KONTIFEN 5 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmotik ATC Kodu: G04B D08 Etki mekanizması:

Solifenasin yarışmacı, spesifik bir kolinerjikreseptör antagonistidir. Mesane, parasempatik kolinerjik sinirlerle uyarılır. Asetilkolin, başta M₃ alttipi olmak üzere muskarinik reseptörler aracılığıyla detrusor düz kasını kasar. İn vitro ve in vivo farmakolojik araştırmalarda, solifenasinin muskarinik M₃ alttip reseptörünün yarışmacı bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, solifenasinin iyon kanalları ve çeşitli diğer reseptörler için denendiğinde düşük afinite göstermesi ya da hiç afinite göstermemesi, muskarinik reseptörler için spesifik bir antagonist olduğu gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler: Günde 5 mg ve 10 mg dozlarındaki solifenasin süksinat tedavisi, aşırı aktif mesanesi olan erkek ve kadın hastalarda yürütülen çeşitli çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda araştırılmıştır.

Aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, 5 mg ve 10 mg’lık solifenasin dozlarının her ikisi de, primer ve sekonder son noktalarda plaseboya kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Etkililik, tedavinin başlatılmasından itibaren bir hafta içinde gözlenmiştir ve 12 haftalık bir dönem boyunca stabil kalmıştır. Uzun süreli, açık nitelikli bir araştırmada, etkililiğin en az 12 ay boyunca devam ettiği gösterilmiştir. 12 haftalık tedaviden sonra, tedaviden önce inkontinans şikayeti olan hastaların, yaklaşık %50’si inkontinans olayları yaşamamış ve buna ek olarak, hastaların %35’inde günde 8 defadan daha az sayıda olan bir idrara çıkma sıklığı elde edilmiştir. Aşırı aktif mesane semptomlarının tedavisi; aynı zamanda genel sağlık algılaması, inkontinansın etkisi, rol kısıtlamaları, fiziksel kısıtlılıklar, sosyal kısıtlılıklar, duygular, semptom şiddeti, şiddet ölçümleri ve uyku/enerji gibi bazı yaşam kalitesi ölçütleri üzerinde yararlı etkilerle sonuçlanmaktadır.

Tedavi süresi 12 hafta olan dört kontrollü Faz 3 araştırmanın sonuçları (havuzlanmış veriler)

	Plasebo	Solifenasin Günde 1 kez 5 mg	Solifenasin Günde 1 kez 10 mg	Tolterodin Günde 2 kez 2 mg
Miktürisyon sayısı/24 saat
Başlangıçtaki ortalama	11,9	12,1	11,9	12,1
Başlangıca göre ortalama azalma	1,4	2,3	2,7	1,9
Başlangıca göre % değişiklik	(%12)	(%19)	(%23)	(%16)
	1138	552	1158	250
p-değeri*		<0,001	<0,001	0,004
idrar sıkıştırması olaylarının sayısı/24 saal
Başlangıçtaki ortalama	6,3	5,9	6,2	5,4
Başlangıca göre ortalama azalma	2,0	2,9	3,4	2,1
Başlangıca göre % değişiklik	(%32)	(%49)	(%55)	(%39)
	1124	548	1151	250
p-değeri*		<0,001	<0,001	0,031
Inkontinans olaylarının sayısı/24	saat
Başlangıçtaki ortalama	2,9	2,6	2,9	2,3
Başlangıca göre ortalama azalma	ı,ı	1,5	1,8	ı,ı
Başlangıca göre % değişiklik	(%38)	(%58)	(%62)	(%48)
	781	314	778	157
p-değeri*		<0,001	<0,001	0,009
Noktüri olaylarının sayısı/24 saal
Başlangıçtaki ortalama	1,8	2,0	1,8	1,9
Başlangıca göre ortalama azalma	0,4	0,6	0,6	0,5
Başlangıca göre % değişiklik	(%22)	(%30)	(%33)	(%26)
	1005	494	1035	232
p-değeri*		0,025	<0,001	0,199
Boşaltım hacim/idrar
Başlangıçtaki ortalama	166 ml	146 ml	163 ml	147 ml
Başlangıca göre ortalama azalma	9 ml	32 ml	43 ml	24 ml
Başlangıca göre % değişiklik	(%5)	(%21)	(%26)	(%16)
	1135	552	1156	250
p-değeri*		<0,001	<0,001	<0,001
Ped sayısı/24 saat
Başlangıçtaki ortalama	3,0	2,8	2,7	2,7
Başlangıca göre ortalama azalma	0,8	1,3	1,3	1,0
Başlangıca göre % değişiklik	(%27)	(%46)	(%48)	(%37)
	238	236	242	250
p-değeri*		<0,001	<0,001	0,010

Not: Pivotal çalışmaların dördünde Solifenasin 10 mg ve plasebo kullanılmıştır. Bu dört çalışmanın ikisinde ayrıca Solifenasin 5 mg da kullanılmış ve çalışmalardan birine günde iki kez uygulanan tolterodin 2 mg dahil edilmiştir. Farklı çalışmaların her birinde tüm parametreler ve tedavi gruplan değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, listelenmiş olan hasta sayıları her bir parametre ve tedavi grubu için farklılık gösterebilir.

* Plasebo ile eşleştirilmiş karşılaştırma için p-değeri.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

KONTİFEN tabletlerinin alınmasının ardından, 3 ila 8 saat sonra solifenasin maksimum plazma konsantrasyonuna (C) ulaşmaktadır. L_maks doza bağımlı değildir. C_maks ve eğrinin altında kalan alan (EAA), 5 ila 40 mg arasında dozla orantılı olarak artar. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık % 90’dır.

Besin alımı, solifenasinin C_maks’ını ya da EAA’sim etkilemez.

Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben solifenasinin görünen dağılım hacmi, yaklaşık 600 L’dir. Esas olarak 04-asit glikoproteine olmak üzere, solifenasinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (yaklaşık %98).

Biyotransformasvon:

Solifenasin büyük ölçüde karaciğer tarafından, esas olarak sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) yoluyla metabolize edilir. Bununla birlikte, solifenasinin metabolizmasına katkıda bulunabilen alternatif metabolik yollar mevcuttur. Solifenasinin sistemik klerensi, yaklaşık 9,5 L/saat’tir ve solifenasinin terminal yarılanma ömrü, 45-68 saattir. Oral doz uygulamasından sonra plazmada solifenasine ek olarak, farmakolojik yönden aktif olan bir (4/Mıidroksi solifenasin) ve inaktif olan üç metabolit (A-glukuronid, N-oksit ve 4/?-hidroksi-A-oksit) tanımlanmıştır.

Eliminasvon:

10 mg’lık bir tek [ C-işaretli] solifenasin dozunun uygulanmasından sonra, 26 gün boyunca radyoaktivitenin yaklaşık %70’i idrarda ve %23’ü feçeste saptanmıştır. İdrarda, radyoaktivitenin yaklaşık %11’i değişmemiş etkin madde olarak; yaklaşık %18’i A-oksit metaboliti olarak, %9’u 4A^>-hidroksi-A-oksit metaboliti olarak ve %8’i 4R-hidroksi metaboliti (aktif metabolit) olarak tespit edilmiştir. Feçeste, 4/Ahidroksi metaboliti tespit edilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Solifenasinin hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardaki EAA ve C_maks değerlerinin sağlıklı gönüllülerde saptanan değerlerden anlamlı bir farklılık göstermediği belirlenmiştir. Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi <    30 ml/dakika), C_maks’daki yaklaşık %30 artış, EAA’de % 100’den fazla

artış ve t_1/2’de %60’dan fazla artış ile birlikte, solifenasin etkilenimi kontrollere kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur. Kreatinin klerensi ile solifenasin klerensi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu gözlenmiştir.

Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) C_mak_s etkilenmemiş, EAA %60 oranında artmış ve 11/2 iki katma çıkmıştır. Solifenasinin ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Yas:

Hastanın yaşma göre herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. T _mak_s olarak ifade edilen ortalama emilim hızı yaşlılarda hafifçe daha yavaştır. C_mak_s, EAA ve terminal yarılanma ömrü yaşlı bireylerde yaklaşık % 20 daha yüksek bulunmuştur. Bu hafif farklılıklar, klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir. Solifenasinin çocuklar ve adolesanlardaki farmakokinetiği saptanmamıştır.

Cinsiyet:

Solifenasinin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Solifenasinin farmakokinetiği ırktan etkilenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, fertilite, embriyofötal gelişme, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel araştırmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir. Farelerde yapılan bir pre ve postnatal gelişim araştırmasında, laktasyon sırasında anneye uygulanan solifenasin tedavisi doza bağımlı olarak daha düşük bir postpartum hayatta kalma oranına, yavru ağırlığında azalmaya ve klinik açıdan anlamlı düzeylerde daha yavaş fiziksel gelişime neden olmuştur. Doğumlarından 10 gün sonra tedavi edilen jüvenil fareler, yetişkin farelere göre daha yüksek maruziyet ve daha ciddi toksisite göstermişlerdir.