5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları

ATC Kodu: L01BC01

KORABİN antimetabolit grubundan sitotoksik bir ajan olan sitarabin (4-amino-1-(β-D- arabinofuranozil)-1H-pirimidin-2-bir) içerir. İntrensek pirimidin nükleositleri sitidin ve 2'- deoksisitidinden yalnızca bir şeker kalıntısı (riboz yerine arabinoz) ile ayrılır, bir pirimidin analoğudur.

Aktif sitarabin nükleotidleri DNA sentezini hücre siklusunun S fazında baskılar. Bu etki için önerilen etki mekanizmaları sitidin fosfat redüktaz inhibisyonu ve bu nükleik asitlerin disfonksiyonu ve DNA polimerazın inhibisyonuna yol açan DNA ve RNA ile birleşmesidir. Bunlar sonucunda viral olarak indüklenen RNA'ya bağımlı DNA polimerazı (ters transkriptaz) güçlü biçimde baskılar. Sitarabinin proliferasyon siklusunda dinlenme halindeki hücreleri (Gfazı) etkileyip bu hücreleri hücre fazına özgü sitostatik ilaçların kemoterapötik etkisine duyarlı hale getirmesi, sitarabinin sitostatik etkisine katkıda bulunan ek bir faktör olabilir.

Dokunun sitarabine duyarlılığı sitidin deaminaz ve sitidin kinaz aktiviteleri arasındaki ilişkiye bağlıdır. Sitarabin tedavisi sırasında hem önceden var olan hem de kazanılmış direnç gözlenir; bu tümör dokusundaki enzim oranlarına atfedilebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sitarabin farmakokinetik özellikleri, yüksek su veya düşük lipid çözünürlüğü ile belirlenir. Sitarabin kan düzeylerinin kinetiği, tekrarlayan uygulamadan sonra bile sabit kalır ve kortikosteroidlerden ve diğer sitostatiklerden etkilenmez.

IV infüzyon durumunda 30-60 dakika sonra sabit, doza bağlı kan seviyelerine ulaşılır. Subkutan uygulamayı takiben, doruk plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 20-60 dakika sonra ulaşır. Karşılaştırılabilir dozda, IV uygulamadan sonra elde edilebilecek plazma seviyelerinin açıkça altındadırlar.

Dağılım:

Sitarabinin dağılım hacmi 0,7 1/kg'dır. Sitarabin intravenöz olarak uygulandığında kan-beyin bariyerini yalnızca sınırlı bir miktarda geçebileceğinden, MSS lösemi tedavisinde ve profilakside intratekal olarak uygulanmalıdır. Sitarabinin intratekal uygulanması son derece düşük plazma seviyeleri ile neticelenir.

0.005-1 mg/l konsantrasyonlarda plazma proteinlerinde bağlanma oranı düşüktür (%13,3). Bağlanan ilaç yüzdesi belirtilen sınırlar içerisinde konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Pirimidin nükleozidleri için taşıma mekanizması yoluyla hücre içine absorpsiyonundan sonra, sitarabin bir yandan aktif olmayan urasil-arabinozide deaminlenir ve diğer yandan aktif nükleotitlere (sitarabin mono, di- ve trifosfat) fosforile edilir.

Sitarabin lösemik blast hücrelerde ve sağlıklı kemik iliğinde fosforilasyon yoluyla deoksisitidin kinaz ve diğer nükleotidazlar vasıtasıyla hızla aktif formuna dönüşür (sitarabin-5 trifosfat). İnaktif bileşik urasilarabinozide metabolizma (1-beta-D-arabinofuranozilurasil) sitidin deaminaz aktivitesi bakımından başlıca karaciğerde ve daha az derecede diğer dokular ile kanda yer alır.

Bir hücrenin sitarabine direnci ya da duyarlılığı kinaz ve deaminaz enzimleri arasındaki dengeye bağlıdır.

Eliminasyon:

İntravenöz enjeksiyondan sonra sitarabinin plazmadan uzaklaşma süreci bifaziktir. Dağılım fazındaki yarı ömrü 10 dakika, atılım fazındaki yarı ömrü ise 1-3 saattir.

24 saat içinde verilen dozun yaklaşık % 80'i idrarla atılır. İdrarla atılan sitarabinin % 90'ı inaktif metaboliti, % 10'u ise değişmemiş haldedir.

Serebrospinal sıvıda düşük sitarabin deaminaz aktivitesi nedeniyle, MSS'de sitarabinin eliminasyon yarı ömrü 3-3,5 saattir.

İlaç parenteral olarak uygulanmalıdır. İlk dağılım aşamasından sonra, plazma seviyesi 2-2,5 saatlik bir yarı ömürle azalır. Bu ikinci eliminasyon fazında, yaklaşık %80'i inaktif urasil arabinosit şeklinde mevcuttur. 24 saat içinde, uygulanan dozun %80'i, ağırlıklı olarak urasil arabinosid şeklinde idrarla atılır.

Serebrospinal sıvıda IV uygulamayı takiben sitarabin konsantrasyonları genellikle kan plazmasının %40'ı kadardır. İntratekal uygulamada, beyin omurilik sıvısındaki sitarabin seviyeleri, 2-11 saatlik bir yarı ömür ile azalır, bu nedenle, düşük deaminaz aktivitesinden dolayı beyin omurilik sıvısında büyük ölçüde değişmemiş sitarabin bulunur.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Subkronik ve Kronik Toksisite

Hayvan testleri sırasında, subkronik toksisitede esas olarak kan sayımı değişiklikleri ile kemik iliği depresyonu ve bağırsak mukozasında hasar gözlenmiştir.

Sitarabin kaynaklı kronik toksisite ile ilgili hiçbir çalışma yoktur.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyel

Sitarabin, hayvan modelinde mutajeniktir. İnsanlarda, sitarabin tedavisinden sonra periferal lenfositlerde kromozomal kusurlar meydana gelmiştir.

Sitarabinin hayvanlarda kanserojen olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda benzer bir etki

olasılığı, uzun süreli tedavinin planlanmasında dikkate alınmalıdır.

Üreme Toksisitesi

Sitarabin çeşitli hayvan türlerinde teratojenik etki göstermiştir. İskelet, gözler, beyin ve böbreklerde anormallikler gözlemlenmiştir. İnsanlar için mevcut veriler yetersizdir. Daha önce gözlenen malformasyonlar ekstremitelerde, dış kulakta ve işitme kanalında idi. Gebeliğin üçüncü trimesterında maruziyet, fetüs/yenidoğanlarda büyümede gecikmeye ve pansitopeniye yol açabilir veya katkıda bulunabilir.