5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beta laktam antibakteriyeller, penisilinler, geniş spektrumlu penisilinler ATC kodu: J01CA04

Etki mekanizması:

Amoksisilin, bakteriyel hücre duvarının integral bir yapısal bileşeni olan bakteriyel peptidoglikanın biyosentez yolağındaki bir veya daha fazla enzimi (genellikle penisilin-bağlayan protein, PBP, olarak bilinen enzimler) inhibe eden yarı sentetik bir penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre duvarının zayıflamasına yol açarak genellikle hücre lizisi ve ölümüyle sonuçlanır.

Amoksisilin, dirençli bakterilerin ürettiği beta laktamazların degradasyon etkisine duyarlıdır ve dolayısıyla tek başına amoksisilinin aktivite spektrumu, bu enzimleri üreten organizmaları içermemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Minimum inhibitör konsantrasyonun üzerindeki zaman (T>MIC), amoksisilinin etkinliğinde

majör belirleyici olarak kabul edilmektedir.

Direnç mekanizması

Amoksisiline direnç mekanizmaları temel olarak şunlardır:

Bakteriyel beta-laktamazlar ile inaktivasyon

PBP'lerde, antibakteriyel ajanın hedefe afinitesini azaltan değişim.

Bakteride impermeabilite ya da efluks pompası mekanizmaları, özellikle gram-negatif bakterilerde, dirence neden olabilmektedir.

Limitler

Amoksisilinin, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) versiyon 5.0'daki MIC limitleri aşağıdadır.

Organizma	MIC limiti (mg/L)
	Duyarlı ≤	Dirençli >
Enterobacteriaceae	8	8
Staphylococcus spp.	Not	Not
Enterococcus spp.	4	8
Streptococcus grupları A, B, C ve G	Not	Not
Streptococcus pneumoniae	Not	Not
Viridans grubu steprococci	0.5	2
Haemophilus influenzae	2	2
Moraxella catarrhalis	Not	Not
Neisseria meningitidis	0.125	1
Gram pozitif anaeroblar, Clostridium difficile hariç	4	8
Gram negatif anaeroblar8	0.5	2
Helicobacter pylori	0.125	0.125
Pasteurella multocida	1	1
Türle ilişkili olmayan limitler	2	8
Vahşi tipte Enterobacteriaceae aminopenisilinlere duyarlı olarak kategorize edilmiştir. Bazı ülkeler vahşi tipte E. coli ve P. mirabilis izolatlarını orta derecede duyarlı olarak kategorize etmeyi tercih etmektedir. Böyle bir durumda MIC limiti olarak S ≤0.5 mg/L'yi kullanınız. raporlanmalıdır. epidemiyolojik kesme değerlerine (epidemiological cut-off values a€“ ECOFFs) dayanmaktadır. Türlerle ilişkili olmayan limitler en az günde 0.5 g x 3 veya günde 4 dozluk (1.5 ila 2 g/gün) dozlara dayanmaktadır.

Direnç prevalansı coğrafi olarak ve bazı türlerde zamanla değişebilmektedir. Özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisi sırasında yerel direnç bilgisi gerekmektedir. Ajanın yararlılığının en azından bazı enfeksiyon tipleri için şüpheli olduğu yerel direnç prevalansları durumunda uzman görüşüne başvurulmalıdır.

Mikroorganizmaların amoksisiline in vitro duyarlılığı

Yaygın olarak duyarlı türler

Gram-pozitif aeroblar: Enterococcus faecalis Beta-hemolitik streptokoklar (Gruplar A, B, C ve G) Listeria monocytogenes

Kazanılmış direncin problem olabileceği türler

Gram-negatif aeroblar: Escherichia coli Haemophilus influenzae Helicobacter pylori Proteus mirabilis Salmonella typhi Salmonella paratyphi Pasteurella multocida

Gram-pozitif aeroblar: Koagülaz negatif stafilokoklar Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Viridans grubu streptokoklar

Gram-pozitif anaeroblar: Clostridium spp.

Gram-negatif anaeroblar: Fusobacterium spp.

Diğer: Borrelia burgdorferi

Kalıtımsal olarak dirençli organizmalara€

Gram-pozitif aeroblar: Enterococcus faeciuma€

Gram-negatif aeroblar: Acinetobacter spp. Enterobacter spp. Klebsiella spp. Pseudomonas spp.

Gram-negatif anaeroblar: Bacteroides spp. (Bacteroides fragilis'in birçok suşu dirençlidir).

Diğer: Chlamydia spp. Mycoplasma spp.

Legionella spp.

a€  Kazanılmış direnç mekanizması olmaksızın doğal orta derece duyarlılık.

olarak, tüm metisiline-dirençli suşlar amoksisiline karşı dirençlidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Amoksisilin, fizyolojik pH'ta sulu çözelti içerisinde tümüyle çözünür. Oral yolla uygulandığında hızlı ve iyi absorbe olur. Oral alımı takiben amoksisilinin biyoyararlanımı yaklaşık %70'tir. Pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre (T) yaklaşık bir saattir.

Sağlıklı gönüllülere aç karnına günde 3 kez 250 mg amoksisilinin uygulandığı bir çalışmanın farmakokinetik sonuçları aşağıda verilmektedir.

C	T*	AUC	T ½
(mcg/mL)	(s)	(mcg.s/mL)	(s)
3,3 ± 1,12	1,5 (1-2)	26,7 ± 4,56	1,36 ± 0,56
*Medyan (aralık)

250 ila 3000 mg aralığında biyoyararlanım doz ile orantılı olarak lineerdir (Cve AUC olarak

ölçülmüştür). Absorpsiyon eş zamanlı gıda alımı ile etkilenmemektedir. Amoksisilinin uzaklaştırılması için hemodiyaliz kullanılabilir.

Dağılım:

Total plazma amoksisilininin yaklaşık %18'i proteinlere bağlanmaktadır ve görünür dağılım hacmi 0.3 ila 0.4 L/kg civarındadır.

İntravenöz uygulamayı takiben amoksisilin, safra kesesi, abdominal doku, deri, yağ, kas dokusu, sinovial ve peritoneal sıvılar, safra ve iltihap içerisinde bulunmuştur. Amoksisilin serebrospinal sıvıda yeterince dağılmamaktadır.

Hayvan çalışmalarından, ilaç türevi materyalin belirgin bir doku tutulumu olduğuna dair kanıt sağlanmamıştır. Amoksisilin, birçok penisilin gibi, anne sütünde tespit edilebilir (bkz. Bölüm 4.6).

Amoksisilinin plasental bariyeri aştığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6). Biyotransformasyon:

Amoksisilin, başlangıç dozunun %10 ila 25'ine eşdeğer miktarlarda inaktif penisilonik asit olarak kısmen idrar ile atılmaktadır.

Eliminasyon:

Amoksisilinin majör eliminasyon yolu böbreklerdir.

Amoksisilinin sağlıklı deneklerde ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama klerensi yaklaşık 25 L/saattir. Amoksisilinin 250 mg veya 500 mg'lık tek doz uygulanmasından sonraki ilk 6 saat süresince yaklaşık %60 ila 70'i değişmeden idrarla atılmaktadır. Çeşitli çalışmalarda, amoksisilinin 24 saatlik bir periyotta idrarla atılımının %50-85 olduğu bulunmuştur.

Eşzamanlı probenesid kullanımı amoksisilinin atılımını geciktirmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Yaş:

Amoksisilinin elminasyon yarılanma ömrü 3 aylık ila 2 yaş civarındaki çocuklarda ve daha büyük çocuklar ile erişkinlerde benzerdir. Çok küçük çocuklarda (preterm yenidoğanlar dahil), hayatın ilk haftasında uygulama aralığı, renal eliminasyon yolağının olgunlaşmaması nedeniyle günde iki kezi geçmemelidir. Yaşlı hastaların renal fonksiyonlarında azalma ihtimali olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır. Renal fonksiyonun izlenmesi faydalı olabilir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın bireylere oral yoldan amoksisilin uygulanmasını takiben, cinsiyetin amoksisilin farmakokinetiği üzerine belirgin etkisi olmadığı görülmüştür.

Renal bozukluk:

Amoksisilinin toplam serum klerensi, renal fonksiyon azaldıkça orantılı olarak azalmaktadır (bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4).

Hepatik bozukluk:

Hepatik bozukluğu olan hastalar dikkatle dozlanmalıdır ve düzenli aralıklarla hepatik fonksiyon

takip edilmelidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, farmakoloji, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarına dayalı, insanlara özel bir zarar ortaya koymamaktadır.

Amoksisilin ile karsinojenite çalışması yapılmamıştır.