CPS ≥ 10 ile PD-L1 eksprese eden erişkinlerde, küratif tedaviye uygun olmayan lokal ilerlemiş veya metastatik özofagus karsinomunun veya HER-2 negatif gastroözofageal bileşke adenokarsinomunun birinci basamak tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

Kolorektal Kanser (mCRC)

KEYTRUDA, monoterapi olarak tümörde mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) veya uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) bulunan RAS yabanıl (wild) tip, ECOG PS 0-1 olan, erişkin metastatik kolorektal kanserde progresyona dek veya en fazla 35 siklus olarak birinci basamak tedavisinde endikedir. Hastalar eğer adjuvan tedavi almışlarsa 6 aydan uzun hastalıksız süre geçmiş olmalıdır.

Üçlü Negatif Meme Kanseri (TNBC)

KEYTRUDA, valide edilmiş bir test ile PD-L1 (+) (CPS ≥ 10) olan, rezeke edilemeyen lokal olarak tekrarlamış veya metastatik TNBC'nin birinci basamak tedavisinde kemoterapi ile kombine olarak endikedir. Hastalar eğer erken evrede adjuvan kemoterapi almışlarsa en az 6 aylık hastalıksız süre geçmiş olmalıdır.

Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H) Veya Uyumsuzluk Onarım Eksikliği (dMMR) İzlenen Solid Tümörlü Kanser

KEYTRUDA, önceki tedaviyi takiben progresyon gösteren ve alternatif tedavi seçenekleri olmayan, rezeke edilemeyen veya metastatik, MSI-H veya dMMR izlenen solid tümörlü yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Rahim Ağzı Kanseri

KEYTRUDA, bevasizumab ile birlikte, paklitaksel ve sisplatin/karboplatin temelli kemoterapi ile kombinasyon halinde veya sadece paklitaksel ve sisplatin/karboplatin temelli kemoterapi ile kombinasyon halinde ve sonrasında idame olarak (progresyona dek veya maksimum 35 siklus), ECOG PS 0-1 ve tümörlerinde CPS≥ 1 ile PD-L1 eksprese eden küratif tedavi adayı olmayan persistan, tekrarlayan veya metastatik rahim ağzı kanseri tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kanser tedavisinde uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve onların gözetimi altında verilmelidir.

Hastalar KHDAK tedavisine başlamadan sigarayı bırakmaları konusunda teşvik edilmelidir. PD-L1 testi

Endikasyonda belirtilmişse, PD-L1'in tümör ekspresyonuna dayalı olarak KEYTRUDA tedavisi için hasta seçimi, valide edilmiş bir testle doğrulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.1, 4.4, 4.8 ve 5.1).

MSI-H/dMMR testi

Endikasyonda belirtilmişse MSI-H/dMMR tümör durumuna dayalı olarak KEYTRUDA tedavisi için hasta seçimi valide edilmiş bir testle doğrulanmalıdır (bkz. bölüm 4.1 ve 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde önerilen KEYTRUDA dozu, 30 dakika süresince intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 3 haftada bir 200 mg veya 6 haftada bir 400 mg'dır.

3 yaş ve üzeri cHL'li pediyatrik hastalarda monoterapi olarak önerilen KEYTRUDA dozu, 30 dakika süresince intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3 haftada bir 2 mg/kg vücut ağırlığı (bw)'dır (maksimum 200 mg'a kadar).

Hastalar KEYTRUDA ile hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi edilmelidir. Atipik yanıtlar (örneğin; tümör büyüklüğünde başlangıçta geçici bir artış veya ilk birkaç ay içinde küçük yeni lezyonlar ve ardından tümörde küçülme) gözlenmiştir. Hastalık progresyonu doğrulanana kadar, başlangıçta hastalık progresyon kanıtı olan klinik açıdan stabil hastalar için tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

Uygulama şekli:

KEYTRUDA 30 dakika

uygulanmalıdır. KEYTRUDA

KEYTRUDA intravenöz kemoterapi kombinasyonu şeklinde uygulanacağı zaman önce KEYTRUDA uygulanmalıdır. Ayrıca birlikte uygulanan kemoterapi ajanlarının Kısa Ürün Bilgisi'ne de başvurunuz. Kombinasyon halinde kullanım için, eşlik eden tedavilerin Kısa Ürün Bilgisi'ne (KÜB) bakınız.

Melanom veya RCC'nin adjuvan tedavisi için, KEYTRUDA hastalık tekrarlayana kadar, tolere edilemez toksisiteye kadar veya bir yıla kadar uygulanmalıdır.

TNBC'nin neoadjuvan ve adjuvan tedavisi için hastalar, kemoterapi ile kombinasyon halinde neoadjuvan KEYTRUDA ile 3 haftada bir 200 mg 8 doz veya 6 haftada bir 400 mg 4 doz veya definitif cerrahiyi engelleyen hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi edilmelidir, ardından adjuvan tedavi olarak KEYTRUDA monoterapi şeklinde 3 haftada bir 200 mg 9 doz veya 6 haftada bir 400 mg 5 doz veya hastalık tekrarlayana veya kabul edilemez toksisiteye kadar verilmelidir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde neoadjuvan tedavi olarak KEYTRUDA ile ilgili definitif cerrahiyi engelleyen hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite yaşayan hastalar, adjuvan tedavi olarak KEYTRUDA monoterapisini almamalıdır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kalıcı olarak bırakılması (ayrıca bkz. Bölüm 4.4)

KEYTRUDA dozunun azaltılması önerilmez. Tablo 1'de açıklandığı gibi advers reaksiyonları yönetmek için KEYTRUDA tedavisine ara verilmeli veya kesilmelidir.

Tablo 1: KEYTRUDA için tavsiye edilen tedavi değişiklikleri

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar	Şiddet	Tedavi değişikliği
Pnömonit	Derece 2	Advers reaksiyonlar derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*.
	Derece 3 veya 4 ya da tekrarlayan derece 2	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız.
Kolit	Derece 2 veya 3	Advers reaksiyonlar derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*.
	Derece 4 veya tekrarlayan derece 3	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız.
Nefrit	Derece 2 ve kreatininde üst normal limitin (ÜNL) >1,5 - ≤ 3 katı yükselme	Advers reaksiyonlar derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*.
	Derece ≥3 ve kreatininde ÜNL'nin > 3 katı yükselme	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız.
Endokrinopatiler	Derece 2 adrenal yetmezlik ve hipofizit Derece 3 veya 4 adrenal yetmezlik veya semptomatik hipofizit Derece ≥3 hiperglisemi (glukoz 250	Hormon replasmanı ile kontrol
		altına alınana kadar tedaviye ara
		veriniz.
		Advers reaksiyonlar derece 0-
		1'e gerileyinceye kadar tedaviye
		Derece 2'ye veya daha düşük

	mg/dL veya >13,9 mmol/L) veya ketoasidoz ile ilişkili Tip 1 diyabet Derece ≥3 hipertiroidizm Hipotirodizm	dereceye iyileşen derece 3 veya derece 4 endokrinopatisi olan ve hormon replasmanıyla kontrol altında olan hastalarda, eğer endike ise, pembrolizumaba devam edilmesi (gerekirse) kortikosteroid azaltımından sonra düşünülebilir. Aksi takdirde tedavi bırakılmalıdır. Hipotirodizm, tedaviye ara verilmeksizin replasman tedavisiyle iyileştirilebilir.
Hepatit NOT: Pembrolizumab ile aksitinib kombinasyonu ile karaciğer enzimlerinde yükselme olan RCC hastaları için bu tablonun ardından dozlama kılavuzlarına bakınız.	Derece 2 ve ÜNL'den > 3 - <5 kat daha yüksek aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) veya ÜNL'den >1,5 - 3 kat daha yüksek total bilirubin	Advers reaksiyonlar derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*.
	Derece ≥3 ve AST veya ALT ÜNL'den >5 kat daha yüksek ya da total bilirubin ÜNL'den >3 kat daha yüksek	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız.
	Karaciğere metastaz ile birlikte başlangıçta AST veya ALT'de derece 2 yükselme olması durumunda, hepatit ile birlikte AST veya ALT'de ≥1 hafta süren ≥%50 artışlar	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız.
Deri reaksiyonları	Derece 3 veya şüpheli Stevens- Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN)	Advers reaksiyonlar derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*.
	Derece 4 veya teşhisi konmuş SJS veya TEN	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız.
Diğer immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar	Reaksiyonun tipi ve ciddiyetine göre (derece 2 veya 3) Derece 3 veya 4 miyokardit Derece 3 veya 4 ensefalit Derece 3 veya 4 Guillain-Barré sendromu Derece 4 veya tekrarlayan derece 3	Advers reaksiyonlar derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*. Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız. Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız.
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar	Derece 3 veya 4	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız.

Not: Toksisite dereceleri Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Ortak Terminoloji Kriterleri Versiyon 4.0'e (NCI-CTCAE v 4.0) göre belirlenmiştir.

* Tedaviye bağlı toksisite son KEYTRUDA dozundan sonra 12 hafta içerisinde derece 0-1'e geri dönmezse veya 12 hafta içerisinde kortikosteroid dozunun günde 10 mg veya daha az prednizon ya da eşdeğerinedüşürülememesidurumunda,KEYTRUDA tedavisi kalıcı olarak

Daha önce immün sistem ile ilişkili miyokardit geçiren hastalarda pembrolizumab tedavisinin yeniden başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

Tablo 1'de aksi belirtilmediği sürece, monoterapi veya kombinasyon tedavisi olarak KEYTRUDA, derece 4 veya tekrarlayan derece 3 advers reaksiyonlar için kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Derece 4 hematolojik toksisite için, yalnızca cHL'li hastalarda, advers reaksiyonlar derece 0- 1'e dönene kadar KEYTRUDA tedavisine ara verilmelidir.

RCC'de aksitinib ile kombinasyon halinde KEYTRUDA

Aksitinib ile kombinasyon halinde KEYTRUDA ile tedavi edilen RCC hastaları için, aksitinib dozuna ilişkin bilgi için KÜB'e bakınız. Pembrolizumab ile birlikte kullanıldığında, aksitinib dozunun başlangıç 5 mg dozunun üzerine çıkarılması, 6 hafta veya daha uzun aralıklarla düşünülebilir (bkz. bölüm 5.1).

Aksitinib ile kombinasyon halinde KEYTRUDA ile tedavi edilen RCC hastalarında karaciğer enzim yükselmeleri için:

Eğer toplam bilirubin ≥ 2 kat ÜNL olmadan ALT veya AST ≥ 3 kat ÜNL ancak < 10 kat ÜNL ise, hem KEYTRUDA hem de aksitinibe, bu advers reaksiyonlar derece 0-1'e dönene kadar ara verilmelidir. Kortikosteroid tedavisi düşünülebilir. Tek bir ilaçla yeniden tedavi veya iyileşme sonrasında her iki ilaçla ardışık olarak yeniden tedavi düşünülebilir. Aksitinib ile yeniden tedaviye başlanıyorsa, aksitinib KÜB'üne göre doz azaltılması düşünülebilir.

Eğer ALT veya AST ÜNL değerinin 10 veya daha fazla katı veya ÜNL > 3 katı ve eşzamanlı olarak total bilirubin ≥ 2 katı ÜNL ise hem KEYTRUDA hem de aksitinib kalıcı olarak kesilmelidir ve kortikosteroid tedavisi düşünülebilir.

KEYTRUDA ile tedavi edilen hastalara Hasta Uyarı Kartı verilmeli ve KEYTRUDA'nın riskleri konusunda bilgilendirilmelidir (ayrıca bkz. Kullanma Talimatı).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. KEYTRUDA şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. KEYTRUDA orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

KEYTRUDA'nın güvenlilik ve etkililiği, cHL'li pediyatrik hastalar hariç, 18 yaşından küçük çocuklarda henüz belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de açıklanmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (≥65 yaş) doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Pembrolizumab

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Takip edilebilirlik:

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

PD-L1 durumunun değerlendirilmesi

Tümörün PD-L1 durumu değerlendirilirken; yalancı negatif veya yalancı pozitif tayinleri en aza indirmek için geçerliliği gösterilmiş ve sağlam bir metodolojinin seçilmesi önemlidir.

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar

Pembrolizumab alan hastalarda şiddetli ve ölümcül vakalar dahil immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. Pembrolizumab tedavisi sırasında ortaya çıkan immün sistem ilişkili advers reaksiyonların çoğu geri dönüşlüdür ve pembrolizumab dozlarına ara verilerek, kortikosteroidler uygulanarak ve/veya destekleyici tedaviyle iyileştirilebilir. İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonların pembrolizumabın son dozundan sonra da ortaya çıkabildiği görülmüştür. Birden fazla vücut sistemini etkileyen, immün sistemle ilişkili advers reaksiyonlar eş zamanlı olarak ortaya çıkabilir.

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlardan kuşkulanıldığında, etiyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için yeterli değerlendirmenin yapıldığından mutlaka emin olunmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine bağlı olarak pembrolizumab tedavisine ara verilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Derece ï‚£1'e iyileşme olduktan sonra, kortikosteroid azaltımına başlanmalı ve en az 1 ay devam edilmelidir. İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonların kortikosteroid kullanımıyla kontrol edilemediği hastalarda yürütülen klinik çalışmaların sınırlı verilerine dayanarak, diğer sistemik immünsupresanların uygulanması düşünülebilir.

Eğer advers reaksiyon derece ≤ 1 olarak kalırsa ve kortikosteroid dozu günde ≤ 10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA'nın son dozundan sonraki 12 hafta içinde pembrolizumaba tekrar başlanabilir.

Replasman hormonlarıyla kontrol altında olan endokrinopatiler hariç, nüks eden herhangi bir derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyon ve herhangi bir derece 4 immün sistem ilişkili advers reaksiyon toksisitesi durumunda pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İmmün sistem ilişkili pnömonit

Pembrolizumab alan hastalarda pnömonit vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar pnömonit belirtive bulguları yönünden takip edilmelidir. Pnömonit kuşkusu radyografik görüntülemeyle doğrulanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece ≥2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır(başlangıçtagünde1-2mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri

derece 4 veya nüks eden derece 2 pnömonitte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili kolit

Pembrolizumab alan hastalarda kolit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar kolit belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece ≥2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı); derece 2 veya derece 3 kolitte pembrolizumaba ara verilmeli ve derece 4 ve tekrarlayan derece 3 kolitte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Potansiyel gastrointestinal perforasyon riski göz önüne alınmalıdır.

İmmün sistem ilişkili hepatit

Pembrolizumab alan hastalarda hepatit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar karaciğer fonksiyonunda değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve hepatit belirtileri yönünden takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece 2 olaylar (başlangıçta günde 0,5-1 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) ve derece ≥3 olaylar (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) için kortikosteroidler uygulanmalı ve karaciğer enzim yükselmelerinin şiddetine bağlı olarak pembrolizumaba ara verilmeli veya pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili nefrit

Pembrolizumab alan hastalarda nefrit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar böbrek fonksiyonunda değişiklikler yönünden takip edilmeli ve böbrek fonksiyon bozukluğunun diğer nedenleri dışlanmalıdır. Derece ≥2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalı (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) ve kreatinin yükselmelerinin şiddetine bağlı olarak derece 2 nefritte pembrolizumaba ara verilmeli ve derece 3 veya derece 4 nefritte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili endokrinopatiler

Pembrolizumab tedavisi sırasında hipofizit, tip 1 diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz, hipotiroidizm ve hipertiroidizmi içeren şiddetli endokrinopatiler gözlenmiştir.

İmmün sistem ilişkili endokrinopatilerin görüldüğü vakalarda uzun süreli hormon replasman tedavisi gerekli olabilir.

Pembrolizumab alan hastalarda adrenal yetmezlik (primer ve sekonder) bildirilmiştir. Pembrolizumab alan hastalarda hipofizit de bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar adrenal yetmezlik ve hipofizit (hipopitüitarizm de dahil) belirti ve bulguları yönünden takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Adrenal yetmezlik tedavisi için kortikosteroidler ve diğer hormon replasman tedavileri klinik yönden endike olan şekilde uygulanmalıdır. Derece 2 adrenal yetmezlikte veya hipofizitte olay hormon replasmanıyla kontrol altına alınıncaya kadar pembrolizumaba ara verilmelidir. Derece 3 veya derece 4 adrenal yetmezlikte veya semptomatik hipofizitte pembrolizumaba ara verilmeli veya durdurulmalıdır. Kortikosteroid azaltımından sonra, gerekirse pembrolizumaba devam edilmesi düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2). Uygun hormon replasmanını sağlamak için hipofiz fonksiyonu ve hormon düzeyleri izlenmelidir.

Pembrolizumab alan hastalarda diyabetik ketoasidoz dahil olmak üzere tip 1 diabetes mellitus bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hiperglisemi ve diyabetin diğer belirti ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Tip 1diy abetiçininsülinuygu lanmalı ve derece 3 veya daha

pembrolizumaba ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Pembrolizumab alan hastalarda hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroiditi içeren tiroid bozuklukları bildirilmiştir ve bunlar tedavi sırasında herhangi bir anda meydana gelebilir. Hipotiroidizm, daha önce radyasyon terapisi almış SHBBK'lu hastalarda daha sık rapor edilmiştir. Bu nedenle hastalar tiroid fonksiyonunda değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve tiroid bozukluklarının klinik belirti ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Hipotiroidizm, tedaviye ara verilmeden ve kortikosteroidler uygulanmadan replasman tedavisiyle yönetilebilir. Hipertiroidizm, semptomatik tedaviyle yönetilebilir. Derece 3 veya daha yüksek dereceli hipertiroidizmde durum derece ï‚£1'e gerileyinceye kadar pembrolizumaba ara verilmelidir. Uygun hormon replasmanını sağlamak için tiroid fonksiyonu ve hormon düzeyleri izlenmelidir.

Derece 3 veya derece 4 endokrinopatileri derece 2 veya daha düşük derecelere gerileyen ve hormon replasmanı ile kontrol edilen hastalarda, kortikosteroid azaltımından sonra, gerekirse pembrolizumaba devam edilmesi düşünülebilir. Yoksa tedavi durdurulmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İmmün sistem ilişkili deri advers reaksiyonları

Pembrolizumab alan hastalarda immün sistem ilişkili ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar şüpheli ciddi deri reaksiyonları açısından izlenmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Advers reaksiyonun ciddiyeti baz alınarak, derece 3 deri reaksiyonları derece ≤ 1'e iyileşene kadar pembrolizumaba ara verilmeli, derece 4 deri reaksiyonlarında ise pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır ve kortikosteroidler ile tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Pembrolizumab alan hastalarda, Stevens-Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). SJS veya TEN'in belirti ve bulguları ile karşılaşıldığında, pembrolizumaba ara verilmeli ve hasta değerlendirme ve tedavi için uzmanlaşmış bir birime gönderilmelidir. Eğer SJS veya TEN teşhisi kesinleşirse, pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Önceden diğer immün-stimulatör antikanser ajanlarla ciddi veya hayatı tehdit eden deri advers reaksiyonu geçiren bir hastada pembrolizumab kullanımı düşünülürken dikkatli olunmalıdır.

İmmün sistem ilişkili diğer advers reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki klinik yönden anlamlı vakalar dahil diğer immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Üveit, artrit, miyozit, miyokardit, pankreatit, Guillain-Barré sendromu, miyastenik sendrom, hemolitik anemi, sarkoidoz , ensefalit, miyelit, vaskülit, sklerozan kolanjit, gastrit, enfektif olmayan sistit ve hipoparatiroidizm (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Advers reaksiyonun şiddetine ve tipine bağlı olarak, derece 2 veya derece 3 olaylar için pembrolizumab durdurulmalı ve kortikosteroidler uygulanmalıdır.

Advers reaksiyon derece 1 veya daha düşük derecede kalırsa ve kortikosteroid dozu günde

ï‚£10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA'nın son dozundan sonraki 12 hafta içinde pembrolizumab tedavisine tekrar başlanabilir.

Nüks eden herhangi bir derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda ve herhangi bir derece 4 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda pembrolizumab tedavisi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Derece 3 veya 4 miyokardit, ensefalit veya Guillain-Barré sendromu için pembrolizumab kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Transplantasyona bağlı advers reaksiyonlar

Solid organ nakli reddi

PD-1 inibitörleriyle tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde solid organ transplantasyonu reddi bildirilmiştir. Pembrolizumab ile tedavi, solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda organ reddi riskini arttırabilir. Bu hastalarda pembrolizumab tedavisi faydası ile olası organ reddi riski karşılaştırılmalıdır.

Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonunun (HKHT) komplikasyonları

Pembrolizumab ile tedaviden sonra Allojenik HKHT

Önceki pembrolizumab maruziyetinden sonra allojenik HKHT uygulanan cHL hastalarında graft-versus-host-hastalığı (GVHD) ve hepatik okluziv hastalık (VOD) vakaları gözlenmiştir. Daha fazla veri elde edilinceye kadar, HKHT'nin potansiyel yararları ve nakille ilişkili komplikasyonların muhtemel artmış riski, vaka bazında dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Pembrolizumab tedavisinden önce allojenik HKHT

Allojenik HKHT öyküsü olan hastalarda, pembrolizumab tedavisinden sonra fatal GVHD dahil akut GVHD bildirilmiştir. Transplantasyon prosedüründen sonra GVHD yaşayan hastalar pembrolizumab tedavisinden sonra daha yüksek GVHD riskine maruz kalabilirler. Allojenik HKHT öyküsü olan hastalarda pembrolizumab tedavisinin yararı muhtemel GVHD riskiyle karşılaştırılmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Pembrolizumab alan hastalarda hipersensivite ve anafilaksiyi de içeren, infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Derece 3 veya 4 infüzyon reaksiyonlarında infüzyon durdurulmalı ve pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Derece 1 veya 2 infüzyon reaksiyonu olan hastalar yakın takip altında pembrolizumab almaya devam edebilirler; antipiretik ve antihistaminik ilaçlarla ön tedavi düşünülebilir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde pembrolizumab kullanımı

Pembrolizumab kemoterapi ile kombinasyon halinde, bireysel bazda potansiyel fayda/risk dikkatli bir şekilde değerlendirildikten sonra ≥75 yaşındaki hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Hastalığa spesifik önlemler

Daha önce platin içeren kemoterapi almış ürotelyal karsinomlu hastalarda pembrolizumab kullanımı

Prognostik özellikleri daha kötü ve/veya agresif hastalığa sahip hastalarda tedaviye başlamadan önce hekimler pembrolizumabın etkisinin gecikmeli başlangıcını dikkate almalıdır. Ürotelyal kanserde pembrolizumab tedavisiyle 2 ay içinde kemoterapiye göre daha fazla sayıda ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Erken ölümlerle ilişkili faktörler önceki platin tedavisi sırasında hızlı ilerleyen hastalık ve karaciğer metastazları olarak tespit edilmiştir.

(KEYNOTE 361) değerlendirildiği hastaların bir oranını içermektedir. KEYNOTE-361'de, kemoterapiye kıyasla pembrolizumab monoterapisi ile tedavi başlangıcından sonraki 6 ay içinde daha yüksek sayıda ölüm ve ardından uzun süreli sağkalım yararı gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Erken ölümlerle ilişkili hiçbir spesifik faktör tanımlanamamıştır. Hekimler, karboplatin bazlı kombinasyon kemoterapisi için uygun olduğu düşünülen ürotelyal karsinomalı hastalarda tedaviye başlamadan önce pembrolizumab etkisinin gecikmeli başlangıcını dikkate almalıdır. KEYNOTE-052 ayrıca, mono-kemoterapiye uygun, randomize veri bulunmayan hastaları da içermektedir. Ek olarak, kemoterapi için uygun olmadığı düşünülen daha düşkün hastalarda (örn. ECOG performans durumu 3) hiçbir güvenlilik ve etkililik verisi bulunmamaktadır. Bu verilerin yokluğunda, bireysel bazda potansiyel risk- yarar dikkatlice değerlendirildikten sonra pembrolizumab bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır.

KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde pembrolizumabın kullanımı

Genel olarak, pembrolizumab kombinasyon tedavisiyle advers reaksiyonların sıklığının pembrolizumab monoterapisine veya tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olduğu gözlenmektedir ve bu durum bu bileşenlerden her birinin katkılarını yansıtmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Pembrolizumabın kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanımı pembrolizumab monoterapisi ile doğrudan karşılaştırılmamıştır.

Hekimler, tümörleri PD-L1 eksprese eden, KHDAK'ı olan, önceden tedavi almamış hastalarda, tedaviye başlamadan önce mevcut tedavi seçeneklerinin (pembrolizumab monoterapisi veya pembrolizumab ile kemoterapi kombinasyonu) yarar/risk dengesini değerlendirmelidir.

KEYNOTE-042'de, kemoterapiye kıyasla pembrolizumab monoterapisi ile tedavi başlangıcından sonraki 4 ay içinde daha yüksek sayıda ölüm ve ardından uzun süreli sağkalım yararı gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.1).

SHBBK'lı hastaların birinci basamak tedavisi için pembrolizumab kullanımı

Genel olarak, pembrolizumab kombinasyon tedavisi için advers reaksiyonların sıklığının, pembrolizumab monoterapisi veya tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir ve bu durum, bu bileşenlerin her birinin advers reaksiyonlara katkısını yansıtmaktadır (bkz. Bölüm 4.8).

Hekimler, tümörleri PD-L1 eksprese eden SHBBK hastalarında tedaviye başlamadan önce mevcut tedavi seçeneklerinin (pembrolizumab monoterapisi veya kemoterapi ile kombinasyon halinde pembrolizumab) yarar/risk dengesini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Pembrolizumabın aksitinib ile kombinasyon halinde RCC hastalarının birinci basamak tedavisi için kullanımı

Pembrolizumab, aksitinib ile birlikte verildiğinde, ilerlemiş RCC'li hastalarda beklenenden daha fazla sıklıkta Derece 3 ve 4 ALT ve AST yükselmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak karaciğer enzimleri izlenmelidir. İlaçların monoterapide kullanıldığı zamana kıyasla karaciğer enzimlerinin daha sık izlenmesi düşünülebilir. Her iki ilaç için de tıbbi yönetim yönergeleri izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve aksitinib için KÜB'ye bakın).

Klinik çalışmalara alınmayan hastalar

Aşağıdaki durumları olan hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır: Aktif merkezi sinir sistemi (MSS) metastazları, ECOG PS ≥2 (ürotelyal karsinom ve RCC hariç), HIV, hepatit B veya hepatit C enfeksiyonu, aktif sistemik otoimmün hastalık, interstisyel akciğer hastalığı, daha önceden geçirilmiş, sistemik kortikosteroid tedavisi gerektiren pnömonit, başka bir monoklonal antikora karşı şiddetli aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar, immünosupresif tedavi alan hastalar ve ipilimumab tedavisi sırasında şiddetli immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar yaşamış hastalar (12 haftadan daha uzun süreyle kortikosteroid tedavisi (> 10 mg/gün prednizon veya eşdeğeri) gerektiren herhangi bir derece 3 veya derece 4 toksisite şeklinde tanımlanır). Aktif enfeksiyonları olan hastalar klinik çalışmalara alınmamış ve pembrolizumab almadan önce bu hastaların enfeksiyonlarının tedavi edilmiş olması şart koşulmuştur. Pembrolizumab tedavisi sırasında aktif enfeksiyonlar gelişen hastalar uygun ilaç tedavisiyle tedavi edilmiştir. Başlangıçta klinik yönden anlamlı böbrek (kreatinin > 1,5 x ÜNL) veya karaciğer (bilirubin > 1,5 x ÜNL, ALT, AST > 2,5 x ÜNL, karaciğer metastazları yokluğunda) anormallikleri olan hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği ve orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin bilgiler sınırlıdır.

Oküler melanomlu hastalarda KEYTRUDA'nın güvenliliği ve etkililiği hakkında sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. bölüm 5.1).

Artmış potansiyel risk dikkatle değerlendirildikten sonra, bu hastalarda pembrolizumab uygun ilaç yönetimiyle kullanılabilir.

Hasta Uyarı Kartı

KEYTRUDA'yı reçeteleyen tüm hekimler Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzlar'ına aşina olmalıdır. Reçeteleyen hekimin, hasta ile KEYTRUDA tedavisinin risklerini tartışmaları gerekmektedir. Hastaya her reçete ile Hasta Uyarı Kartı sağlanacaktır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pembrolizumab ile hiçbir resmi farmakokinetik ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Pembrolizumab dolaşımdan katabolizma yoluyla uzaklaştırıldığından, metabolik ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Pembrolizumaba başlamadan önce sistemik kortikosteroidlerin veya immünsupresanların kullanımından kaçınılmalıdır çünkü bunların pembrolizumabın farmakodinamik aktivitesi ve etkililiği ile etkileşim potansiyeli mevcuttur. Ancak pembrolizumaba başlandıktan sonra, immün sistem ilişkili advers reaksiyonları tedavi etmek için, sistemik kortikosteroidler veya diğer immünsupresanlar kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Pembrolizumab kemoterapiyle kombine kullanıldığında kortikosteroidler premedikasyon olarak, antiemetik profilaksi şeklinde ve/veya kemoterapiyle ilişkili advers reaksiyonları hafifletmek amacıyla da kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlar için herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonlarda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme potansiyeli olan kadınlar pembrolizumab tedavisi süresince ve pembrolizumabın son dozundan sonra en az 4 ay süreyle etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda pembrolizumabın kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Pembrolizumab ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemiştir, ancak farelerdeki gebelik modellerinde PD- L1 sinyalizasyonunun bloke edilmesinin fetusa toleransı bozduğu ve fetus kaybında artışa yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak, gebelik döneminde pembrolizumab uygulanmasının düşük veya ölü doğum oranlarında artış dahil olmak üzere fetal hasara yol açabileceğine ilişkin potansiyel bir riski göstermektedir. İnsanlarda immün globulin G4'ün (IgG4) plasenta bariyerinden geçtiği bilinmektedir, dolayısıyla, bir IgG4 olan pembrolizumab anneden gelişmekte olan fetusa geçme potansiyeline sahiptir. Pembrolizumab dahil PD-1 inhibitörlerinin hamilelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde potansiyel olarak zararlı farmakolojik etkileri vardır. Kadının klinik durumu pembrolizumab tedavisini mutlaka gerektirmedikçe KEYTRUDA gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pembrolizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Antikorların anne sütüne geçtiği bilindiğinden, yenidoğanlara/bebeklere yönelik risk dışlanamaz. Emzirmenin çocuk açısından yararı ve pembrolizumab tedavisinin kadın açısından yararı dikkate alınarak emzirme veya pembrolizumab tedavisinden hangisinin kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pembrolizumabın fertilite üzerindeki muhtemel etkilerine ilişkin hiçbir klinik veri yoktur. 1 aylık ve 6 aylık tekrarlı doz toksisite çalışmalarında maymunlarda erkek ve dişi üreme organlarında kayda değer etkiler saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pembrolizumab araç ve makine kullanımı üzerinde hafif bir etki gösterebilir. Pembrolizumab uygulandıktan sonra yorgunluk ve baş dönmesini de içeren sersemlik hali bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar pembrolizumab aldıktan sonra kendilerini iyi hissettiklerinden emin olmadıkça araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pembrolizumab en sık olarak immün sistem ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Bunların çoğu (şiddetli reaksiyonlar dahil) uygun ilaç tedavisi başlandıktan sonra veya pembrolizumabın bırakılmasından sonra ortadan kalkmıştır (bkz. aşağıda a€œSeçilmiş advers reaksiyonların tarifia€). Aşağıda ve Tablo 2'de yer alan sıklıklar, araştırmacının nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, bildirilen tüm advers ilaç reaksiyonlarına dayanmaktadır.

Monoterapide pembrolizumab (bkz. bölüm 4.2)

bağışıklıkla ilgili advers reaksiyonların insidansı tüm dereceler için %36,1 ve derece 3-5 için

%8,9 iken metastatik dönemde (n=5.375) tüm dereceler için %24,2 ve derece 3-5 için %6,4 idi. Adjuvan uygulamasında bağışıklıkla ilgili hiçbir yeni advers reaksiyon tanımlanmamıştır.

Kombinasyon halindeki Pembrolizumab ile kemoterapi (bkz. bölüm 4.2)

Pembrolizumab kombinasyon halinde uygulandığında, tedaviye başlamadan önce ilgili kombinasyon tedavisi bileşenleri için KÜB'e bakın.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulanan pembrolizumabın güvenliliği klinik çalışmalarda 3 haftada bir 200 mg, 2 mg/kg veya 10 mg/kg pembrolizumab alan tümör tipine göre 3.123 hastada değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda en sık advers reaksiyonlar anemi (%55), bulantı (%54), yorgunluk (%38), nötropeni (%36), kabızlık (%35), alopesi

(%35), ishal (%34), kusma (%28) ve iştah azalması (%27) idi. KHDAK'lı hastalarda derece 3-5 advers reaksiyonların insidansı pembrolizumab kombinasyon tedavisiyle %67 ve tek başına kemoterapiyle %66 idi. Ayrıca SHBBK'lı hastalarda pembrolizumab kombinasyon tedavisi için %85 ve kemoterapi artı setuksimab için %84, özefageal karsinomu (EC) olan hastalarda pembrolizumab kombinasyon tedavisi için %86 ve tek başına kemoterapi için %83, TNBC'li hastalarda pembrolizumab kombinasyonu için %80 ve tek başına kemoterapi için

%77 idi, serviks kanserli hastalarda pembrolizumab kombinasyonu için %82 ve tek başına kemoterapi için %75 idi.

Aksitinib ile kombinasyon halinde Pembrolizumab (bkz. Bölüm 4.2)

Pembrolizumabın aksitinib ile kombinasyon halinde güvenliliği her 3 haftada bir 200 mg pembrolizumab ile günde iki kez 5 mg aksitinib alan ileri evre RCC'li 429 hastanın dahil olduğu bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonlarında en sık görülen advers reaksiyonlar diyare (%54), hipertansiyon (%45), yorgunluk (%38), hipotiroidizm

(%35), iştah azalması (%30), palmar plantar eritrodizestezi sendromu (%28), bulantı (%28),

ALT artışı (%27), AST artışı (%26), disfoni, (%25), öksürük (%21), kabızlık (%21). Derece 3-5 advers reaksiyonların insidansı, kombinasyon halinde pembrolizumab için %76 ve tek başına sunitinib için %71 idi. Yüksek karaciğer enzimlerine yönelik ek aksitinib güvenlik bilgileri için ayrıca bölüm 4.4'e bakınız.

Advers reaksiyonların özetinin tablolaştırılmış listesi

Klinik çalışmalarda pembrolizumab monoterapisiyle veya kemoterapiyle kombine uygulanan pembrolizumab ile gözlenen veya pembrolizumabın pazarlama sonrası kullanımı ile raporlanan advers reaksiyonlar Tablo 2'de sunulmaktadır. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100, <1/10), Yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100), seyrek (≥1/10.000,

<1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Pembrolizumab veya kombinasyon tedavisi bileşenlerinin tek başına verilmesi ile meydana geldiği bilinen advers reaksiyonlar, kombinasyon tedavisi ile yapılan klinik çalışmalarda rapor edilmemiş olsa bile, bu tıbbi ürünlerin kombinasyon halinde kullanımı sırasında ortaya çıkabilir.

Pembrolizumab kombinasyon halinde uygulandığında, ek güvenlilik bilgileri için, ilgili kombinasyon tedavisi bileşenleri için KÜB'e bakın.

Tablo 2: Pembrolizumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

	Monoterapi	Kemoterapiyle kombinasyon	Aksitinib ile kombinasyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın	Pnömoni	Pnömoni	Pnömoni
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Anemi	Nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni
Yaygın	Trombositopeni, nötropeni, lenfopeni	Febril nötropeni, lenfopeni	Anemi, nötropeni, lökopeni, trombositopeni
Yaygın olmayan	Lökopeni, immün trombositopeni, eozinofili	Eozinofili	Eozinofili
Seyrek	Hemolitik anemi, saf kırmızı hücre aplazisi, hemofagositik lenfohistositoz	Hemolitik anemi, immün trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon
Yaygın olmayan	Sarkoidoz
Seyrek		Sarkoidoz
Bilinmiyor	Solid organ transplantasyonu reddi
Endokrin hastalıklar
Çok yaygın	Hipotiroidizm	Hipotiroidizm	Hipertiroidizm, hipotiroidizm
Yaygın	Hipertiroidizm	Adrenal yetmezlik, tiroidit, hipertiroidizm	Hipofizit, tiroidit , adrenal yetmezlik ,
Yaygın olmayan	Adrenal yetmezlik, hipofizit , tiroidit	Hipofizit
Seyrek	Hipoparatiroidizm	Hipoparatiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın	İştah azalması	Hipokalemi, iştah azalması	İştah azalması
Yaygın	Hiponatremi, hipokalemi, hipokalsemi	Hiponatremi, hipokalsemi	Hipokalemi hiponatremi, hipokalsemi
Yaygın olmayan	Tip 1 diabetes mellitus	Tip 1 diabetes mellitus	Tip 1 diabetes mellitus
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın		İnsomnia
Yaygın	İnsomnia		İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Baş ağrısı	Baş dönmesini içeren sersemlik hali, periferik nöropati, baş ağrısı, tat alma duyusunda bozulma (disguzi)	Baş ağrısı, tat alma duyusunda bozulma (disguzi)
Yaygın	Baş dönmesini içeren sersemlik hali, periferik nöropati, (disguzi)	Letarji	Baş dönmesi, letarji periferik nöropati
Yaygın olmayan	Miyastenik sendrom,	Ensefalit, epilepsi	Miyastenik sendrom

	epilepsi
Seyrek	Guillain-Barré sendromu, ensefalit, miyelit, menenjit (aseptik)	Guillain-Barré sendromu , miyastenik sendrom
Göz hastalıkları
Yaygın	Göz kuruluğu	Göz kuruluğu	Göz kuruluğu
Yaygın olmayan	Uveit		Üveit
Seyrek	Vogt-Koyanagi- Harada sendromu	Uveit
Kardiyak hastalıklar
Yaygın	Kardiyak aritmia€  (atriyal fibrilasyon dahil)	Kardiyak aritmia€  (atriyal fibrilasyon dahil)	Kardiyak aritmia€  (atriyal fibrilasyon dahil)
Yaygın olmayan	Miyokardit, perikardiyal efüzyon, perikardit	Miyokardit, perikardiyal efüzyon, perikardit	Miyokardit
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın			Hipertansiyon
Yaygın	Hipertansiyon	Hipertansiyon
Yaygın olmayan		Vaskulit
Seyrek	Vaskulit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın	Dispne, öksürük	Dispne, öksürük	Dispne, öksürük, disfoni
Yaygın	Pnömonit	Pnömonit	Pnömonit
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın	Diyare, abdominal ağrı, bulantı, kusma, kabızlık	Bulantı, diyare, kusma, abdominal ağrı, kabızlık	Diyare, bulantı, kusma, kabızlık, abdominal ağrı
Yaygın	Kolit, ağız kuruluğu	Kolit, gastrit, ağız kuruluğu	Kolit, ağız kuruluğu
Yaygın olmayan	Pankreatit , gastrit, gastrointestinal ülserasyon	Pankreatit , gastrointestinal ülserasyon	Pankreatit
Seyrek	İnce bağırsak perforasyonu	İnce bağırsak perforasyonu
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın	Hepatit	Hepatit	Hepatit
Seyrek	Sklerozan Kolanjit	Sklerozan Kolanjit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Kaşıntı , döküntü	Alopesi, döküntü, kaşıntı	Palmar plantar eritrodizestezi sendromu, döküntü , kaşıntı
Yaygın	Şiddetli deri reaksiyonları, eritem, dermatit, deride kuruluk, vitiligo, egzama, alopesi, akneiform dermatit	Şiddetli deri reaksiyonları, eritem, akneiform dermatit, dermatit, deride kuruluk, egzama	Şiddetli deri reaksiyonları, akneiform dermatit, dermatit, deride kuruluk, alopesi, egzama, eritem
Yaygın olmayan	Psöriyazis, likenoid keratoz, papül, saç renginde değişiklikler	Psöriyazis, vitiligo, likenoid keratoz, papül	Saç renginde değişiklikler, likenoid keratoz, papül, psoriyazis, vitiligo
	Stevens-Johnson sendromu, eritema nodozum, toksik	sendromu, eritema nodozum, saç renginde

	epidermal nekroliz	değişiklikler
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın	Kas-iskelet ağrısı, artralji	Artralji , kas-iskelet ağrısı, miyozit	Kas-iskelet ağrısı, artralji, ekstremite ağrısı
Yaygın	Miyozit , ekstremite ağrısı, artrit	Ekstremite ağrısı, artrit	Miyozit, artrit, tenosinovit
Yaygın olmayan	Tenosinovit	Tenosinovit
Seyrek	Sjogren's sendromu	Sjogren's sendromu
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın		Akut böbrek hasarı	Akut böbrek hasarı, nefrit
Yaygın olmayan	Nefrit	Nefrit enfektif olmayan sistit
Seyrek	Enfektif olmayan sistit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın	Yorgunluk, asteni, ödem, ateş	Yorgunluk, asteni, ateş, ödem	Yorgunluk, asteni, ateş
Yaygın	Grip benzeri hastalık, üşüme	Grip benzeri hastalık, üşüme	Ödem, gribe benzer hastalık, üşüme
Araştırmalar
Çok yaygın		Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı	Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kan kreatinin artışı
Yaygın	Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, hiperkalsemi, kan alkalen fosfataz artışı, hiperkalsemi, kanda bilirubin artışı, kan kreatinin artışı	Kan kreatinin artışı, kan alkalen fosfataz artışı, hiperkalsemi, kan bilirubin artışı	Kan alkalen fosfataz artışı, hiperkalsemi, kan bilirubin artışı
Yaygın olmayan	Amilaz artışı	Amilaz artışı	Amilaz artışı

*Tablo 2'de sunulan advers reaksiyon sıklıkları tek başına pembrolizumaba tamamen atfedilemez ve altta yatan hastalığın veya kombinasyonda kullanılan diğer tıbbi ürünlerin katkılarını içerebilir.

a€  Bradiaritmileri ve taşiaritmileri içeren standart bir sorguya dayalıdır.

Aşağıdaki terimler tek bir olaydan çok bir tıbbi durumu tarif eden, birbiriyle ilişkili bir grup olayı temsil eder.

İnfüzyona bağlı reaksiyon (ilaç aşırı duyarlılığı, anafilaktik reaksiyon, anafilaktoid reaksiyon, aşırı duyarlılık, infüzyona bağlı aşırı duyarlılık reaksiyonu, sitokin salınım sendromu ve serum hastalığı)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pembrolizumab ile doz aşımı hakkında hiçbir bilgi yoktur.

Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyonların belirti ve bulguları yönünden yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Paklitaksel 175 mg/m + karboplatin EAA 5 mg/mL/dk + bevacizumab 15 mg/kg