4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KOATE-DVI, plazma pıhtılaşma faktörü (Faktör VIII) aktivite eksikliğinin olduğu gösterilen klasik hemofili tedavisi için (Hemofili A) endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Aşağıdaki tanımlanan dozlar genel yöntem olarak yer almaktadır. Hemostaz için gereken KOATE- DVI dozu için, hastanın ihtiyacına, eksikliğin şiddetine, hemorajinin ciddiyetine, inhibitörlerin varlığına ve istenen Faktör VIII düzeyine göre kişiselleştirilmesine önem verilmelidir. Sıklıkla, Faktör VIII düzeyinin tespiti ile tedavinin seyrini izlemek kritiktir.

KOATE-DVI'nın klinik etkisi, tedavinin etkinliğini değerlendirmede en önemli unsurdur. Belirlenenden daha fazla KOATE-DVI uygulanması daha tatminkar klinik sonuçların elde edilmesinde gerekebilir. Eğer hesaplanan doz, beklenilen Faktör VIII düzeyini elde etmede başarılı olmazsa veya eğer kanama, hesaplanan dozun uygulanması sonrası kontrol edilemezse, hastanın kan dolaşımındaki inhibitör varlığından şüphelenilir. Böyle bir durumda inhibitör varlığı kanıtlanmalı ve inhibitör düzeyleri uygun laboratuar testleriyle belirlenmelidir.

İnhibitör mevcut olduğunda, antihemofilik faktör için doz gerekliliği oldukça değişkendir ve doz sadece klinik yanıtla tayin edilebilir. Düşük titre inhibitörlü bazı hastalar (10 Bethesda ünitesi) inhibitör titresindeki oluşan anamnestik artış olmaksızın faktör VIII ile başarılı olarak tedavi edilebilir. Tedaviye yönelik faktör VIII düzeyleri ve klinik yanıt yeterli yanıtı sağlamak için değerlendirilmelidir. Faktör IX kompleksi konsantreleri, antihemofilik faktör (domuz) veya anti- inhibitör koagülan kompleksi gibi alternatif tedavi ürünlerinin kullanımı, yüksek titre inhibitörlü hastalar için gerekebilir. Önceden tayin edilen plana göre sık olarak uygulanan Faktör VIII konsantresinin tekrarlanan dozları kullanılarak immün tolerans tedavisi, Faktör VIII inhibitörünün eradikasyonuna neden olabilir. En başarılı doz rejimleri, en az günde bir kere yüksek dozlarda Faktör VIII uygulanmasıyla yapılmıştır. Ancak, tek bir doz rejimi dünyada en etkili olarak kabul edilmemiştir. İmmün tolerans rejimlerinin idaresinde tecrübesi olan bir hemofili uzmanı ile konsültasyon önerilir.

Dozun hesaplanması

Faktör VIII düzeyindeki in vivo artışı (%), kg vücut ağırlığı için (IU/kg), gerekli dozun % 2 ile çarpılmasıyla tespit edilebilir. Hesaplama metodu, Abilgarrd ve arkadaşları (Abilgarrd ve et. al., çöktürülmüş glisin faktör VIII ile hemofili tedavisi, N Engl J Med 275(9): 47 1-5, 1966) tarafından verilen klinik bulgulara dayanmaktadır ve aşağıdaki örneklerde gösterilmiştir:

Uygulanan IU x % 2/IU/kg Beklenilen % faktör VIII artışı = --------------------------------------

Vücut ağırlığı (kg)

1400 IU x % 2/ IU/ kg Örneğin: 70 kg ağırlığındaki bir yetişkin için: =% 40

70 kg

veya

İstenilen doz (I.U.)=

Vücut ağırlığı (kg) x istenilen % faktör VIII artışı



% 2/ IU/ kg

15 kg x % 100

Örneğin: 15 kg'lık çocuk için: --------------------------- = 750 IU gereklidir.

% 2/ IU/kg

Hemostazisi sağlamak için gereken doz aşağıdaki genel kılavuza göre kanama epizodlarının ciddiyeti ve tipine bağlıdır.

Hafif Hemoraji

Hafif yüzeysel veya erken hemorajiler Faktör VIII düzeyinde yaklaşık olarak in vivo % 20 artışa yol açan, kg başına 10 IU'luk tek bir doza cevap verebilir. İleride başka bir kanama olmadıkça tedavinin tekrarlanması gerekli değildir.

Orta Derecede Hemoraji

Daha ciddi kanama epizodları (Ör: kesin hemartroz, bilinen travma) için, Faktör VIII düzeyi her kg için yaklaşık olarak 15-25 IU uygulanmasıyla % 30-% 50' ye artırılabilir. Eğer, başka bir tedavi gerekiyorsa, her 8-12 saatte bir her kg için 10-15 IU'luk tekrarlanan doz verilebilir.

Ciddi Hemoraji

Yaşamsal organları kapsayan hayatı tehdit edici kanamalar veya olası hemorajilerin görüldüğü hastalarda (Ör: Santral sinir sistemi, retrofarenjiyal ve retroperitonal boşluklar, iliopsoas kılıf) faktör VIII, hemostazis sağlamak için normalin % 80-% 100'üne artırılmalıdır. Bu, ilk rAHF [Antihemofilik faktör (İnsan), KOATE-DVI] dozunun kg başına 40-50 IU ve sürdürme dozunun her 8-12 saatte bir kg başına 20-25 IU olmasıyla hastaların çoğunda sağlanabilir. Majör cerrahi işlemler için faktör VIII düzeyleri yeterli yerine koyma tedavisini sağlamak için ameliyat öncesi ve sonrası dönemde kontrol edilmelidir.

Ameliyat

Majör cerrahi işlemler için, Faktör VIII düzeyi 50 IU/kg'lık ön-cerrahi dozunun verilmesiyle yaklaşık olarak % 100'e arttırılabilir. Faktör VIII düzeyi, hasta ameliyata girmeden önce beklenen düzeyin sağlanıp sağlanmadığı hususunda kontrol edilmelidir. Hemostatik düzeyleri sağlamak için, başlangıçta her 6-12 saatte bir ve iyileşme tamamlanıncaya kadar toplam 10-14 gün boyunca tekrarlanan infüzyonlar gerekebilir. Gereken faktör VIII yerine koyma tedavisinin şiddeti, uygulanan ameliyat sonrası rejim ve ameliyatın tipine bağlıdır. Minör cerrahi işlemler için, daha az şiddetteki tedavi yeterli hemostazı sağlayabilir.

Profilaksi

Ağır hemofili-A hastalarında (faktör VIII düzeyi< %1) tekrarlayan hedef eklem kanamalarında profilaktik amaçla kullanılabilir.

Hastalarda bireysel olarak doğru olmayan teşhis, yetersiz doz, uygulama yolu ve biyolojik farklılıklar bu ürünün etkinliğini düşürebilir veya kullanımını takiben hastalık oluşturucu etkiye neden olabilir. Önemli olan noktalar; bu ürünün uygun şekilde saklanması, kullanım sırasında kullanma talimatları dikkatlice izlenmiş olması, ürünün reçetelendirilmesi öncesinde virüs geçiş riskinin dikkatlice tartılmış olması ve klinik yanıtın yetersiz olarak görüldüğü tedavinin başlangıcında plazma faktör VIII düzeylerinin ölçülmüş olmasıdır.

Uygulama şekli

KOATE-DVI'nın her şişesi, etiketi üzerinde bildirilen internasyonel ünitede (IU) insan antihemofilik faktör içermektedir. Sulandırılmış ilaç direk enjeksiyon veya damla infüzyonuyla intravenöz olarak verilmelidir. Ürün, sulandırma sonrası 3 saat içinde sadece intravenöz yol ile uygulanır.

Aşağıda verilen direktiflere göre ilaç sulandırılır. Uygulama hızı, hastalardaki kişisel yanıta göre adapte belirlenir. Ancak 5-10 dakika içinde ilk dozun uygulanması genellikle iyi tolere edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: KOATE-DVI'nın böbrek ve karaciğer yetmezliği olan kişilerdeki güvenlilik ve etkililik incelenmemiştir. Yarar/zarar oranı dikkate alınarak açıkça ihtiyaç duyulduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Pediatrik popülasyon: KOATE-DVI çocuk hastalarda çalışılmamıştır. Fakat KOATE-DVI vücut ağırlığı başına dozun ayarlanmasıyla pediatrik hastalarda oldukça yaygın kullanılmıştır.

Geriyatrik popülasyon: KOATE-DVI'nın geriyatrik popülasyondaki güvenlilik ve etkililik incelenmemiştir. Yarar/zarar oranı dikkate alınarak açıkça ihtiyaç duyulduğu durumlarda kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık olduğu durumlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs güvenliği

KOATE-DVI, insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jakob (vCJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. KOATE-DVI'da Varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasik Creutzfeldt-Jakob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarının halihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalık bulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içersinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetal infeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi).

Doktor, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

Hepatit B aşısının hemofili gösteren hastalarda gerekli olduğu ve bunun doğumda veya teşhis sırasında yapılmış olması önerilmektedir. Hepatit B aşısı aynı zamanda Hepatit A serumunda negatif gösteren hemofili hastaları içinde önerilmektedir.

Ürünün dikkatli bir şekilde uygulanması ve iğnelerin dikkatli bir şekilde kullanılması gerekmektedir. Kanla kontamine olan bir iğne ile yapılan perkütan pikürü, HIV (AIDS) ve hepatit dahil olmak üzere enfeksiyöz virüs bulaştırabilir. Yaralanma meydana gelirse derhal tıbbi tedbirleri alınız.

Hastalar açısından KOATE-DVI her uygulandığında, hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için, ürünün adı ve seri numarası kaydedilmelidir.

KOATE-DVI, rölatif olarak minör kanama epizodlarında kullanıldığında klinik olarak anlamlı olmayan kan izoaglutinin grubu düzeylerini içermektedir. Daha sık veya fazla dozlar gerektiğinde, A, B veya AB kan grubundan olan hastalar direk Coombs testiyle veya hemotokrit ölçülmesiyle progressif anemi için gözlenmiş olmalıdır.

KOATE-DVI, üretim işlemlerinin bir parçası olarak birlikte saflaştırılan ve doğal olarak oluşan von Willebrand faktörünü de içerir. KOATE-DVI, von Willebrand hastalığının tedavisinde etkinliği için araştırılmadığından, bu kullanım için onaylanmamıştır.

Bu tıbbi ürün her bir doz ünitesinde 0.044 g sodyum klorür ihtiva eder; klor içeriği hariç 25.3 mg sodyum ihtiva eder. Tansiyon hastalarında ve sodyum kısıtlaması olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobulinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her ml plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi hasta tedavisinde deneyimli hekimler tarafından gerçekleştirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

KOATE-DVI ile herhangi bir spesifik etkileşim çalışması yapılmamıştır. Bununla beraber, uzun süreli klinik tecrübeye dayanarak, diğer tedavi amaçlı ürünlerle ilgili bir etkileşim bildirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hasta hamile kaldığında veya hamilelik kararı aldığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

KOATE-DVI'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim/ ve-veya/ doğum/ ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

KOATE-DVI gerekli olmadıkça (sadece açıkça gereksinim duyulduğu durumlarda, yarar/ risk oranı dikkate alınmak suretiyle) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Koagülasyon Faktör VIII'in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Koagülasyon Faktör VIII'in süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da KOATE-DVI tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına / tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve KOATE-DVI tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

KOATE-DVI'nın üreme yeteneği ve fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KOATE-DVI'nın araç ve makine kullanım becerisi üzerine etkileri bilinmemektedir. Araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşırı duyarlılık veya alerjik reaksiyonlar (bunların arsında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).

KOATE-DVI de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıda verilen tablo, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim Düzeyi) uygundur.

Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (a‰¥1/100 ila

<1/10); yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila <1/100); seyrek (a‰¥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

MedDRA Standart Sistem Organ Sınıfı	Advers Reaksiyonlar	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Faktör VIII inhibisyonu	Yaygın olmayan (TGH'ler)* Çok yaygın (HTGH'ler)*
	Anemi, hiperfibrinojenemi	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Alerjik reaksiyonlar, anafilaksi.	Seyrek
Psikiyatrik hastalıkları	Gerginlik hissi	Yaygın olmayan
Sinir Sistemi Hastalıkları	Baş ağrısı, parestezi, somnolans	Yaygın olmayan
	Kol, kulak ile yüzde karıncalanma	Seyrek
Göz hastalıkları	Bulanık görme	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıkları	Taşikardi	Seyrek
Gastrointestinal hastalıkları	Kusma, bulantı, karın ağrısı	Yaygın olmayan
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Pruritus, ürtiker	Seyrek
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Ateş, titreme, halsizlik, infüzyon yerinde batma	Yaygın olmayan
	Göğüs sıkışması	Seyrek

* Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm FVIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır.

TGH'ler = Daha önce tedavi görmüş hastalar, HTGH'ler = Daha önce tedavi görmemiş hastalar

KOATE-DVI ile yapılan klinik çalışma esnasında, uygulanan toplam 1053 adet infüzyondan 7 adetiyle ilişkili olan ve sıklığı % 0,7'lik infüzyona karşılık gelen 10 adet advers reaksiyon görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flakon adaptörünü ambalajından çıkarınız, Şırınga ve filtreye tutturunuz. (4. adım)