5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikostimülanlar, ADHD tedavisinde kullanılan ajanlar; Santral

etkili Sempatomimetikler ATC Kodu: N06BA04

Etki mekanizması:

Metilfenidat HCl santral sinir sistemi stimulanıdır. Dikkat Eksikliği-Hiperaktivite Bozukluğu'ndaki (DEHB) terapötik etki mekanizması bilinmemektedir. Metilfenidatın, presinaptik nöronlara noradrenalinin ve dopaminin gerialımını bloke ettiği ve bu monoaminlerin ekstranöronal aralığa salımını arttırdığı düşünülmektedir. Metilfenidat, -D ve L- izomerlerinden oluşan rasemik bir karışımdır. D-izomeri l-izomerinden farmakolojik olarak daha aktiftir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Temel klinik çalışmalarda, hızlı salım IR Metilfenidat (IR) ile halihazırda stabilize edilen

321 hastada ve IR Metilfenidat ile daha önceden tedavi edilmemiş 95 hastada

değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmalar, sabah bir kez metilfenidat uygulaması ile ilacın ekinliğinin, izleyen 12 saat boyunca sürdüğünü göstermiştir.

18 ila 65 yaşları arasındaki DEHB'li sekiz yüz doksan dokuz (899) erişkin, 5 ila 13 haftalık

üç çift-kör, plasebo kontrollüçalışmadadeğerlendirilmiştir.Metilfenidat için, 18 ila 72

haftanın ötesinde sürekli olarak gösterilmemiştir. Bir çalışmada yanıt tanımlaması Conners'ın Yetişkin DEHB Derecelendirme Ölçeklerinde (CAARS) DEHB belirtilerinin 5. haftadaki toplam skorun (sonlanım noktası) başlangıçtan en az %30 oranında azalması olarak yapılmıştır. Son ziyaretlerinde eksik verileri olan kişilerin yanıt alınamayan kişiler olduğu varsayımıyla analiz edildiği bir çalışmada, plaseboya kıyasla hastaların anlamlı derecede daha yüksek oranda, 18, 36 veya 72 mg / gün dozlarında metilfenidat tedavisine yanıt vermiştir. Diğer iki çalışmada, son ziyaretlerinde eksik verilere sahip olan kişiler yanıt verici olmadığı varsayımıyla analiz edildiğinde, metilfenidatın plaseboya kıyasla sayısal avantajları vardı, ancak metilfenidat ve plasebo arasında önceden tanımlanmış yanıt kriterlerini karşılayan hasta oranında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gösterilmediği belirtilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Günde bir kez olmak üzere tek ve çoklu doz uygulamalarını takiben metilfenidatın farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik kaydedilmemiştir.

Emilim:

Metilfenidat kolayca emilir. Yetişkinlerde metilfenidatın oral yolla uygulanmasını takiben, plazma metilfenidat konsantrasyonları hızla artarak 1 ile 2 saat içerisinde bir başlangıç maksimumuna ulaşılır. Bundan sonra birkaç saat içinde konsantrasyon giderek artmaya devam eder. Doruk plazma konsantrasyonlarına 6 ile 8 saatte ulaşılır. Bu aşamanın ardından plazma metilfenidat düzeyleri yavaş yavaş düşmeye başlar. Günde üç kez alınan çabuk salımlı metilfenidatla ilişkili olarak gözlenen doruk ve çukur konsantrasyonları arasındaki dalgalanmalar, günde bir kez alınan metilfenidat ile en aza indirilir. Günde bir kez kullanılan metilfenidat ile çabuk salımlı metilfenidat formülasyonlarının bağıl biyoyararlanımı karşılaştırılabilirdir.

36 yetişkin hastaya günde bir kez 18 mg metilfenidat hidroklorür uygulamasından sonraki

ortalama farmakokinetik parametreler Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1 Ortalama ± SS Farmakokinetik Parametreler
PARAMETRELER	Metilfenidat hidroklorür (günde tek doz 18 mg) (n=36)
Cmaks (ng/ml)	3,7 ± 1,0
Tmaks (saat)	6,8 ± 1,8
EAAaˆž (ng.saat/ml)	41,8 ± 13,9
t1/2 (saat)	3,5 ± 0,4

Günde bir kez olmak üzere tek ve çoklu doz uygulamalarını takiben metilfenidatın

farmakokinetiğinde hiçbir değişikliğin kaydedilmemiş olması anlamlı bir ilaç birikiminin

olmadığını göstermektedir. Günde bir kez olmak üzere çoklu doz uygulaması sonucu elde edilen EAA ve tdeğerleri 18 mg metilfenidatın ilk dozundan sonra elde edilenlerle benzerdir.

Metilfenidat tek doz 18, 36 ve 54 mg/gün yetişkinlere uygulanmasını takiben metilfenidatın

Cmaks ve EAAinf değerleri doz ile doğru orantılıdır.

Dağılım:

Yetişkinlerde plazma metilfenidat konsantrasyonları oral uygulamayı takiben bi- eksponensiyal olarak azalmaktadır. Metilfenidatin, oral yolla uygulanmasını takiben metilfenidatın yetişkinlerdeki yarılanma ömrü yaklaşık 3.5 saattir. Metilfenidat ve metabolitlerinin proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %15'tir. Metilfenidatın sanal dağılım hacmi yaklaşık 13 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Metilfenidat insanlarda, esas olarak de-esterifikasyon yolu ile çok az veya hiç farmakolojik aktiviteye sahip olmayan alfa-fenil piperidin asetik aside (PPA, değişmemiş maddenin yaklaşık 50 katı düzeyde) metabolize edilir. Yetişkinlerde günde bir kez uygulanan PPA' ya metabolize olan metilfenidatın metabolizması günde üç kez uygulanan metilfenidatınkine benzerdir. Metilfenidatın günde bir kez uygulanan tek ve çoklu dozlarının metabolizması benzerdir.

Eliminasyon:

İnsanlara radyoaktif-işaretli metilfenidatın oral yoldan uygulanmasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık %90'ı idrarda saptanmıştır. İdrardaki ana metabolit, dozun yaklaşık %80'ine karşılık gelen PPA'dır.

Metilfenidat verilmesinden sonra yetişkinlerde metilfenidat eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 3,5 saattir. Oral uygulamanın ardından, 48 - 96 saat içinde dozun yaklaşık olarak % 90'ı idrar, % 1-3'ü dışkı ile metabolitleri halinde atılır. Az miktarda değişmemiş metilfenidat idrarda (% 1'den az) bulunmuştur. Ana üriner metabolit alfa-fenil-piperidin asetik asit (%60-90) 'tir.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Metilfenidatın günde bir kez, 18, 36 ve 54 mg dozlarda sağlıklı yetişkinlere uygulanmasının ardından, d-metilfenidat için Cmaks ve EAA(0-aˆž) değerleri doz-orantılı iken l-metilfenidat'ın Cmaks ve EAA(0-aˆž) değerleri dozla orantılı olarak artmamıştır. Metilfenidat uygulamasından sonra, l-izomerinin plazma konsantrasyonları, d-izomerinin plazma konsantrasyonlarının yaklaşık1/40'ıdır.

Sağlıklı yetişkinlerde, 54-144 mg/gün dozda, günde bir kez uygulanan metilfenidat dozlarının tek ve çoklu doz uygulaması doğrusaldır ve toplam metilfenidat ve ana metaboliti olan PPAA için Cmaks ve EAAinf değerleri doza bağımlıdır. Tek doz ve

farmakokinetiğinin zamana bağımlı olmadığını göstermektedir. 54-144 mg/gün dozlarda

metabolitin ana ilaca oranı tek doz ve çoklu doz uygulaması sonrasında sabittir.

18-72 mg/gün metilfenidat uygulanan, 13a€“16 yaş arasındaki DEHB'li adolesanlarda yapılan çoklu doz çalışmasında, d- ve toplam metilfenidatın ortalama Cmaks ve EAAdeğerleri, doz ile orantılı olarak artış göstermiştir.

Besinlerin etkisi:

Yağ açısından zengin bir kahvaltıdan sonra veya aç karnına hastalara metilfenidat verildiğinde ilacın farmakokinetiğinde ya da farmakodinamik özelliklerinde farklılık gözlenmemiştir. Yiyecek varlığında veya yokluğunda doz ayarlanmasına ilişkin bir veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Sağlıklı yetişkinlerde metilfenidatın doza-uyarlanmış ortalama EAAinf değerleri erkeklerde 36,7 ng.saat/ml ve kadınlarda 37,1 ng.saat/ml'dir; iki grup arasında hiçbir fark görülmemiştir.

Irk:

Metilfenidat alan sağlıklı yetişkinlerde doza-uyarlanmış EAAinf etnik gruplar arasında tutarlılık göstermiştir; bununla birlikte, çalışmaya katılan hasta gruplarının büyüklükleri, farmakokinetikteki etnik farklılıkları saptamaya yetecek boyutta olmayabilir.

Yaş:

6 yaşından küçük çocuklarda metilfenidatın farmakokinetiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır. 7-12 yaş arası çocuklarda metilfenidatın farmakokinetiği 18, 36, 54 mg

sonrası şu şekildedir (ort. +/- SH): Sırasıyla Cmaks 6,0  1,3, 11,3  2,6 ve 15,0  3,8

ng/mL, sırasıyla Tmaks 9,4  0,02, 8,1  1,1, 9,1  2,5 saat, ve sırasıyla EAA0-11,5 50,4 

7,8, 87,7  18,2, 121,5  37,3 ng.h/mL.

Böbrek yetmezliği:

Metilfenidatın böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim mevcut değildir. İnsanlara radyoaktif olarak işaretlenmiş metilfenidat uygulanmasından sonra metilfenidat büyük ölçüde metabolize olmuştur ve radyoaktivitenin yaklaşık %80'i idrarda PPA biçiminde atılmıştır. Metilfenidatın klerensinde renal klerens önemli bir yol olmadığından, böbrek yetmezliğinin metilfenidatın farmakokinetiği üzerinde çok az bir etki yaratması beklenir.

Karaciğer yetmezliği:

Metilfenidatın karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Farelerde ve sıçanlarda yürütülen yaşam boyu karsinojenisite çalışmasında sadece erkek farelerde malign karaciğer tümörleri sayısında artış belirlenmiştir. Bu bulgunun insanlara olan önemi bilinmemektedir.

Metilfenidatın, klinik dozun düşük katlarında fertilite veya üreme performansına etkisi bulunmamaktadır.

Hamilelik- embriyonal/fetal gelişme

Metilfenidatın sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olduğu düşünülmemektedir. Sıçanlarda maternal toksik dozlarda fetal toksisite (toplam yavru kaybı) ve maternal toksisite saptanmıştır.