4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KYPROLİS® daha önce 1-3 seri tedavi almış yetişkin relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarının tedavisinde aşağıdakiler ile kombinasyon halinde kullanımda endikedir:

Lenalidomid ve deksametazon ya da

Deksametazon

KYPROLİS® daha önce bortezomib ve immunmodülatuar ilaç (IMID) içeren en az 1-3 sıra kombinasyon tedavisi uygulanmış relaps ve refrakter multipl miyelom hastalarında Daratumumab ve deksametazon ile kombinasyon halinde kullanımda endikedir.

KYPROLİS® daha önce 1 veya daha fazla seri tedavi almış yetişkin relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarının tedavisinde tek başına kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KYPROLİS® tedavisi anti-kanser tedavilerinde deneyimli bir doktor tarafından izlenmelidir.

Yardımcı madde siklodekstrinin süreli kullanımının taşıdığı güvenlik riskleri nedeniyle, ürünün 14 günlük tedavi sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulamada dikkat edilmesi gereken konular

Hidrasyon - 1. döngüde dozlama öncesinde, özellikle tümör lizis sendromu (TLS) veya renal toksisite riski yüksek olan hastalarda yeterli hidrasyon gereklidir. Hem oral sıvılar (1. döngü, 1. günden en az 48 saat önce 30 ml/kg) hem de intravenöz sıvılar (1. döngüde her doz öncesinde 250 mL ila 500 mL uygun intravenöz sıvı) ile hidrasyon düşünülmelidir. KYPROLİS® uygulamasının ardından, eğer gerekirse 250 mL ila 500 mL ilave intravenöz sıvı verilebilir. Sonraki döngülerde oral ve/veya intravenöz sıvı ile hidrasyona gerektikçe devam edilir. Özellikle kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalar aşırı miktarda sıvı yüklemesi açısından izlenmelidir ve hidrasyon her hastanın gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Elektrolit izleme - KYPROLİS® ile tedavi süresince serum potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Premedikasyonlar ve Eşlik Eden İlaçlar - Monoterapi için deksametazonun önerilen dozu ile veya kombinasyon tedavisinin parçası olarak uygulanan deksametazon ile premedikasyon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla 1. döngü sırasında KYPROLİS®'in tüm dozlarınının uygulanmasından en az 30 dakika, en fazla 4 saat öncesinde oral veya intrevanöz yoldan deksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonraki döngüler sırasında bu semptomlar ortaya çıkarsa tekrar deksametazon premedikasyonu uygulanmalıdır.

KYPROLİS®'in diğer tedaviler ile birlikte kombinasyon halinde uygulanacağı hastalarda tromboprofilaksi sağlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Herpes zoster reaktivasyonu riskini azaltmak için antiviral profilaksi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Doz hesaplama - Vücut yüzey alanı (VYA) değeri 2,2 m2'den az veya bu değere eşit olan hastalar için KYPROLİS® dozu (bkz. bölüm 4.2), mutlak VYA kullanılarak hesaplanmalıdır. Vücut ağırlığında %20 oranında veya daha az değişiklikler için doz ayarlaması yapılması gerekli değildir. VYA değeri 2,2 m2'den fazla olan hastalar için VYA 2,2 m2 kullanılarak KYPROLİS® dozu hesaplanmalıdır.

Önerilen dozlama

Deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS

30 dakikalık infüzyonla haftada bir 20/70 mg/m2 rejimi

KYPROLİS® Tablo 1'de gösterildiği gibi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar deksametazon ile kombinasyon halinde her 28 günlük döngünün 1, 8 ve 15. Günlerinde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yolla uygulanır.

Döngünün 1. Gününde, KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 20 mg/m2'dir. Tolere

edilirse, 1. Döngünün 8. Gününde doz 70 mg/m2'ye çıkarılır. Deksametazon, KYPROLİS®'ten 30 dakika ila 4 saat önce uygulanır. Ek dozaj bilgileri için deksametazonun Ürün Bilgilerine bakın.

Tablo 1: Deksametazonla kombinasyon halinde haftada bir KYPROLİS20/70 mg/m(30 dakikalık infüzyon)

30 dakikalık infüzyonla haftada iki defa 20/56 mg/m2 rejimi

KYPROLİS® Tablo 2'de gösterildiği gibi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar deksametazon ile kombinasyon halinde her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yolla uygulanır. 1. Döngünün 1. ve 2. Günlerinde, KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 20 mg/m2'dir. Tolere edilirse, 1. Döngünün 8. Gününde doz 56 mg/m2'ye çıkarılır. 28 günlük

döngülerin her birinin 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. Günlerinde ağızdan veya intravenöz yolla 20 mg deksametazon alınır. Deksametazon, KYPROLİS®'ten 30 dakika ila 4 saat önce uygulanır. Ek dozaj bilgileri için deksametazonun Ürün Bilgilerine bakın.

Tablo 2: Deksametazonla kombinasyon halinde haftada iki defa KYPROLİS20/56 mg/m(30 dakikalık infüzyon)

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS

KYPROLİS® Tablo 3'te gösterildiği gibi, 12. Döngüye kadar lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde 10 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yolla uygulanmalıdır. KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu

1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde doz

mg/m2'ye çıkartılmalıdır. KYPROLİS®'i 13. döngüden 18. döngüye kadar 1., 2., 15. ve 16. günlerde uygulayınız. 18. döngüden sonra KYPROLİS® uygulaması kesilmelidir. Lenalidomid ve deksametazona, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir. Ek dozaj bilgileri için lenalidomid ve deksametazonun Ürün Bilgilerine bakın.

Tablo 3: Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde haftada iki defa KYPROLİS20/27 mg/m(10 dakikalık infüzyon)

edilmelidir.

İntravenöz Daratumumab ve Deksametazon ile Kombinasyon Halinde KYPROLİS

Haftada iki defa 30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m2 rejimi

KYPROLİS® Tablo 4'te gösterildiği gibi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar intravenöz daratumumab ve deksametazon ile kombinasyon halinde her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. Günlerinde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yolla uygulanır. KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 1. Döngünün 1 ve

4.3. Kontrendikasyonlar

Emziren kadınlar (bkz. bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KYPROLİS® diğer tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde uygulandığından KYPROLİS® ile tedaviye başlamadan önce söz konusu diğer tıbbi ürünlere ait kısa ürün bilgileri incelenmelidir. KYPROLİS® ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanılabileceği için lenalidomid gebelik testi ve önleme gerekliliklerine özellikle dikkat edilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Kardiyak toksisiteler

KYPROLİS® uygulamasının ardından, yeni başlayan veya önceden mevcut olup kötüleşen kalp yetmezliği (örneğin konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, düşük ejeksiyon fraksiyonu), kardiyomiyopati ve fataliteler dahil miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bazı olaylar başlangıç ventrikül fonksiyonu normal olan hastalarda meydana gelmiştir. KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda, bu olaylar KYPROLİS® tedavisinin uygulanması boyunca meydana gelmiştir. KYPROLİS® uygulamasından sonraki bir gün içerisinde kardiyak areste bağlı ölüm meydana gelmiştir. Kombinasyon tedavilerine ilişkin randomize, açık etiketli, çok merkezli çalışmalarda kalp yetmezliği olaylarının insidansı

%8 ve aritmilerin insidansı (büyük bir kısmı atriyal fibrilasyon ve sinüs taşikardisi olan) %8 olmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar kalp yetmezliği veya kardiyak iskemi klinik belirtileri veya semptomları için izlenmelidir. Kardiyak toksisite şüphesi varsa hemen değerlendirme yapılmalıdır. 3. veya

4. derece kardiyak advers reaksiyonların görülmesi durumunda KYPROLİS® bu olaylar düzelene kadar durdurulmalıdır ve yarar/risk değerlendirmesinin sonucuna göre KYPROLİS®'i 1 doz düzeyinde azaltarak tekrar başlanıp başlanılmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

1. döngüde her dozdan önce yeterli sıvı yüklemesi gereklidir, fakat tüm hastalar ve özellikle kalp yetmezliği olan hastalar fazla miktarda sıvı yüklenmesine karşı da izlenmelidir. Başlangıçta kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda total sıvı alımı klinik olarak uygun şekilde düzenlemelidir (bkz. bölüm 4.2).

75 yaş ve üzerindeki hastalarda kalp yetmezliği riski daha genç hastalara göre daha yüksektir. New York Kalp Derneği (New York Heart Association (NYHA)) sınıflamasına göre Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş olan ve tıbbi ilaçlarla kontrol edilemeyen ileti anomalileri, angina veya aritmileri olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu hastalarda kardiyak komplikasyonların gelişme riski daha yüksektir. Bu hastalar için KYPROLİS® ile tedaviye başlamadan önce kapsamlı bir tıbbi değerlendirme (kan basıncı kontrolü ve sıvı yönetimini içeren) tamamlanmalı ve bu hastalar yakından takip edilmelidir.

Elektrokardiyografik değişiklikler

Klinik çalışmalarda QT intervalinde uzama saptanan olgular bildirilmiştir. KYPROLİS®'in QT intervali üzerindeki etkisi gözardı edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1).

Akut böbrek yetmezliği

KYPROLİS® kullanmakta olan hastalarda akut böbrek yetmezliği olguları meydana gelmiştir. Bu olgulardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. KYPROLİS® kullanan hastaların yaklaşık

%9'unda böbrek yetersizliği (böbrek yetmezliğini de içeren) meydana gelmiştir. KYPROLİS® monoterapisi uygulanan ileri evre relaps ve refrakter multipl miyelomlu hastalarda akut böbrek yetmezliğinin daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Başlangıç tahmini kreatinin klerensi düşük (Cockcroft-Gault denklemi kullanarak hesaplanır) olan hastalarda ölümcül böbrek yetmezliği riski daha yüksektir. Renal fonksiyon, serum kreatininin ve/veya tahmini kreatinin klerensinin ölçümüyle düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromu

KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda ölümcül sonuçlar da görülebilen TLS olguları bildirilmiştir. Yüksek tümör yükü olan multipl miyelomlu hastalarda TLS riskinin daha fazla olduğu dikkate alınmalıdır. 1. döngüde ve gerektiğinde takip eden döngülerde, KYPROLİS® verilmeden önce intravenöz sıvılar uygulanmalıdır. TLS riski altında olan hastalarda ürik asit azaltıcı ilaçlar düşünülmelidir. Tedavi sırasında hastalar TLS yönünden izlenmeli ve bunların bulunması durumunda TLS düzelene kadar KYPROLİS®'e ara vermek de dahil hızlıca tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Pulmoner toksisite

KYPROLİS® alan hastaların yaklaşık %2'sinde Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)) ve akut solunum yetmezliği meydana gelmiştir. Ayrıca, KYPROLİS® kullanan hastaların yaklaşık %2'sinde pnömoni ve interstisyel akciğer rahatsızlığı gibi akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar da görülmüştür. Bu olgulardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. İlaca bağlı pulmoner toksisite durumunda KYPROLİS® kesilmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

KYPROLİS® kullanan hastaların yaklaşık %2'sinde pulmoner arteriyel hipertansiyon rapor edilmiştir; %1'inden azında 3. derece veya üzerindedir. Hastalar kardiyak görüntüleme ve/veya gereken diğer testlerle değerlendirilmelidir. Pulmoner hipertansiyon durumunda olay düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS® durdurulmalı ve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir.

Dispne

KYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların %25'inde dispne rapor edilmiştir; %4'ünde 3. derece veya üzerindedir. Kalp yetmezliği ve pulmoner sendromlar gibi kardiyopulmoner hastalıkları dışlamak için dispne değerlendirmesi yapılmalıdır. 3 veya 4. derece dispne olduğunda düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS® tedavisi durdurulmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Hipertansiyon

KYPROLİS® tedavisi ile hipertansif kriz ve acil hipertansif tablo dahil olmak üzere hipertansiyon gözlenmiştir. ASPIRE çalışmasında hipertansiyon olaylarının insidansı KRd kolunda %17, Rd kolunda ise %9 olmuştur. ENDEAVOR çalışmasında hipertansiyon olaylarının insidansı Kd kolunda %34, Vd kolunda ise %11 olmuştur. CANDOR çalışmasında

hipertansiyon olaylarının insidansı DKd kolunda %31, Kd kolunda ise %28 olmuştur. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. KYPROLİS®'e başlamadan önce kan basıncı optimize edilmelidir. KYPROLİS® almakta olan tüm hastalarda kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Hipertansiyonun yeterince kontrol edilemediği durumlarda KYPROLİS® kesilmeli ve değerlendirme yapılmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'e yeniden başlayıp başlamamak düşünülmelidir.

Venöz tromboz

KYPROLİS® ile venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozunu ve pulmoner emboliyi içerecek şekilde) gözlenmiştir. Her iki kolda tromboprofilaksi kullanılan ASPIRE çalışmasında ilk 12 döngüde venöz tromboembolik olayların insidansı KRd kolunda %13, Rd kolunda ise

%6 olmuştur. ENDEAVOR çalışmasında venöz tromboembolik olayların insidansı 1 ila 6 aylarda Kd kolunda %9, Vd kolunda ise %2 olmuştur. KYPROLİS® monoterapisi ile venöz tromboembolik olayların insidansı %2 olmuştur.

KYPROLİS®'in lenalidomid ve deksametazon; deksametazon veya intravenöz daratumumab ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulanacağı hastalar için tromboprofilaksi uygulanmalıdır. Tromboprofilaksi rejimi, hastanın altta yatan riskleri esas alınarak seçilmelidir.

Oral kontraseptifler veya tromboz riskiyle ilişkili hormonal gebelikten korunma yöntemi kullanan hastalar için kombinasyon halinde KYPROLİS® uygulandığında, tedavi sırasında gebelikten korunmak için hormonal olmayan bir yöntem düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.6).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

KYPROLİS® alan hastalarda yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da dahil, infüzyonla ilişkili reaksiyonları meydana gelmiştir. Belirti ve semptomlar arasında ateş, ürperme, artralji, miyalji, yüzde ateş basması, yüzde ödem, laringeal ödem, kusma, güçsüzlük, nefes darlığı, hipotansiyon, senkop, göğüs sıkışması veya angina yer alır. Bu reaksiyonlar, KYPROLİS® uygulamasından hemen sonra veya 24 saat içinde meydana gelebilir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla KYPROLİS® öncesinde deksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Hemoraji

KYPROLİS® ile tedavi edilen hastalarda ölümcül veya ciddi hemoraji vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemorajik olaylar gastrointestinal, pulmoner ve intrakraniyal hemorajiyi ve epistaksisi içermiştir. Kanama spontan olabilir ve intrakraniyal hemoraji travma olmadan meydana gelmiş olabilir. Hemoraji trombosit sayımları düşük veya normal olan hastalarda bildirilmiştir. Hemoraji ayrıca antitrombosit tedavisi veya antikoagülasyon uygulanmayan hastalarda da bildirilmiştir. Kan kaybına ilişkin belirtiler ve semptomlar hemen değerlendirilmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Trombositopeni

KYPROLİS®, en düşük trombosit değerinin her bir 28 günlük döngünün 8. ve 15. günleri arasında gözlendiği ve trombosit sayısının genellikle bir sonraki döngünün başından önce başlangıç değerine döndüğü trombositopeniye neden olmaktadır (bkz. bölüm 4.8). KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %32'sinde trombositopeni rapor edilmiştir. Hemoraji meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). KYPROLİS® ile tedavi sırasında trombosit sayımları sık sık izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hepatik toksisite ve hepatik yetmezlik

KYPROLİS® ile tedavi sırasında ölümcül olgular dahil olmak üzere, hepatik yetmezlik olguları bildirilmiştir (%2). KYPROLİS® serum transaminazlarının yükselmesine neden olabilir (bkz. bölüm 4.8). Başlangıç değerleri dikkate alınmadan, karaciğer enzimleri düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Trombotik mikroanjiyopati

KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom (TTP/HUS) da dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati olguları bildirilmiştir. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. TTP/HUS belirtileri ve semptomları izlenmelidir. Tanıdan şüpheleniliyorsa KYPROLİS® kullanımı sonlandırılmalı ve değerlendirme yapılmalıdır. TTP/HUS tanısı dışlandığında KYPROLİS® kullanımına tekrar başlanabilir. Önceden TTP/HUS gelişmiş olan hastalarda KYPROLİS® tedavisinin yeniden başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu

KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES) olguları rapor edilmiştir. Daha önce geri dönüşlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) olarak adlandırılmış olan PRES bir nörolojik bozukluk olup nöbet, başağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, bilinç düzeyinde değişimler ve başka görme bozuklukları ve nörolojik rahatsızlıklarla beraber hipertansiyonla kendini belli edebilmektedir. Tanı nöro-radyolojik görüntülemeyle (MRI) doğrulanmaktadır. PRES'ten kuşkulanıldığında KYPROLİS® kesilmeli ve değerlendirilmelidir. Daha önce PRES gelişen hastalarda KYPROLİS® terapisine yeniden başlanmanın güvenliliği bilinmemektedir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

KYPROLİS® ile ölümcül olabilen progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bildirilmiştir. KYPROLİS® dışında, bu duruma katkıda bulunabilecek diğer olası faktörler arasında immünosüpresyona yol açabilecek immünosüpresif tedavinin önceden veya eşzamanlı kullanımı yer almaktadır. Yeni başlangıçlı nörolojik bulgu veya semptomları olan ya da önceden var olan nörolojik bulgu veya semptomlarında değişiklik görülen tüm hastalarda PML düşünülmelidir. PML şüphesi olduğu takdirde, KYPROLİS® kesilmeli ve nöroloji konsültasyonunu da içeren PML değerlendirmesi başlatılmalıdır.

Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş hastalarda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde ölümcül ve ciddi toksisitelerde artış

Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 955 hastanın KYPROLİS® (20/36 mg/m2, altı haftalık siklusların dört haftasında haftada iki kez 30 dakikalık infüzyon olarak) melfalan ve prednizon (KMP) veya bortezomib, melfalan ve prednizon (VMP) kullanacak şekilde randomize edildiği bir klinik çalışma olan CLARION çalışmasında KMP kolunda VMP kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla ölümcül advers reaksiyonlar (%7'ye karşı %4) ve ciddi advers reaksiyonların (%50'ye karşı %42) insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. KMP kolundaki hastalarda kalp yetmezliği (%11'e karşı %4), hipertansiyon (%25'e karşı %8), akut böbrek yetmezliği (%14'e karşı %6) ve dispneyi (%18'e karşı %9) de içeren herhangi bir derecede advers reaksiyonların insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmada KMP kolunda primer sonuç ölçütü olan progresyonsuz sağkalım (PFS) üstünlüğü karşılanmamıştır. Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu hastalarda KYPROLİS® melfalan ve prednizon ile kombine kullanımda endike değildir.

Embriyo-fetal toksisite

Etki mekanizması ve hayvanlarda elde edilmiş bulgular ışığında KYPROLİS®, hamile kadınlara uygulandığında fetüse zarar verebilir. Karfilzomib organogenez döneminde gebe tavşanlara VYA esas alınıp 27 mg/m2'lik klinik dozun yaklaşık %40'ı düzeyinde bir dozda intravenöz yolla uygulandığında implantasyon sonrası kayba ve fetüs ağırlığında azalmaya neden olmuştur.

Gebe kadınlar fetüse yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir. Üreme potansiyeli olan kadınlara KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 6 ay süresince doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeline sahip kadın partneri olan erkeklere KYPROLİS® ile tedavileri sırasında ve son dozu takip eden 3 ay süresince doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.6 ve 5.3).

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından 6 ay süreyle etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından 3 ay süreyle etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.6). Karfilzomib oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün sulandırılmış çözeltinin her mL'sinde 0,3 mmol (7 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Yardımcı madde siklodekstrinin süreli kullanımının taşıdığı güvenlik riskleri nedeniyle, ürünün 14 günlük tedavi sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Karfilzomib ağırlıklı olarak peptidaz ve epoksit hidrolaz aktiviteleri aracılığıyla metabolize edilir ve sonuç olarak, karfilzomibin farmakokinetik profilinin sitokrom P450 inhibitörleri ve indükleyicilerinin eş zamanlı uygulamasından etkilenmesi olası değildir.

İn vitro çalışmalar karfilzomibin kültürlenmiş insan hepatositlerinde insan CYP3A4'ü indüklemediğini göstermiştir. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı bir klinik çalışma, midazolamın farmakokinetiğinin eş zamanlı karfilzomib uygulamasından etkilenmediğini ortaya koyarak karfilzomibin CYP3A4/5 substratlarının metabolizmasını inhibe etmesinin beklenmediğini ve insan gönüllülerde CYP3A4 indükleyicisi olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, karfilzomibin terapötik konsantrasyonlarda CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2B6'nın indükleyicisi olup olmadığı bilinmemektedir. Karfilzomib, bu enzimlerin substratları olan oral kontraseptifler gibi tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Gebeliği önlemeye yönelik etkili önlemler alınmalıdır (bkz. bölüm 4.6), hasta oral kontraseptifler kullanıyorsa alternatif bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Karfilzomib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2D6'yı in vitro inhibe etmez ve bu nedenle, inhibisyon sonucu olarak bu enzimlerin substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetini etkilemesi beklenmez.

Karfilzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ancak BCRP substratı değildir. Bununla birlikte, KYPROLİS®'in intravenöz olarak uygulandığı ve büyük ölçüde metabolize olduğu dikkate alındığında, karfilzomibin farmakokinetik profilinin P-gp veya BCRP inhibitörleri veya indükleyicilerinden etkilenmesi olası değildir. İn vitro, terapötik dozlarda beklenenlerden daha düşük konsantrasyonlarda (3 µM), karfilzomib P-gp substratı olan digoksinin hücre dışına taşınmasını %25 oranında inhibe eder. Karfilzomib, P-gp substratlarıyla (örn. digoksin, kolşisin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

İn vitro, karfilzomib OATP1B1'i IC50 = 2,01 µM oranında inhibe eder, halbuki karfilzomibin sistemik düzeyde OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ve BSEP'nin diğer taşıyıcılarını inhibe edebileceği veya edemeyeceği bilinmemektedir. Karfilzomib insan UGT2B7'yi inhibe etmez ancak insan UGT1A1'i 5,5 µM IC50 oranında inhibe eder. Bununla birlikte, karfilzomibin hızlı eliminasyonu, özellikle infüzyon bitiminden 5 dakika sonra sistemik konsantrasyondaki hızlı düşüş göz önünde bulundurulduğunda, OATP1B1 ve UGT1A1 substratları ile klinik olarak anlamlı etkileşim riski muhtemelen düşüktür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D (bkz. bölüm 4.4)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme potansiyeli olan kadınlara KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden en az

6 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Karfilzomib tedavisi sırasında oral kontraseptiflerin etkililiğinin azalma olasılığı dışlanamaz (bkz. bölüm 4.5). Ayrıca, karfilzomib ile ilişkili venöz tromboembolik olaylar riskindeki artış nedeniyle, kadınlar karfilzomib ile tedavi sırasında tromboz riski taşıyabilen hormonal kontraseptiflerin kullanımından kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta mevcut durumda oral kontraseptifler veya tromboz riski taşıyabilen hormonal kontrasepsiyon kullanıyorsa, alternatif etkili doğum kontrol yöntemine geçmelidir.

Üreme potansiyeli bulunan ve kadın cinsel partneri olan erkeklere, KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden en az 3 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Karfilzomibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebelik testi, üreme potansiyeli bulunan kadınlara, KYPROLİS® tedavisi başlanmadan uygulanmalıdır.

KYPROLİS® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Etki mekanizmasına ve hayvanlardaki bulgulara dayanarak KYPROLİS® fetüse zarar verebilir. İlaçla ilişkili riskleri değerlendirmek üzere gebe kadınlarda KYPROLİS® kullanımına ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır. KYPROLİS® tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümlere neden olmuştur. Gebe kadınlara fetüs açısından söz konusu olan potansiyel risk konusunda bilgi verilmelidir.

Endikasyon bulunan popülasyonun majör doğum kusurları ve düşüğe ilişkin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Tüm hamileliklerde doğum kusuru, kayıp veya diğer advers sonuçlara ilişkin bir arka plan risk söz konusudur.

Lenalidomid, yapısal açıdan talidomid ile bağlantılıdır. Talidomid, ciddi ve hayatı tehdit edici doğum kusurlarına sebep olduğu bilinen bir insan teratojenik aktif maddedir. Lenalidomid gebelik sırasında alınırsa lenalidomidin insanlarda teratojenik etki göstermesi beklenir. Hastanın çocuk doğurma potansiyelinin bulunmadığına dair güvenilir kanıt olmadığı takdirde tüm hastalar lenalidomid için Gebeliği Önleme Programının şartlarına uymalıdır. Lütfen güncel lenalidomid kısa ürün bilgisine bakınız.

Laktasyon dönemi

KYPROLİS®a€˜in anne sütündeki varlığı, emzirilen çocuğa ve ilacın süt üretimine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. Emzirilen çocukta ciddi advers reaksiyon potansiyelinden dolayı bir önlem olarak, KYPROLİS® ile tedavi sırasında ve tedaviden sonra 2 hafta süreyle emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Etki mekanizması ışığında KYPROLİS®, erkek veya kadın fertilitesi üzerinde etki gösterebilir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.3). KYPROLİS®'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine ilişkin veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KYPROLİS®'in araç ve makine kullanımı üzerine minör etkisi vardır.

Klinik çalışmalarda yorgunluk, baş dönmesini de içeren sersemlik hali, baygınlık, bulanık görme, uyku hali ve/veya tansiyon düşmesi gözlenmiştir. KYPROLİS® tedavisi gören hastalar bu semptomlardan biri ile karşılaşırlarsa araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

KYPROLİS® tedavisi sırasında meydana gelebilecek ciddi advers reaksiyonlar şunları içerir: kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, kardiyak arest, miyokard iskemisi, interstisyel akciğer hastalığı, pnömonit, akut solunum sıkıntısı sendromu, akut solunum yetmezliği, pulmoner hipertansiyon, dispne, hipertansif krizler dahil hipertansiyon, akut böbrek hasarı, tümör lizis sendromu, infüzyonla ilişkili reaksiyon, gastrointestinal kanama, intrakraniyal kanama, pulmoner kanama, trombositopeni, karaciğer yetmezliği, PRES, trombotik mikroanjiyopati ve TTP/HUS. KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda kardiyak toksisite ve dispne tipik olarak KYPROLİS® tedavisinin başlarında meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). En yaygın advers olaylar (gönüllülerin %20'sinden fazlasında meydana gelen) şunlar olmuştur: anemi,

yorgunluk, trombositopeni, bulantı, ishal, pireksi, dispne, solunum yolu enfeksiyonu, öksürük ve nötropeni.

20 mg/m2 düzeyindeki ilk karfilzomib dozlarının ardından, doz ASPIRE çalışmasında 27 mg/m2'ye ve ENDEAVOR çalışmasında 56 mg/m2'ye yükseltilmiştir (bkz. bölüm 5.1). ENDEAVOR çalışmasının KYPROLİS® ve deksametazon (Kd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar ile ASPIRE çalışmasının KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon (KRd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar arası karşılaştırması, aşağıdaki advers reaksiyonlarda dozla potansiyel ilişki olabileceğini ortaya koymuştur: kalp yetmezliği (Kd

%8,2, KRd %6,4), dispne (Kd %30,9, KRd %22,7), hipertansiyon (Kd %25,9, KRd %15,8) ve

pulmoner hipertansiyon (Kd %1,3, KRd %0,8).

KYPROLİS®'in daratumumab ve deksametazon (KdD) ile kombinasyon halinde uygulanmasının, deksametazon ile kombinasyon halindeki KYPROLİS® (Kd) ile karşılaştırıldığı CANDOR çalışmasında (bkz. bölüm 5.1), herhangi bir çalışma tedavisinin son dozundan sonraki 30 gün içinde gerçekleşen advers olaylara bağlı ölümler, KdD kolundaki hastaların %10'unda ve Kd kolundaki hastaların ise %5'inde meydana gelmiştir. İki koldaki (KdD'ye karşı Kd) hastalarda gerçekleşen ölüm olaylarının en yaygın nedeni, enfeksiyonlar (%5'e karşı %3) olmuştur. Tedavi ile ortaya çıkan ölümcül advers olay riski, 65 yaş ve üzeri hastalarda daha yüksek olmuştur. KdD kolundaki hastaların %56'sında ve Kd kolundaki hastaların %46'sında ciddi advers olaylar bildirilmiştir. Kd koluna kıyasla KdD kolunda bildirilen en yaygın ciddi advers olaylar; anemi (%2'ye karşı %1), ishal (%2'ye karşı %0), pireksi (%4'e karşı %2), pnömoni (%12'ye karşı %9), influenza (%4'e karşı %1), sepsis (%4'e karşı %1) ve bronşit (%2'ye karşı %0) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre sunulmaktadır (bkz. Tablo 10). Sıklık kategorileri havuzlanmış klinik çalışmalardan oluşan veri kümesinde her advers reaksiyon için rapor edilen kaba insidans oranından belirlenmiştir (n = 3.878). Her sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisinde advers olaylar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 10: Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve	Pnömoni	Sepsis	Clostridium difficile
enfestasyonlar	Solunum yolu	Akciğer enfeksiyonu	koliti
	enfeksiyonu	Grip	Sitomegalovirüs
		Herpes zoster*	enfeksiyonu
		İdrar yolu enfeksiyonu	Hepatit B
		Bronşit	reaktivasyonu
		Gastroenterit
		Viral enfeksiyon
		Nazofarenjit
		Rinit

MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları			İlaca aşırı duyarlılık
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Trombositopeni Nötropeni Anemi Lenfopeni Lökopeni	Febril nötropeni	HUS TTP	Trombotik mikroanjiyopati
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi İştahta azalma	Dehidrasyon Hiperkalemi Hipomagnezemi Hiponatremi Hiperkalsemi Hipokalsemi Hipofosfatemi Hiperürisemi Hipoalbüminemi Hiperglisemi	Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Anksiyete Zihin karışıklığı
Sinir sistemi hastalıkları	Sersemlik hissi Periferik nöropati Baş ağrısı	Parestezi Hipoestezi	İntrakraniyal hemoraji Serebrovasküler olay PRES
Göz hastalıkları		Katarakt Bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Tinnitus
Kardiyak hastalıklar		Kalp yetmezliği Miyokard enfarktüsü Atriyal fibrilasyon Taşikardi Çarpıntı Düşük ejeksiyon fraksiyonu	Kardiyak arest Kardiyomiyopati Miyokard iskemisi Perikardit Perikard efüzyonu Ventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon	Derin ven trombozu Hipotansiyon Kızarma	Hipertansif kriz Hemoraji	Hipertansif acil durum
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne Öksürük	Pulmoner emboli Pulmoner ödem Epistaksi Orofarengeal ağrı Disfoni Hırıltı Pulmoner hipertansiyon	ARDS Akut solunum yetmezliği Pulmoner hemoraji İnterstisyel akciğer hastalığı Pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar	Kusma İshal Kabızlık Karın ağrısı Bulantı	Gastrointestinal kanama Dispepsi Diş ağrısı	Gastrointestinal perforasyon Akut pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar		Yüksek alanin aminotransferaz Yüksek aspartat aminotransferaz Yüksek gama glutamiltransferaz Hiperbilirubinemi	Karaciğer yetmezliği Kolestaz

MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü Pruritus Eritem Hiperhidroz		Anjioödem
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları	Sırt ağrısı Artralji Ekstremitede ağrı Kas spazmları	Kas-iskelet ağrısı Kas-iskelet göğüs ağrısı Kemik ağrısı Miyalji Kas güçsüzlüğü
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Kanda yüksek kreatinin	Akut böbrek hasarı Böbrek yetmezliği Böbrek bozukluğu Düşük kreatinin renal klerensi
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Pireksi Periferik ödem Asteni Yorgunluk Ürperme	Göğüs ağrısı Ağrı İnfüzyon yeri reaksiyonları Grip benzeri hastalık Kırıklık	Çoklu organ disfonksiyon sendromu
Araştırmalar		Yüksek c-reaktif protein Kanda yüksek ürik asit
Yaralanma, zehirlenme ve prosedür ile ilgili komplikasyonlar		İnfüzyonla ilişkili reaksiyon

*Sıklık, hastaların çoğunun profilaksi tedavisinde olduğu klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanılarak hesaplanmaktadır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisi

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %5'inde kalp yetmezliği (hastaların yaklaşık %3'ünde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), yaklaşık %1'inde miyokard enfarktüsü (hastaların yaklaşık %1'inde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) ve %1'inde ve daha azında miyokard iskemisi (hastaların %1'inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) bildirilmiştir. Bu olgular tipik olarak KYPROLİS® tedavisinin erken döneminde (< 5 döngü) meydana gelmiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında kardiyak bozuklukların klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

CANDOR çalışmasında, başlangıçta vasküler bozuklukları veya başlangıçta hipertansiyonu olan hastalardan oluşan alt gruptaki kardiyak bozuklukların (tüm ve herhangi bir derece olgu) genel insidansı, sırasıyla %29,9'a karşı %19,8 (KdD'ye karşı Kd) ve %30,6'ya karşı %18,1 olmuştur. Ölümcül kardiyak olgular için insidans, sırasıyla %1,9'a karşı %0,0 (KdD'ye karşı Kd) ve %1,5'e karşı %0,0 olmuştur. Başlangıçta vasküler bozuklukları veya başlangıçta hipertansiyonu olan hastalardan oluşan alt grupta KdD ve Kd kolları arasında bildirilen farkta tek bir kardiyak olgu tipi dikkate alınmamıştır.

Dispne

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %30'unda dispne bildirilmiştir. Dispne advers reaksiyonlarının çoğunluğu ciddi olmamış (hastaların %5'inden daha azında

derece ve üstü olgu gelişmiştir), giderilmiş, nadiren tedavinin kesilmesi ile sonuçlanmış ve çalışmanın erken bir döneminde (< 3 döngü) ortaya çıkma özelliği göstermiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında dispnenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flakonu yaklaşık 1 dakika kadar veya tam olarak çözünene kadar nazikçe döndürün ve/veya yavaşça ters çevirin. Köpük oluşmasından kaçınmak için flakonu ÇALKALAMAYIN. Köpük oluşursa, flakondaki köpüklenme çökelene (yaklaşık 5 dakika) ve çözelti berrak hale gelene kadar çözeltinin oturmasını bekleyin.