LACOMBI 30/10 mg 28 kapsül Farmakolojik Özellikler
Salutis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
[ 9 March 2012 ]
Salutis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
[ 9 March 2012 ]
Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörleri ve propülsifler ATC Kodu: A02BC03 (Lansoprazol) ve A03FA03 (Domperidon)
Farmakodinamik etkiler Lansoprazol
Lansoprazol, asit üretiminin terminal safhasında midedeki paryetal hücrelerin H+/K+ ATPaz (proton pompası) enzimini spesifik olarak inhibe etmesiyle etki gösterir. Böylelikle gastrik asidite azalır; gastrik ülser, duodenal ülser ve reflü özofajit gibi asit ile ilişkili hastalıkların iyileşmesi için bir anahtar rol üstlenir.
Ana ilacın paryetal hücrelerin asidik çevresinde, aktif formlarına biyotransforme olduğuna inanılmaktadır. Bunun sonucu olarak H+/K+ ATPaz inhibisyonuna neden olan sulfidril grup ile reaksiyona girer. Bu inhibisyon, intrinsik ve ekstrinsik azaltıcı ajanlarla in vitro olarak geri dönüştürülebilir. Lansoprazolün etki mekanizması, asit üretiminin stimülasyonunda yer alan 3 yolağın birini inhibe eden H2 antagonistlerinden anlamlı olarak farklıdır. 30 mg’lık tek doz, doz uygulamasının ilk gününden itibaren etkili asit inhibisyonu göstererek pentagastrin-uyarıcı asit sekresyonunu yaklaşık %80 oranında inhibe eder.
Lansoprazol, 24 saat üzerinde etkin asit supresyonu meydana getiren farmakolojik uzatılmış etkiye sahiptir. Bundan dolayı hızlı iyileşme ve semptomlarda hafifleme sağlamaktadır.
Gastrik asiditeyi azaltarak, lansoprazol H. pylori ’e karşı etkili olabilen antibiyotiklere uygun bir çevre yaratmaktadır. In vitro çalışmalar lansoprazolün H. pylori üzerinde direkt antimikrobiyal etkisinin olduğunu göstermiştir.
Domperidon
Domperidon, anti-emetik özellikleri bulunan bir dopamin antagonistidir. Domperidon kan-beyin engelini kolaylıkla geçemez. Domperidon kullananlarda, özellikle yetişkinlerde ekstrapiramidal advers olaylar çok nadir görülmekle birlikte domperidon hipofizden prolaktin salgılanmasını artırmaktadır. Domperidonun anti-emetik etkisi, postrema bölgesinde kan-beyin engelinin dışında yer alan kemoreseptör tetikleme bölgesindeki dopamin reseptörlerinin antagonizması ve periferal (gastrokinetik) etkilerinin kombinasyonundan kaynaklanıyor olabilir. Beyinde bulunan düşük konsantrasyonlarının yanı sıra hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar domperidonun dopamin reseptörleri üzerinde ağırlıklı olarak periferik bir etki yarattığını göstermektedir.
Genel özellikler
Lansoprazol Emilim:
Lansoprazolün absorpsiyonu hızlıdır. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 1,5-2 saatte ulaşır. Lansoprazol tek bir dozuyla yüksek (%80-90) biyoyararlanım gösterir. Bunun sonucu olarak, hızlı bir şekilde etkili asit inhibisyonu meydana getirir. İlacın besinlerin alımından 30 dakika sonra alınması, açlık durumuna oranla hem Cmaks hemde EAA değerlerinin % 50 oranında azalmasına neden olur. İlaç yemeklerden önce alınırsa besinlerin emilime bir etkisi yoktur.
Dağılım:
Lansoprazol %97 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Biyotransformasyon:
Lansoprazol geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Plazmada tayin edilen metabolitler, lansoprazolün 5-hidroksil, sülfür ve sülfon türevleridir.
Plazma eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 1.4 saattir. Ancak bu, gastrik asit salgısının baskılanama süresini yansıtmaz. Nitekim, plazma eliminasyon yarılanma ömrü 2 saatten az olmasına rağmen asit inhibisyon etkisi 24 saatten fazla sürer.
Eliminasyon:
Tek oral dozunu takiben lansoprazol başlıca safra yolla vücuttan atılır. Alınan dozun %15-30’u hidroksil türevleri halinde idrarla atılır.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Lansoprazol tek doz 15- 60 mg aralığında doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.
Domperidon Emilim:
Domperidon, aç deneklerde oral uygulamadan sonra hızla emilir ve 30 ila 60 dakikada doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Oral domperidonun mutlak biyoyararlanımı bağırsak duvarı ve karaciğerde bulunan yoğun ilk-geçiş metabolizması nedeniyle düşüktür (yaklaşık % 15). Domperidonun biyoyararlanımı normal deneklerde yemekten sonra alındığında artmış olsa da gastro-intestinal şikayetleri bulunan hastalar domperidonu yemeklerden 15-30 dakika önce almalıdır. Azalan gastrik asidite domperidonun emilimini bozar. Oral biyoyararlanım, önceden eşlik eden simetidin ve sodyum bikarbonat uygulanması durumunda azalır. Yemekten sonra alındığında emilim geciktiği için doruk konsantrasyona ulaşımı biraz gecikir ve EAA biraz artar.
Dağılım:
Oral domperidon birikmez ve kendi metabolizmasını indüklemez; iki hafta boyunca günlük 30 mg’lık oral uygulamadan sonraki 90 dakikalık 21 ng/ml doruk plazma seviyesi, ilk dozdan sonraki 18 ng/ml ile neredeyse aynı olmuştur. Domperidon, %91 - 93 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Hayvanlar üzerinde radyo-işaretli ilaçlarla yapılan dağılım çalışmaları geniş bir doku dağılımı olduğunu ve beyindeki konsantrasyonun düşük olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda az miktarda ilacın plasentaya geçtiği gözlenmiştir.
Biyotransformasyon:
Domperidon, hidroksilleme ve N -dealkilasyon ile hızlı ve geniş bir hepatik metabolizmaya uğrar. Tanı amaçlı inhibitörlerle gerçekleştirilen in vitro metabolizma deneyleri, CYP3A4’ün domperidonun N-dealkilasyonundan sorumlu olan sitokrom P-450 olurken CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2E1’in domperidonun aromatik hidroksilasyonundan sorumlu olduğunu ortaya koymuştur.
Eliminasyon:
Oral dozun %31’i idrarla, %66’sı da dışkıyla atılmaktadır. Değişmeden vücuttan atılan ilacın oranı düşüktür (dışkı atılımının % 10’u ve idrar atılımının yaklaşık % 1’i). Tekli oral dozdan sonraki plazma yarılanma ömrü sağlıklı bireylerde 7-9 saat olurken şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha uzundur.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Domperidonun önerilen doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.
Hastalardaki karakteristik özellikleri
Yaşlı hastalar:
Lansoprazolün klerensi yaşlılarda azalır. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık %50-100 artar. Yaşlı hastalarda doruk plazma seviyeleri artmamıştır. Yaşlı bireylerdeki ortalama yarı ömrü 1.9 ile 2.9 saat arasında kaldığından, günde tek doz uygulanan lansoprazolün uzun süreli kullanımı birikime sebep olmaz. Yaşlı bireylerde zirve plazma düzeyleri artmamıştır. Yaşlı bireylerde lansoprazolün dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.
Pediyatrik hastalar:
1-17 yaş arası çocuklarda yapılan farmakokinietik araştırmalar lansoprazolün maruziyetinin yetişkinlerle benzer olduğunu göstermiştir. Lansoprazol’ün farmakokinetiği, gastroözofageal reflü hastalığı olan pediyatrik hastalarda, iki farklı klinik çalışmada incelenmiştir (1-11 ve 1217 yaş arası pediyatrik hastaları kapsayan). Vücut ağırlığı 30 kg’ın altındaki 1-11 yaş arası çocuklara, günde 15 mg lansoprazol; vücut ağırlığı 30 kg’ın üzerinde olanlara ise günde 30 mg lansoprazol verilmiştir. Beşinci gün ölçülen, ortalama Cmaks ve EAA değerleri iki grup arasında benzer bulunmuştur. Bu değerlerin, ağırlık ayarlanması yapılmış doz grupları arasında, yaştan ve ağırlıktan etkilenmediği saptanmıştır.
12-17 yaş arasındaki adolesanlara ise rastgele günde bir defa 15 mg veya 30 mg lansoprazol uygulanmıştır. Lansoprazolün ortalama Cmaks ve EAA değerlerinin vücut ağırlığından veya yaştan etkilenmediği saptanmıştır. Çalışmadaki iki farklı doz grubunda ölçülen Cmaks ve EAA değerlerindeki artışın nerdeyse doz orantılı olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak, 1-17 yaş arası pediyatrik hastalarda lansoprazolün farmakokinetiğinin sağlıklı yetişkinlerle benzer olduğu saptanmıştır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda maruziyet iki katına çıkarken orta ve ağır şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha fazla artar.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda:
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 60 mg lansoprazol uygulandıktan sonra plazma proteinlerine bağlanma oranı %1.0 -1.5 oranında azalabilir.
Doz ayarlamasına gerek yoktur.
Domperidon
Lansoprazol
Sıçanlarla yapılan uzun süreli çalışmalarda gastrik tümörler gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan uzun süreli çalışmalarda spontan retinal atropinin insidansında bir artış gözlenmiştir. Albino laboratuar sıçanlarında yaygın olan bu lezyonlar, maymunlarda ya da köpeklerde ya da farelerde uzun süreli çalışmalarda gözlenmemiştir. Bu durumun sıçanlara özgü olduğu düşünülmüştür. Uzun zamandır sürekli tedavi olan hastalarda tedavi ile bağlantılı değişiklikler gözlenmemiştir.
Domperidon
Elektrofizyolojik in vitro ve in vivo çalışmalar, domperidonun insanlardaki QT süresini uzatma konusunda orta düzeyde genel bir riske işaret etmektedir. HERG ile transfekte edilen izole hücreler ve izole kobay miyositleri üzerinde gerçekleştirilen in vitro deneylerde oranlar, maksimum günlük doz olan 20 mg’nın (q. i. d.) uygulanmasından sonra insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlarına kıyasla iyon kanallarından akımı inhibe eden IC50 değerlerine bağlı olarak yaklaşık 10 olmuştur. Ancak izole kardiyak dokularda gerçekleştirilen in vitro deneyler ve in vivo modellerin (torsades de points’e karşı duyarlı hale getirilen köpek, kobay, tavşanlar) güvenlik payı maksimum günlük dozda (20 mg q. i. d.) insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlarının 50 katından fazla olmuştur. Metabolizmanın CYP3A4 yoluyla inhibisyonu durumunda domperidonun serbest plazma konsantrasyonları 10 katına kadar çıkabilmektedir.
Yüksek ve maternal olarak toksik dozda (önerilen insan dozunun 40 katından daha fazlası) sıçanda teratojenik etkiler görülmüştür. Fareler ve tavşanlarda teratojeniteye rastlanmamıştır.