4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında kanama tedavisi ve profilaksisi. KOVALTRY tüm yaş gruplarında kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, hemofili tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavinin seyri boyunca uygulanacak dozun ve tekrarlanan infüzyonların sıklığının, uygun şekilde belirlenen faktör VIII düzeylerine göre yapılması tavsiye edilir. Bazı hastalarda yarı ömür ve iyileşme süreçleri farklılıklar gösterebileceğinden faktör VIII'e verilen cevaplarda bireysel faklılıklar görülebilir. Vücut ağırlığına dayalı olarak belirlenen doz, düşük veya aşırı kilolu hastalarda ayarlama yapılmasını gerektirebilir.

Özellikle majör cerrahi girişimlerde, yerine koyma tedavisinin koagülasyon analiziyle (plazma faktör VIII aktivitesi) kesin bir şekilde izlenmesi şarttır.

Pozoloji:

Yerine koyma tedavisinin dozu ve süresi faktör VIII eksikliğinin derecesine, ayrıca kanamanın yeri ve büyüklüğü ile hastanın klinik durumuna bağlıdır.

Uygulanan faktör VIII ünitelerinin sayısı faktör VIII ürünleri için güncel DSÖ standardı olan Uluslararası Birim (internasyonel ünite; IU) olarak ifade edilir. Plazmadaki faktör VIII aktivitesi yüzde oran olarak (normal insan plazmasına oranla) veya IU (plazmadaki faktör VIII için bir Uluslararası Standarda göre) cinsinden ifade edilir.

Bir IU (Uluslararası Birim) faktör VIII aktivitesi, bir mL normal insan plazmasında bulunan faktör VIII miktarına eşdeğerdir.

Gerektiğinde tedavi:

Gereken faktör VIII dozunun hesaplanması, bir kg vücut ağırlığı için 1 IU faktör VIII'in plazma faktör VIII aktivitesini normal aktiviteye göre %1,5 ila %2,5 oranında yükselttiği yönündeki ampirik bulguya dayalıdır.

Gereken doz, aşağıdaki formül kullanılarak belirlenir:

Gereken ünite = vücut ağırlığı (kg) x faktör VIII düzeyinde istenen yükselme (% veya IU/dL) x gözlenen iyileşmenin resiprokal değeri (karşılık gelen değer) (%2,0 iyileşme için 0,5).

Uygulanacak miktar ve uygulama sıklığı daima olgu bazında istenen klinik etkinliği hedef almalıdır.

Aşağıda belirtilen hemorajik olaylarda, faktör VIII aktivitesi karşılık gelen dönemdeki belirtilen düzeyin altına (normale göre %) düşmemelidir. Kanama epizodları ve ameliyatta dozlama için aşağıdaki tablodan yararlanılabilinir:

Tablo 1: Kanama epizodları ve ameliyat için dozlama kılavuzu

Hemoraji derecesi/ Cerrahi prosedür tipi	İstenen faktör VIII düzeyi (%) (IU/dL)	Doz sıklığı (saat)/Tedavi süresi (gün)
Hemoraji Erken hemartroz, kas içi kanama veya ağız içi kanama	20 - 40	12 ila 24 saatte bir tekrarlanır. En az 1 gün; kendini ağrıyla gösteren kanama epizodu düzelene veya iyileşme elde edilene kadar.
Daha yaygın hemartroz, kas içi kanama veya hematom	30 - 60	İnfüzyon, 3-4 gün süreyle 12-24 saatte bir veya ağrı ve akut engellilik düzelene kadar tekrarlanır.
Hayatı tehdit edici hemorajiler	60 - 100	İnfüzyon, tehdit ortadan kalkana kadar 8 ila 24 saatte bir tekrarlanır.
Ameliyat Diş çektirme dahil minör ameliyat	30 - 60	En az 1 gün süreyle, iyileşme elde edilene kadar 24 saatte bir kullanılır.
Majör ameliyat	80 - 100 (preoperatif ve postoperatif)	Yarada yeterli iyileşme olana kadar infüzyon 8-24 saatte bir tekrarlanır, daha sonra faktör VIII aktivitesinin %30 ila %60 düzeyinde (IU/dL) korunması için tedavi en az 7 gün süreyle devam ettirilir.

Profilaksi:

Şiddetli hemofili A hastalarında kanamaya karşı uzun dönem profilaksi için adolesanlarda (12 yaş ve üzeri) ve yetişkin hastalarda uygulanan doz genellikle haftada iki-üç kez bir kg vücut

ağırlığı için 20 ila 40 IU KOVALTRY şeklindedir.

Bazı durumlarda, özellikle genç hastalarda, daha kısa doz aralıkları veya daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz yoldan kullanılır.

KOVALTRY toplam hacme bağlı olarak 2 ila 5 dakikalık intravenöz enjeksiyon olarak uygulanır. Uygulama hızı hastanın rahatlık düzeyine göre belirlenmelidir (maksimum infüzyon hızı: 2 mL/dak).

Bu tıbbi ürünün uygulanmadan önce sulandırılmasına ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6 ve kullanma talimatı.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaya ilişkin klinik çalışma yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaya ilişkin klinik çalışma yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

0-12 yaş grubundaki çocuklarda bir güvenlilik ve etkililik çalışması yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.1); 1 yaşından küçük çocuklara ilişkin veriler sınırlıdır.

Önerilen profilaksi dozları haftada iki kez 20-50 IU/kg'dır; hastaya özgü gereksinime göre haftada üç kez veya gün aşırı uygulama yapılabilir. On iki yaşından büyük pediyatrik hastalara yönelik doz önerileri yetişkinlere yönelik önerilerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara, daha genç hastalara kıyasla farklı yanıt verip vermediklerinin belirlenmesi amacıyla 65 yaş ve üzeri hastalar dahil edilmemiştir. Ancak, diğer faktör VIII ürünleriyle elde edilen klinik deneyimlerde yaşlı ve genç hastalar arasında fark görülmemiştir. rFVIII kullanan tüm hastalar gibi, yaşlı hastalarda da doz seçimi hastaya göre uyarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

aşırı duyarlılık,

Fare veya hamster proteinlerine karşı daha önce alerjik bir reaksiyon görüldü ise kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

KOVALTRY ile alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebilir.

Hastalara, aşırı duyarlılık semptomları ortaya çıktığı takdirde bu tıbbi ürünü kullanmayı hemen bırakmaları ve hekimleriyle görüşmeleri gerektiği söylenmelidir.

Hastalar kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüs sıkışması, hırıltılı solunum, hipotansiyon ve anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken bulguları hakkında bilgilendirilmelidir.

Şok gelişmesi halinde, şok ile ilgili standart ilaç tedavisi uygulanmalıdır.

İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının

tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan

aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her mL plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir.

Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda, faktör VIII ile substitüsyon tedavisi kardiyovasküler riski artırabilir.

Kateterle ilgili komplikasyonlar

Santral venöz damar yolu cihazı (SVDC) gerektiği takdirde; lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter bölgesinde tromboz dahil SVDC ile ilgili komplikasyonlar düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Listelenen uyarılar ve önlemler hem yetişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her a€œdoza€unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum (4,7 mg sodyum klorür) ihtiva eder; yani aslında a€œsodyum içermeza€.

Bu tıbbi ürün; flakon başına 27 mg sükroz içerir ancak kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğinin iyileştirilmesi amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası açık bir şekilde kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülasyon faktörü VIII (rDNA) ürünleri ile diğer tıbbi ürünler arasında etkileşim bildirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

LEOPOLD (KOVALTRY'nin etkililik ve güvenliliğin tespit edilmesi için yürütülmüş LEOPOLD I, LEOPOLD II ve LEOPOLD Kids klinik çalışmaları topluca a€œLEOPOLDa€ olarak adlandırılmaktadır) programı boyunca çocuklarda özel bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

İlaçla ilişkili risk hakkında bilgi vermek için gebe kadınlarda KOVALTRY kullanımına ilişkin veri yoktur. Hayvanlarda KOVALTRY kullanılarak üreme çalışmaları yapılmamıştır. KOVALTRY'nin gebe kadınlara uygulanması halinde fetal zarara neden olup olmayacağı veya üreme kapasitesini etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir.

Gebelik dönemi:

Hayvan çalışmaları gebelik /ve-veya/ embriyonik/fetal gelişim/ ve-veya/ doğum /ve-veya/ postnatal gelişim üzerine etkiler bakımından yeterli değildir. İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. KOVALTRY gerekli olmadıkça (başka bir tedavi seçeneği yok ise) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

KOVALTRY'nin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda süte geçip geçmediğine dair çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, emzirme döneminde faktör VIII ancak net klinik endikasyon olması halinde kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

KOVALTRY ile hayvanlarda fertilite çalışması yapılmamıştır ve kontrollü klinik çalışmalarda insanlardaki fertilite üzerine etkisi belirlenmemiştir. KOVALTRY endojen faktör VIII için bir replasman proteini olduğundan, fertilite üzerinde advers etki göstermesi beklenmez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastaların konsantre olma ve tepki verme yetisini etkileyebilecek baş dönmesi veya benzer semptomlar geliştiği takdirde bu reaksiyon geçene kadar araç ya da makine kullanmaktan kaçınmaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).

İlgili aşırı duyarlılık reaksiyonları ile birlikte, fare ve/veya hamster proteinine karşı antikor gelişimi çok nadiren gözlenmiştir.

KOVALTRY de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi:

Aşağıda verilen liste MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim Düzeyi) doğrultusunda hazırlanmıştır. *Sıklıklar şu şekilde değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek ≥1/10.000 ila

<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lenfadenopati

Çok yaygın: FVIII inhibisyonu (HTGH)* Yaygın olmayan: FVIII inhibisyonu (TGH)*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan: Disguzi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Çarpıntı, sinüs taşikardisi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş basması

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Karın ağrısı, karında rahatsızlık hissi, dispepsi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, döküntü***, alerjik dermatit Yaygın olmayan: Ürtiker

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, göğüste rahatsızlık hissi, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları**

* Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm faktör VIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır. TGH = daha önce tedavi görmüş hastalar; HTGH = daha önce hiç tedavi görmemiş hastalar

** Enjeksiyon bölgesinde ekstravazasyon, hematom, infüzyon bölgesinde ağrı, kaşıntı, şişme

dahil

*** Döküntü, eritematöz döküntü, kaşıntılı döküntü

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

TGH'lerde en sık bildirilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı, ateş, kaşıntı, döküntü ve karında rahatsızlık hissi dahil olmak üzere muhtemel aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla ilişkili olmuştur.

İmmünojenisite

KOVALTRY'nin immünojenisitesi daha önce tedavi görmüş hastalarda (TGH'ler) değerlendirilmiştir.

Daha önce ≥ 50 ED faktör VIII konsantrelerine maruz kalan ciddi hemofili A (FVIII: C <% 1) teşhisi konmuş yaklaşık 200 pediyatrik ve erişkin hastada KOVALTRY ile yürütülen klinik çalışmalar sırasında, devam eden LEOPOLD Kids Kısım A uzatma çalışmasında bir geçici düşük titre inhibitörü vakası ortaya çıkmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Önceden tedavi almış 71 pediyatrik hastanın yer aldığı tamamlanmış klinik çalışmalar çocuklardaki advers reaksiyonların sıklık, tip ve şiddet bakımından yetişkinlerdeki reaksiyonlara benzer olduğunu göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rekombinant insan koagülasyon faktörü VIII ile doz aşımı semptomu bildirilmemiştir.