4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

KOMPLİA, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan yeni tanı multipl miyelomlu yetişkin hastaların idame tedavisinde endikedir.

KOMPLİA, deksametazon veya bortezomib ve deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

KOMPLİA, deksametazon ile kombinasyon halinde, daha önce en az bir tedavi almış yetişkin hastalarda multipl miyelomun tedavisi için endikedir.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

KOMPLİA monoterapi olarak, diğer tedavi seçenekleri yetersiz kaldığında veya elverişsiz olduğunda izole delesyon 5q sitogenetik anormalliğiyle ilişkili düşük veya orta-1 riskteki miyelodisplastik sendromlar nedeniyle transfüzyona bağımlı anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

KOMPLİA, tek başına nüks veya dirençli mantle hücreli lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde diğer tedavi seçeneklerinin yetersiz kaldığı veya elverişsiz olduğu durumlarda endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Foliküler Lenfoma (FL)

KOMPLİA, rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde, önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı (Derece 1-3a) yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KOMPLİA tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, KOMPLİA ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için doz ayarlamaları önerilmektedir.

Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımı göz önünde bulundurulmalıdır.

Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse hasta bu dozu almamalı; fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

Önerilen deksametazon dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

Doz azaltma basamakları:

	Lenalidomid	Deksametazon
Başlangıç dozu	25 mg	40 mg
Doz düzeyi -1	20 mg	20 mg
Doz düzeyi -2	15 mg	12 mg
Doz düzeyi -3	10 mg	8 mg
Doz düzeyi -4	5 mg	4 mg
Doz düzeyi -5	2,5 mg	Geçerli değil

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
İlk kez <25 x 10/L'ye düştüğünde ≥50 x 10/L'ye döner ise	Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulur. Lenalidomid tedavisine bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-Nötropeni

MNS	Önerilen tedavi şekli
İlk kez <0,5 x 10/L'ye düştüğünde ≥1 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteler gözlendiğinde	Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (doz düzeyi -1).
Takip eden <0,5 x 10/L altına her bir düşüşte ≥0,5 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için lenalidomid dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS ≥1,5 x 10/L ve trombosit sayısı ≥ 100 x 10/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Başlangıç tedavisi: Lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10/L ise lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1-14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomiddir. Bortezomib (1,3 mg/m) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde hafta iki kere olmak üzere subkutan olarak uygulanır. Lenalidomid ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

21 günlük sekiz tedavi siklusuna kadar (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: Lenalidomidin deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.

Lenalidomid dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları

	Lenalidomid
Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi -1	20 mg
Doz düzeyi -2	15 mg
Doz düzeyi -3	10 mg
Doz düzeyi -4	5 mg
Doz düzeyi -5	2,5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
<30 x 10 /L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥50 x10/L'ye döner ise	Lenalidomide günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden 30 x 10 /L altına her bir düşüşte	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥50 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS	Önerilen tedavi şekli
İlk kez <0,5 x 10/L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥1 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	Lenalidomid tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde	Lenalidomid tedavisine günde bir defa doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır.
Takip eden <0,5 x 10/L altına her bir düşüşte	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Organ nakli için uygun olmayan hastalarda Lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonunu takiben lenalidomid idamesi

Eğer MNS <1,5 x 10/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Önerilen başlangıç dozu; 9 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral yoldan uygulanan günde bir kez 10 mg lenalidomid, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oral yoldan uygulanan 0,18 mg/kg melfalan, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oral yoldan uygulanan 2 mg/kg prednizondur. 9 siklusu tamamlayan veya intolerans nedeniyle kombinasyon tedavisini tamamlayamayan hastalar tek başına lenalidomid ile aşağıdaki şekilde tedavi edilir: Hastalık progresyonuna kadar verilen tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 21. günlerinde günde bir kez oral yoldan uygulanan 10 mg.

Doz azaltma basamakları

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Başlangıç dozu	10 mg	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Doz düzeyi -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Doz düzeyi -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Doz düzeyi -3	2,5 mg	Geçerli değil	0,25 mg/kg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
İlk kez <25 x 10 /L'ye düştüğünde ≥ 25 x10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid ve melfalana doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden 30 x 10/L altına her bir düşüşte ≥ 30 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden (doz düzeyi -2 veya -3) tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS	Önerilen tedavi şekli
İlk kez <0,5 x 10/L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	Lenalidomid tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde	Lenalidomid tedavisine günde bir defa doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır.
Takip eden <0,5 x 10/L altına her bir düşüşte	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi Lenalidomid ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10/L ise lenalidomid başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-28. günlerinde). 3 siklus boyunca lenalidomid idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, doz günde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir.

Doz azaltma basamakları:

	Başlangıç dozu (10 mg)	Doz arttırılırsa (15 mg)
Doz düzeyi a€“ 1	5 mg	10 mg
Doz düzeyi a€“ 2	5 mg (28 günde bir 1-21. günler)	5 mg
Doz düzeyi a€“ 3	Geçerli değil	5 mg (28 günde bir 1- 21. günler)
	5 mg'ın altında doz alınmaz (28 günde bir 1-21. günler)

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
<30 x 10/L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥30 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomide günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden 30 x 10/L altına her bir düşüşte	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥30 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS	Önerilen tedavi şekli
<0,5 x 10/L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomide günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden 0,5 x 10/L altına her bir düşüşte	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS <1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı <30 x 10/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1-4, 9-12, 17-20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1-4. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden hekim, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi -1	15 mg
Doz düzeyi -2	10 mg
Doz düzeyi -3	5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
İlk kez <30 x 10/L'ye düştüğünde ≥30 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden <30 x 10/L altına her bir düşüşte ≥30 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (doz düzeyi -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötrofiller

MNS	Önerilen tedavi şekli
İlk kez <0,5 x 10/L'ye düştüğünde ≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde	Lenalidomid tedavisine günde bir defa doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır.
Takip eden <0,5 x 10/L altına her bir düşüşte ≥0,5 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (doz düzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı <0,5 x 10/L ve/veya trombosit sayısı <25 x 10/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1-21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde; günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde; günde 1 defa 2,5 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde; gün aşırı 2,5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
<25 x 10/L'ye düşer ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥7 gün boyunca en az 2 ölçümde ≥25 x 10/L - <50 x 10/L'ye döner ise ya da herhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar ≥50 x 10/L'ye yükselir ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde Lenalidomid tekrar başlanır (doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS	Önerilen tedavi şekli
<0,5 x 10/L'ye düşer ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir.

≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar başlanır (doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Lenalidomidin bırakılması

Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınmazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalarda hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa lenalidomid tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle hücreli lenfoma (MHL) Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 25 mg
Doz düzeyi-1	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi-2	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi-3	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi-4	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi-5	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: gün aşırı 5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
<50 x 10/L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) takibi yapılır.
≥60 x 10/L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1).
50 x 10/L'nin altına her bir ardışık düşüşte ≥60 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi-2, -3, - 4, - 5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
En az 7 gün boyunca Ë‚1 x 10/L'ye düştüğünde veya ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak 1 x 10/L'ye düştüğünde veya 0,5 x 10/L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥1 x 10/L'ye döndüğünde	Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1).
En az 7 gün boyunca 1 x 10/L'nin altınaher bir ardışık düşüşte veya ≥38,5°C'lik ateş ile	Lenalidomid tedavisine ara verilir.

ilişkili olarak 1 x 10/L'ye düştüğünde veya 0,5 x 10/L'ye düştüğünde ≥1 x 10 /L'ye döndüğünde

Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliğini infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS 1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı 50 x 10/L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimabın önerilen başlangıç dozu 1. siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun 1. gününde intravenöz (IV) olarak 375 mg /m'dir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi-1	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi-2	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi-3	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne bakın.

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
<50 x 10/L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥50 x 10/L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1).
50 x 10/L'nin altına her bir ardışık düşüşte ≥50 x 10/L'ye döner ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi-2, -3). Doz düzeyi -3'ün altına düşürülemez.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
En az 7 gün boyunca Ë‚1 x 10/L'ye düştüğünde veya ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak 1 x 10/L'ye düştüğünde veya 0,5 x 10/L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥1 x 10/L'ye döndüğünde	Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1).
En az 7 gün boyunca 1 x 10/L'nin altınaher bir ardışık düşüşte veya ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak 1 x 10/L'ye düştüğünde veya 0,5 x 10/L'ye düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir. Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid

≥1 x 10 /L'ye döndüğünde

tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -2, -3). Doz düzeyi -3'ün altına düşürülemez.

aHekimin takdirine bağlı olarak, herhangi bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise GCSF ekleyin.

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyunca iyice hidrate edilmelidir (oral olarak). TLS'yi izlemek için, hastalara ilk siklus sırasında ve klinik olarak belirtildiği gibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidir.

Laboratuvar TLS'si veya 1. derece klinik TLS'si olan hastalarda lenalidomide devam edilebilir (mevcut doz sürdürülür) veya hekimin kararına bağlı olarak, dozu bir seviye azaltılarak lenalidomid kullanımına devam edilebilir. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye kaldırılması hekimin kararına bağlı olacaktır.

2. - 4. derece klinik TLS'si olan hastalarda lenalidomide ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış hekimin kararına bağlı olacaktır. TLS 0. dereceye geri döndüğünde, lenalidomid hekimin takdirine göre bir sonraki daha düşük dozda yeniden başlatılır (bkz. Bölüm 4.4).

Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda lenalidomid tedavisine devam edilebilir. Hekimin kararına bağlı olarak, nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), sınırlı süreli kortikosteroidler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi uygulanabilir. 3 veya 4. derece TAR'li hastalarda, lenalidomid ile tedavi durdurulur ve NSAİİ'ler, kortikosteroidler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi başlanır. TAR ≤1. dereceye gerilediğinde, lenalidomid tedavisine siklusun geri kalanı için aynı doz seviyesinde yeniden başlanır. Hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekilde semptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

Lenalidomid ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda lenalidomid tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

KOMPLİA kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu, miyelodisplastik sendromu, mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yer alan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (Kl<30 mL/dakika) veya son evre böbrek Hastalığı (ESRD) olan hastalar için tedavinin başlangıcında ve tedavi boyunca önerilmektedir. ESRD (Kl<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile faz 3 klinik deneyimler mevcut değildir.

Multipl Miyelom

Böbrek fonksiyonu (Kl)	Doz ayarlaması
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ Kl<50 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg
Ağır derecede böbrek bozukluğunda (Kl<30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)	Günde 1 defa 7,5 mg Gün aşırı 15 mg
Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (Kl<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)	Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

Miyelodisplastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (Kl)	Doz ayarlaması
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ Kl<50 mL/dakika)	Başlangıç dozu	Günde bir defa 5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde)
	Doz düzeyi -1*	Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
	Doz düzeyi -2*	Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
Ağır derecede böbrek bozukluğunda (Kl<30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)	Başlangıç dozu	Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde)
	Doz düzeyi -1*	Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
	Doz düzeyi -2*	Haftada iki defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (Kl<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)	Başlangıç dozu	Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların

Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.		1.-21. günlerinde)
	Doz düzeyi -1*	Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
	Doz düzeyi -2*	Haftada iki defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)

*Yukarıda tanımlandığı üzere lenalidomid ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (Kl)	Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde)
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ Kl<50 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg
Ağır derecede böbrek bozukluğunda Kl<30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)	Günde bir defa 7,5 mg Gün aşırı 15 mg
Son Evre Böbrek Hastalığı Kl<30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)	Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

Foliküler Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (KI)	Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde)
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ Kl<60 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg
Ağır derecede böbrek bozukluğunda Kl<30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)	Günde bir defa 5 mg
Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) Kl<30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)	Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, lenalidomid tedavisine başlandıktan sonraki lenalidomid doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarak yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Lenalidomid karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Lenalidomid güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Halihazırda mevcut olan farmakokinetik veriler, bölüm 5.2'de açıklanmaktadır. Lenalidomid, 91 yaşına kadar multipl miyelomlu hastalarda, 95 yaşına kadar miyelodisplastik sendromlu hastalarda ve 88 yaşına kadar mantle hücreli lenfoma hastalarında klinik çalışmalarda kullanılmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve

22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen 75 yaşından büyük hastalar için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonların daha yüksek bir insidansı vardır.

Lenalidomid kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yan etkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavi kesilmesi daha yüksek orandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikte yaşlı kişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Miyelodisplastik Sendrom

Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Mantle hücreli lenfoma

Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalarda etkililik ve güvenlilikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Foliküler lenfoma

Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için, advers olayların genel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalarda benzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebe kadınlar,

Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurma

potansiyeli olan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili KÜB'üne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

Yaş ≥50 ve doğal olarak ≥1 yıl amenore durumunda (kanser tedavisini takip eden veya laktasyon sürecindeki amenore, çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz),

Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından en az 4 hafta sonrasına kadar etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,

Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen hekimine danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

Negatif bir gebelik testini takiben kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmez hastanın tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda

beklenen teratojenik riski anlamalı,

Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 gün süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süre sonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden hekim, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesine sahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, lenalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili doğum kontrol yöntemlerinden en az birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

İmplant

Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA)

Medroksiprogesteron asetat depo

Tubal sterilizasyon

Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır.

Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

Kombinasyon halinde lenalidomid alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere lenalidomid monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi

aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara lenalidomid temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, lenalidomid reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak hekimi ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta lenalidomid ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak hekimi ziyaretten önceki 3 gün içinde uygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan, semen ya da sperm bağışı yapmamalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir. Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'nda belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile iş birliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını ve ulusal bölge içindeki endikasyon dışı kullanımları yakından takip etmek için endikasyon ile ilgili detaylı bilginin toplanmasını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için reçeteler onaylanmış endikasyon doz rejimlerine göre maksimum 4 haftalık tedavi süresi için olabilir (bkz. Bölüm 4.2) ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresin için olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

Miyokard enfarktüsü

Miyokard enfarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmeli ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir. Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ile ilişkilidir ve lenalidomidin prednizon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür. Lenalidomid kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar a€“ önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek a€“ yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi). Eş zamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Hekimlere ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi risk yarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileri izlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takip programı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır. Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ile 4. sikluslar arasında 2 haftada bir ve daha sonra her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozda kesilme ve/veya dozda azaltma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eş zamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

Lenalidomidin diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir.

İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olayları tanımlamıştır. IFM 2005- 02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundaki olaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada, lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisinden sonra

%16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında %0,7), 4. derece nötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005-02'de hastaların

%2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (sırasıyla; CALGB 100104'te, %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3 karşısında %0). Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir (sırasıyla; CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13,0 karşısında %2,9). Özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eş zamanlı kullanıldığı hastalarda olmak üzere, hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) dahil kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir. (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür (%2,7'ye karşı %5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0'a karşı %0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

veya 4. derece trombositopeni, RVd kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (%17,2'e karşı %9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar lenalidomid ile düşük doz deksametazon kombinasyonu

derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha az sıklıkta gözlenmiştir (Melfalan/prednizon/talidomid kolunda

derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla %2,3 ve %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %9,9 ve %1,4; bkz. Bölüm 4.8).

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomid tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

Foliküler lenfoma

Foliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo/rituksimab kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir oranda 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni, lenalidomid/rituksimab kolunda

daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlı olarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid yapısal olarak, ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomidin deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombine tedavisi ya da lenalidomid monoterapisi ya da uzun süreli lenalidomid kullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutan olarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'ne bakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, TLS ve tümör alevlenme reaksiyonu (TAR) vakaları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda lenalidomide başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır.

Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks'i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (en uzun çapı

≥7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümör alevlenme reaksiyonu hastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 ve MHL-002 çalışmalarında 1. derece ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler, nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedavi edilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinik değerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. 1 ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler, NSAİİ'ler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir. TAR için terapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonra verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk siklus sırasında veya daha uzun süre boyunca haftalık kimya panellerine ek olarak iyi hidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir in vitro çalışmada lenalidomid, test edilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'i indüklememiştir. Bu nedenle, lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmak üzere ilaçların etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu %90 GA (güven aralığı) ile %14 artırmıştır; [%0,52 - %28,2]). Etkinin klinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksin konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eş zamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid, in vitro bir P-gp substratıdır; fakat bir P-gp inhibitörü değildir. Sağlıklı gönüllülerde, güçlü P-gp inhibitörü olan kinidinin (600 mg, günde iki defa) çoklu dozlarının ya da orta derecede P-gp inhibitörü/substratı olan temsirolimusun (25 mg), lenalidomid (25 mg) ile eş zamanlı uygulanmasının lenalidomid farmokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye neden olmamıştır. Lenalidomidin eş zamanlı uygulanması, temsirolimusun farmakokinetiklerini değiştirmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4) kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadır. Eğer lenalidomid ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir hekime yönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir hekime yönlendirilmelidir.

Lenalidomid ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenir ve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200- 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertilite ve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilen olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisi başladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilen sıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005- 02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5) şunlardır:

Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kas spazmları

(%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni (%23,5), gastroenterit

(%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]), trombositopeni (%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25]), üst solunum yolu enfeksiyonu (%26,8

[%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8 [%18,8]) ve anemi (%21 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (≥%5):

Hipotansiyon (%6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (%5)

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen advers reaksiyonlar: Yorgunluk (%73,7), periferik nöropati (%71,8), trombositopeni (%57,6), kabızlık (%56,1), hipokalsemi (%50).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5):

Pnömoni (%9,8)

Böbrek yetmezliği (akut dahil) (%6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştah azalması (%23,1),

öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen transplant için uygun olmayan hastalar

Melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından lenalidomid idamesi (MPR+R) veya melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından plasebo (MPR+p) ile melfalan, prednizon ve plasebo ve

ardından plasebo (MPp+p) ile daha sık (≥ %5) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

Febril (ateşli) nötropeni (%6)

Anemi (%5,3)

MPR+R veya MPR+p ile MPp+p'den daha sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: nötropeni (%83,3), anemi (%70,7), trombositopeni (%70), lökopeni (%38,8), kabızlık (%34), ishal (%33,3),

döküntü (%28,9), pireksi (%27), periferik ödem (%25), öksürük (%24), iştah azalması (%23,7) ve

asteni (%22).

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom

İki adet faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon kombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük düzeyde gözlenmiştir (Melfalan/prednizon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dört haftalık 18 siklüs tedavi boyunca]

derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla %2,3 ve %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %9,9 ve %1,4).

Miyelodisplastik sendrom hastaları

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni atakları plasebo alan hastalardaki

%0'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2'sinde gözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5'e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %37).

Mantle hücreli lenfoma hastaları

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (faz 2 çalışmasında kontrol kolundaki hastaların %33,7'siyle karşılaştırıldığında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %43,7'sinde). 3. veya 4. derece febril nötropeni atakları, kontrol kolundaki hastaların %2,4'ünde gözlenirken, lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %6'sında gözlenmiştir.

Foliküler lenfoma hastaları

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.