4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İmmün yetmezlik durumlarında replasman tedavisi için;

Antikor üretiminin bozulduğu primer (Konjenital) immün yetmezliklerde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisi immün yetmezlikler konusunda deneyimli bir uzman hekimin denetiminde başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisinde hastadaki farmakokinetik ve klinik yanıtına bağlı olarak dozun

bireysel şekilde ayarlanması gerekebilir.

Primer immün yetmezliklerde replasman tedavisi:

Doz, bir sonraki infüzyondan önce ölçülen serum IgG düzeyinin en az 500-600 mg/dL düzeyinde kararlı olarak sürdürülmesini sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. Bu dengenin sağlanabilmesi için tedavinin başlangıcından itibaren 3-6 ay gereklidir. Önerilen başlangıç dozu bir seferde verilen 0,4-0,8 g/kg infüzyonu takiben her 3-4 haftada bir uygulanan en az 0,2 g/kg'dır.

Serum immünoglobulin düzeyinin 500-600 mg/dL olacak şekilde sabit tutulabilmesi için gereken doz ortalama 0,2-0,8 g/kg düzeyindedir. Kararlı serum düzeyi sağlandıktan sonra doz aralığı 3 ile 4 hafta arasında değişir.

Hastanın klinik yanıtı ile birlikte kararlı serum düzeyleri ölçülmeli ve değerlendirilmelidir. Klinik yanıta bağlı olarak (ör, enfeksiyon sıklığı) daha yüksek kararlı serum düzeylerinin sağlanması amacıyla doz ve/veya doz aralığının ayarlanması düşünülebilir.

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisi:

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisinde tavsiye edilen doz 3-4 haftada bir uygulanan 0,2-0,4 g/kg'dır.

Primer immün trombositopenide:

İki alternatif doz şeması vardır:

Birinci gün 0,8-1 g/kg dozunda uygulanır; doz, 3 gün içerisinde bir kez tekrarlanabilir

veya

KIOVIG'in flakonlardan çekilmesi - Steril bir enjektörün ucuna iğnesini takarak, haznesine kullanacağınız ilaç miktarı kadar hava çekiniz. Havayı flakon içine enjekte ederek kullanacağınız miktarda KIOVIG'i enjektöre çekiniz. Uygulanacak doz için birden fazla flakon kullanmanız gerekiyorsa bu aşamayı tekrarlayınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

İnsan immünoglobulinlerine karşı aşırı duyarlılık; özellikle IgA'ya karşı antikor bulunan

hastalar.

IgA içeren ürün uygulandığında anafilaksi ile sonuçlanabilecek, IgA'ya antikor geliştiren seçici IgA eksikliği olan hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon reaksiyonu

Belirli ciddi advers reaksiyonlar (baş ağrısı, sıcak basması, üşüme, miyalji, hırıltılı solunum, taşikardi, bel ağrısı, bulantı ve hipotansiyon gibi) infüzyon hızıyla ilişkili olabilir. a€œ4.2. Pozoloji ve uygulama şeklia€ bölümünde önerilen infüzyon hızına hassasiyetle uyulmalıdır. İnfüzyon süresince hastalar herhangi bir semptomun gelişmesi açısından monitorize edilmeli ve dikkatle izlenmelidir.

Aşağıdaki durumlarda belirli advers reaksiyonlar daha sık görülebilir:

Yüksek infüzyon hızında uygulama

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlı atenüe virüs aşıları:

İnsan normal immünoglobulin uygulaması kızamık, kızamıkçık, kabakulak ve varisella gibi canlı atenüe virüs aşılarının etkinliğini en az 6 hafta olmak üzere 3 aya kadar bozabilir. Bu ilacın uygulamasından sonra, canlı atenüe virüs aşısı uygulamak için 3 aylık bir süre geçmesi beklenmelidir. Kızamık için, bu durum 1 yıla kadar sürebilir. Bu nedenle kızamık aşısı uygulanan hastalarda antikor düzeyleri kontrol edilmelidir.

KIOVIG'in %5 glukoz çözeltisi kullanılarak seyreltilmesi durumunda, kan glukoz düzeyi artış gösterebilir.

Kıvrım diüretikler:

Kıvrım diüretiklerin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:‌

KIOVIG ile pediyatrik popülasyonda gerçekleştirilen bir etkileşim çalışması

bulunmamaktadır. Listelenen etkileşimler hem yetişkin hem de çocuklar için geçerlidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Bilinen olumsuz bir etkisi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

KIOVIG'in insan gebeliğinde kullanımına yönelik güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarla değerlendirilmediğinden hamile kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır. IVIg preparatlarının plasentadan geçtikleri ve bu geçişin üçüncü trimesterda giderek arttığı gösterilmiştir. İmmünoglobulinlerle olan klinik deneyimlere göre gebelik seyrinde veya fetüs ve yenidoğan bebek üzerinde olumsuz etkilerin görülmesi beklenmez.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve- veya / doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle gebe kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

İmmünglobulinler anne sütüne geçer ve yenidoğanın mukozalarından girebilecek patojenlerden korunmasında yardımcı olabilir. Yeni doğanların veya bebeklerin emzirilmesinde olumsuz bir etki beklenmemektedir.

Ancak KIOVIG'in insan gebeliğinde kullanımına yönelik güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarla değerlendirilmediğinden emziren annelerde dikkatli kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / fertilite

Hayvan üreme çalışmaları yürütülmemiştir. İmmünoglobulinlerle olan klinik deneyimlere göre fertilite üzerinde zararlı bir etki beklenmez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KIOVIG ile ilişkili bazı advers reaksiyonlar nedeniyle araç ve makine kullanma yeteneği bozulabilir. Tedavi sırasında advers reaksiyon görülen hastalar araç ve makine kullanımı öncesi bu reaksiyonların düzelmesini beklemelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, ateş, kusma, alerjik reaksiyonlar, bulantı, artralji, kan basıncı düşüklüğü ve orta şiddette bel ağrısı ara sıra görülen advers reaksiyonlardır.

Seyrek olarak insan normal immünoglobulinleri daha önceki uygulamalarda herhangi bir aşırı duyarlılık görülmemiş olsa bile kan basıncında ani bir düşüşe ve izole vakalarda anafilaktik şoka neden olabilir.

İnsan normal immünoglobulinleri kullanımıyla geri dönüşümlü aseptik menenjit olguları ve seyrek olarak geçici deri reaksiyonları (kutanöz lupus eritematozus dahil a€“ sıklığı bilinmiy or) gözlenmiştir. Özellikle A, B ve AB kan grubundan olan hastalarda olmak üzere geri dönüşümlü hemolitik reaksiyonlar gözlenmiştir. Seyrek olarak yüksek IVIg dozlarından sonra transfüzyon gerektiren hemolitik anemi gelişebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Serum kreatinin düzeylerinde artış ve/veya akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir.

Çok seyrek olarak miyokard enfarktüsü, inme, pulmoner embolizm ve derin ven trombozu olguları ile birlikte transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı (TRALI) vakaları bildirilmiştir.

Advers reaksiyonların listesi

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (1/10), yaygın (1/100 ila <1/10 ), yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100), seyrek (1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplandırmasında, advers reaksiyonlar azalan şiddete göre sunulmaktadır. KIOVIG ile klinik çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmektedir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Bronşit, nazofarenjit

Yaygın olmayan: Kronik sinüzit, mantar enfeksiyonları, enfeksiyon, böbrek enfeksiyonu, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyel idrar yolu enfeksiyonu, aseptik menenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, lenfadenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Tiroid bozuklukları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: İştahta azalma

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Uykusuzluk, anksiyete Yaygın olmayan: İritabilite

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, migren, parestezi, hipoestezi

Yaygın olmayan: Amnezi, konuşma bozukluğu, tat alma duyusunda değişiklik, denge

bozukluğu, tremor

Göz hastalıkları:

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olmayan: Gözde ağrı, göz kapaklarında şişme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Vertigo, orta kulakta sıvı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıklar:

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Ateş basması

Yaygın olmayan: Periferik bölgelerde soğukluk hissi, flebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Öksürük, rinore, astım, nazal konjesyon, orofaringeal ağrı, dispne Yaygın olmayan: Orofaringeal ödem

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: İshal, kusma, karın ağrısı, dispepsi Yaygın olmayan: Karın şişliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Döküntü

Yaygın: Kontüzyon, kaşıntı, ürtiker, dermatit, eritem

Yaygın olmayan: Anjiyoödem, akut ürtiker, soğuk terleme, ışığa duyarlılık reaksiyonu, gece terlemesi, aşırı terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Sırt ağrısı, artralji, ekstremitelerde ağrı, miyalji, kas spazmları, kaslarda

güçsüzlük,

Yaygın olmayan: Kas seğirmesi

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın: Lokal reaksiyonlar (infüzyon yerinde ağrı, şişme, reaksiyon, kaşıntı gibi), yüksek ateş, yorgunluk

Yaygın: Ürperme, ödem, grip benzeri hastalık, göğüste rahatsızlık, göğüste ağrı, asteni, kırgınlık, rigor

Yaygın olmayan: Göğüste sıkıntı, sıcaklık hissi, yanma hissi, şişme

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kan kolestrolünde artma, kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi, kan üre düzeyinin yükselmesi, beyaz kan hücresi sayısında azalma, alanin aminotransferazda artma, hematokritte düşme, kırmızı kan hücresi sayısında azalma, solunum hızının artması

KIOVIG ile pazarlama sonrası raporlanan advers reaksiyonlar aşağıda listelenmektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Hemoliz

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok

Sinir sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Geçici iskemik atak, serebral vasküler olay

Kardiyak hastalıklar:

Bilinmiyor: Miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor: Hipotansiyon, derin ven trombozu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Bilinmiyor: Pulmoner embolizm, pulmoner ödem

Araştırmalar:

Bilinmiyor: Direkt Coombs testinde pozitifleşme, oksijen satürasyonunda azalma

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar:

Bilinmiyor: Transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Kas seğirmesi ve kaslarda güçsüzlük sadece multifokal motor nöropatili (MMN) hastalarda raporlanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Advers reaksiyonların çocuklarda sıklığı, tipi ve şiddeti erişkinler ile aynıdır.

Subkutan uygulama

KIOVIG'in subkutan uygulamadaki güvenliliği 47 gönüllüde yapılan bir çalışmayla değerlendirilmiştir.

Ciddi olmayan 348 advers olay arasında 228'i hafif şiddette (spontan olarak ya da minimal müdahaleyle düzelen geçici rahatsızlıklar), 112'si orta şiddette (spontan olarak ya da minima l müdahaleyle sekelsiz düzelen veya fonksiyonlarda kısıtlı bozulmaya yol açan) ve 8'i ise ağır (fonksiyonlarda belirgin bozulmaya yol açan ya da normal yaşam stiline dönüşü geçici olarak engelleyen; uzun süreli olarak müdahale gerektiren veya sekele yol açan rahatsızlıklar) olarak değerlendirildi. Ağır advers olayların hiçbiri hastaneye yatırılmadı veya sekel bırakmadı.

≥%5 sıklıktaki (72 saatlik infüzyon sırasında meydana gelen advers olaylar veya çalışma periyodu sırasında meydana gelen herhangi bir nedene bağlı olay) advers olaylar aşağıdaki gibidir:

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı, migren

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Çok yaygın: Kulak ağrısı

Kardiyak hastalıkları:

Çok yaygın: Kalp hızında artış

Vasküler hastalıkları:

Çok yaygın: Sistolik kan basıncında yükselme

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Çok yaygın: Astım, orofaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, üst batında ağrı, aftöz ülser

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın: Ekstremitelerde ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın: Lokal reaksiyonlar, ateş, halsizlik

Lokal Advers Olaylar: Hafif şiddette (spontan olarak ya da minimal müdahaleyle düzelen geçici rahatsızlıklar) rapor edilenler; döküntü, eritem, ödem, hemoraj ve irritasyon dur. Hafif veya orta şiddette (spontan olarak ya da minimal müdahaleyle sekelsiz düzelen ya da fonksiyonlarda kısıtlı bozulmaya yol açan) rapor edilenler; ağrı, hematom, prürit ve şişkinliktir.

Gönüllülerden biri KIOVIG ile 10 subkutan infüzyon (2,5 ay) sonrası halsizlikte artış ve kırıklık nedeniyle çalışmadan çıkarıldı.

Subkutan tedavi periyotlarında lokal advers olayların toplam sıklığı (enfeksiyonlar hariç), infüzyon başına %2,4 idi. Daha önceden subkutan tedavi görmemiş (N=1757 infüzyon)

hastalarda lokal advers olayların sıklığı %2,8 idi (%2,2'si hafif, %0,6'sı orta şiddette ve ağır advers olay yok). Daha önceden subkutan tedavi almış (N=537 infüzyon) hastalarda ise lokal advers olay sıklığı %1,1 idi (%1,1'i hafif; orta şiddette veya ağır advers olay yok).

Klinik çalışmada tüm subkutan dozlar ayarlandıktan sonra, biri hariç tüm gönüllüler bir ya da daha fazla infüzyon sırasında protokolde izin verilen maksimum saatlik infüzyon dozları olan vücut ağırlığı 40 kg'dan az olanlar için 20 mL/bölge/saat ve vücut ağırlığı 40 kg veya daha fazla olanlar için 30 mL/bölge/saat'lik dozlara ulaşmıştı. Bu gönüllülerin %70'i (44 gönüllüden 31'i) tüm infüzyonlar içinde en hızlı infüzyonu alacak şekilde seçilmişti. Gönüllülerden hiçbirinde infüzyon hızı görülen bir advers ilaç reaksiyonuna bağlı olarak yavaşlatılmadı. Haftalık infüzyonların medyan süresi 1,2 saatti (0,8 ile 2,3 saat arası). Pompanın hızı, bölge başına olan hızın, maksimum olmaksızın, bölge sayısıyla çarpılmasıyla ayarlandı.

Subkutan tedavi boyunca, infüzyonların %99,8'i tolerans nedeniyle doz azaltması, ara verme ya da tedavinin kesilmesine gerek kalmaksızın tamamlandı. Tüm yaş gruplarında lokal advers olay (enfeksiyonlar hariç) görülme oranı, intravenöz tedaviden subkutan tedaviye geçişten hemen sonra en yüksekti. İntravenöz tedaviden subkutan tedaviye geçişten hemen sonra her bir infüzyon başına %4,9 (29/595) olan lokal advers olay görülme sıklığı, çalışma sonunda

%1,5'a (8/538) ve çalışmanın uzatılması sonundaysa %1,1'e (10/893) kadar geriledi. Subkutan infüzyonlara devam edildiğinde, lokal advers olaylarda bir azalma görüldü.

Sekiz (%17) gönüllüde ilk infüzyonda lokal bir advers reaksiyon görüldü, ancak subkutan tedavinin ilk yılında lokal advers reaksiyon görülen gönüllü sayısı 0 ila 4 (%8,7) arasında olacak şekilde 1'e kadar (%2,2) düştü. Çalışmanın 53'üncü haftasından çalışmanın sonlandığı 68'inci haftaya kadar gönüllülerin hiçbirinde lokal bir advers reaksiyon bildirilmedi.

Bulaşıcı ajanlar açısından güvenlilikle ilgili olarak bölüm 4.4'e bakınız. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyo nu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Riskli hasta grubunda (yaşlılar, kalp ya da böbrek yetmezliği olanlar dahil) doz aşımı sıvı yüklenmesi ve hiperviskoziteye neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon

5 yaşından daha küçük çocuklar aşırı hacim yüklenmesine karşı özellikle duyarlı olabilirler. Bu yüzden, bu popülasyon için dozlama dikkatlice hesaplanmalıdır. Ek olarak, Kawasaki hastalığı olan çocuklar altta yatan kalp yetmezliğine bağlı olarak yüksek risk altındadır. Bu nedenle doz ve uygulama hızı dikkatle kontrol edilmelidir.