KIOVIG 2.5 gr/25 ml IV infüzyon/SC kullaným için çözelti içeren flakon Farmakolojik Özellikler

İnfüzyon pompası ve setlerin hazırlanması - Eğer kullanacaksanız pompa ve uygulama setlerinin üreticisinin talimatlarına uyunuz. Set ve iğnelerin içinden sıvı geçirerek için deki havanın boşaltıldığından emin olunuz.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmün sera ve İmmünoglobulinler: İmmünoglobulin, normal insan, intravenöz uygulama için.

ATC kodu: J06BA02

İnsan normal immünoglobulini, enfeksiyon etkenlerine karşı geniş bir antikor dağılımına sahip immünoglobulin G (IgG) içerir.

İnsan normal immünoglobulini normal toplumda bulunan IgG antikorları içerir. Genellikle 1000 vericiden az olmayan sayıda vericinin toplanan plazma havuzlarından elde edilir. IgG alt sınıflarının dağılımı normal insan plazmasına benzer oranlardadır. Yeterli dozları, düşük immünoglobulin G miktarlarını normal seviyelerine çıkarabilir.

Replasman tedavisi haricindeki endikasyonlarda etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olmasına rağmen immünmodülatör etkiye sahip olduğu bilinmektedir.

Pediyatrik popülasyon

İmmünoglobulinlerin etkisinin çocuklar ve erişkinler arasında teorik ve gözlemlenen bir farkı bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İntravenöz uygulama:

KIOVIG intravenöz uygulama sonrası kan dolaşımına hemen ve tam olarak geçer. Plazma ve damar dışı sıvılar arasındaki geçişi göreceli olarak hızlıdır; intra ve ekstravasküler kompartmanlar arasında yaklaşık 3 ila 5 günde eşit düzeylere ulaşır.

KIOVIG'in farmakokinetik özellikleri, Avrupa ve ABD'de primer immün yetmezlik hastaları üzerinde uygulanan iki klinik çalışmayla belirlenmiştir. Bu araştırmalarda 2 yaşının üstü toplam 83 kişiye, 6 ila 12 ay boyunca her 21-28 günde bir 300-600 mg/kg dozunda tedavi uygulanmıştır. KIOVIG'in uygulanmasının ardından IgG yarılanma ömrü medyan 32 ,5 gün olarak bulunmuştur. Bu yarılanma ömrü, özellikle primer immün yetmezlik hastalarında, hastadan hastaya değişiklik göstermiştir. Ürünün farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Parametrelerin tümü, çocuklar (12 yaş altındakiler, 5 hasta), adolesanlar (13-17 yaş arasındakiler, 10 hasta) ve erişkinler (18 yaş üzerindekiler, 64 hasta) için ayrı analiz edilmiştir. Bu çalışmalarda elde edilen değerler diğer insan immünoglobulin preparatlarıyla elde edilenlerle karşılaştırılabilir bulunmuştur.

KIOVIG farmakokinetik parametrelerinin özeti
Parametre	Çocuklar (12 yaş ve altı)		Adolesanlar (13-17 yaş arası)		Yetişkinler (18 yaş ve üstü)
	Medyan	%95 GA*	Medyan	%95 GA	Medyan	%95 GA
Terminal yarılanma ömrü (gün)	41,3	20,2- 86,8	45,1	27,3- 89,3	31,9	29,6- 36,1
C (mg/dL)/(mg/kg) (çukur seviyesi)	2,28	1,72- 2,74	2,25	1,98- 2,64	2,24	1,92- 2,43
C (mg/dL)/(mg/kg) (pik seviyesi)	4,44	3,30- 4,90	4,43	3,78- 5,16	4,50	3,99- 4,78
İn-vivo geri kazanım (%)	121	87-137	99	75-121	104	96-114
Artan geri kazanım (mg/dL)/(mg/kg)	2,26	1,70- 2,60	2,09	1,78- 2,65	2,17	1,99- 2,44
EAA (g.saat/dL)(eğri altındaki alan)	1,49	1,34- 1,81	1,67	1,45- 2,19	1,62	1,50- 1,78

*GA a€“ Güven aralığı

IgG ve IgG-kompleksleri, retiküloendotelyal sistemin hücrelerinde parçalanır. Emilim:

İntravenöz uygulama sonrası, uygulanan insan normal immünoglobulini miktarının tamamı dolaşımda tespit edilebilir. İntravenöz uygulama sonrası absorbsiyon tam ve hızlıdır.

Dağılım:

Plazma ve ekstravasküler sıvı arasında nispeten hızlı dağıldığından, preparatın miktarı uygulamadan 3-5 gün sonra intravasküler ve ekstravasküler kompartmanlar arasında dengeye ulaşır.

KIOVIG'in maksimum plazma konsantrasyonu (C ) 12 yaş ve altı çocuklarda 4,44 mg/d L (%95 güven aralığı 3,30 - 4,90), 13-17 yaş arası gençlerde 4,43 mg/dL (%95 güven aralığı 3,78 - 5,16 mg/dL) ve erişkinlerde 4,50 mg/dL (%95 güven aralığı 3,99 - 4,78 mg/dL) olarak bulunmuştur.

EAA (eğri altındaki alan) ise 12 yaş ve altı çocuklarda 1,49 g.saat/dL (%95 güven aralığı 1,34 - 1,81 g.saat/dL), 13-17 yaş arası gençlerde 1,67 g.saat/dL (%95 güven aralığı

1,45 - 2,19 g.saat/dL) ve erişkinlerde 1,62 g.saat/dL (%95 güven aralığı 1,50 - 1,78 g.saat/dL) olarak bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

IgG ve IgG kompleksleri retiküloendotelyal sistemde yıkılır.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık bir aydır.

KIOVIG'in terminal yarı ömrü 12 yaş ve altı çocuklarda 41,3 gün (%95 güven aralığı 20 ,2 -

86,8 gün), 13-17 yaş arası adolesanlarda 45,1 gün (%95 güven aralığı 27,3 - 89,3 gün) ve

erişkinlerde 31,9 gündür (%95 güven aralığı 29,6 - 36,1 gün). Metabolitleri inaktiftir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durumlar: Eliminasyonu dozla orantılı olarak lineerdir.

Subkutan uygulama:

KIOVIG'in subkutan uygulamaya yönelik farmakokinetik parametreleri, 12 yaş ve üstü primer immün yetmezlik hastalarında gerçekleştirilen bir klinik çalışma ile değerlendirilmiştir.

Hastalar 12 hafta boyunca KIOVIG ile intravenöz yoldan tedavi edildikten sonra haftalık subkutan KIOVIG uygulamasına geçmiştir. Başlangıçta, tüm hastalara intravenöz dozun

%130'u kadarlık subkutan doz en az 12 hafta boyunca uygulanmıştır. İlk 15 yetişkin hastaya uygulanan intravenöz ve subkutan infüzyon için eğri altında kalan alan (EAA) karşılaştırması, intravenöz uygulama maruziyetinden daha az olmayacak bir subkutan uygulama maruziyeti sağlamak için intravenöz dozun %137'sinin subkutan doz olarak verilmesi gerektiğini belirlemiştir. Ardından, aşağıda belirtildiği gibi, IgG çukur seviyeleri kullanılarak hastalar için kişiselleştirilmiş doz 6 hafta boyunca tüm hastalara uygulanmıştır. Minimum 8 hafta sonunda bu subkutan dozda, 12 yaş ve üzeri hastalar (N=32) için bir PK değerlendirmesi yapılmıştır.

Çalışmanın sonunda uyarlanmış ortalama doz, 12 yaş ve üzeri kişiler için intravenöz dozun

%137,3'ü (125,7 a€“ 150,8), 12 yaş altındakiler için ise %141'i (100,5 a€“ 160) kadardır. Böylece, çocuklar için ciddi bir doz farkı gerekmemiştir. Bu doz uyarlamasında, subkutana karşı intravenöz KIOVIG uygulaması için EAA'nın geometrik ortalama oranı %95,2'dir (%90 güven aralığı: 92,3 a€“ 98,2). Pik IgG seviyesine KIOVIG'in subkutan uygulamasından 2,9 gün (1,2 a€“ 3,2) sonra ulaşılmıştır.

Klinik çalışma sırasında intravenöz ve subkutan uygulanan KIOVIG'in farmakokinetik parametrelerinin karşılaştırması aşağıdaki tabloda verilmektedir. Ortalama IgG pik seviyeleri, her 3-4 haftada bir intravenöz uygulanan doz ile karşılaştırıldığında daha az haftalık doz ile uyumlu olacak şekilde, subkutan tedavi (1393 ± 289 miligram/dL) sırasında intravenözdekinden (2240 ± 536 miligram/dL) daha azdır. Buna karşılık, daha yüksek aylık doz ve daha sık dozlama sonucu, ortalama çukur seviyesi KIOVIG subkutan olarak (1202 ± 282 miligram/dL) verildiğinde intravenözdekinden (1050 ± 260 miligram/dL) daha yüksektir. Bu klinik çalışmada intravenöz tedavi sırasındaki ortalama IgG çukur seviyesi, 1010 miligram/dL (%95 güven aralığı: 940 - 1240), yukarıdaki tabloda geçen klinik çalışmadaki intravenöz tedavi boyunca elde edilen IgG çukur seviyesine, 1030 miligram/dL (% 95 güven aralığı: 939 - 1110), benzerdir. Buna karşılık, ortalama IgG çukur seviyesi subkutan tedavi sırasında daha yüksektir (1260 miligram/dL (%95 güven aralığı: 1060 - 1400)).

İntravenöz Uygulanan KIOVIG ile Subkutan Uygulanan KIOVIG'in Farmakokinetik Parametreleri
	Subkutan Uygulama	İntravenöz Uygulama
Hasta Sayısı	N=32	N=32
Doz* (mg/kg)
Ortalama±SD	182,6 ± 48,4	133,2 ± 36,9
Aralık (min - maks)	94,2 a€“ 293,8	62,7 a€“ 195,4
IgG Pik Seviyeleri (mg/dL)
Ortalama ± SD	1393 ± 289	2240 ± 536
Aralık (min - maks)	734 a€“ 1900	1130 a€“ 3610
IgG Çukur Seviyeleri (mg/dL)
Ortalama ± SD	1202 ± 282	1050 ± 260
Aralık (min - maks)	621 a€“ 1700	532 a€“ 1460

EAA(günler*mg/dL) Ortalama ± SD Aralık (min - maks)	9176 ± 1928 4695 a€“ 12468	9958 ± 2274 5097 a€“ 13831
Klirens [mL/kg/gün] Ortalama ± SD Aralık (min - maks)	2,023 ± 0,528 1,225 a€“ 3,747	1,355 ± 0,316 0,880 a€“ 2,340

* haftalık eşdeğer doz

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobulinler insan vücudunun normal bileşenlerindendir.

KIOVIG'in güvenliliği çeşitli klinik olmayan araştırmalar ile gösterilmiştir. Klinik olmayan veriler, güvenlilik, farmakoloji ve toksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir risk oluşturmadığını göstermiştir.

Heterolog proteinlere karşı gelişen ve etkileşen antikorlar nedeniyle, hayvanlarda tekrarlayan doza bağlı toksisite, genotoksisite ve üreme üzerindeki toksisite çalışmalarının yapılması olanaklı değildir.

Klinik deneyimde, immünoglobulinlerin karsinojenik potansiyeliyle ilgili herhangi bir kanıt bulunmaması nedeniyle, heterojen türlerde deneysel araştırmalar yapılmamıştır.