LATAMED %0.005+%0.5 göz damlasý Klinik Özellikler
World Medicine İlaç San. ve Tic. Ltd.Şti
[ 6 March 2018 ]
World Medicine İlaç San. ve Tic. Ltd.Şti
[ 6 March 2018 ]
Beta-blokerler, prostaglandinler veya intraoküler basıncı azaltan diğer topikal ilaçlara yeterli yanıt vermeyen oküler hipertansiyonu ve açık-açılı glokomu olan hastalarda intraoküler basıncı düşürmede endikedir.
Erişkinler için önerilen tedavi, hastalıktan etkilenmiş göz(ler)e günde bir kez, bir damla
damlatılması şeklindedir.
Bir doz atlandığında, tedaviye, bir sonraki dozu önceden planlandığı zamanda uygulayarak devam edilmelidir. Latanoprostun günde 1 kereden fazla kullanılması göz tansiyonu düşürücü etkisini azalttığı bilindiğinden LATAMED günde bir kereden fazla kullanılmamalıdır.
LATAMED damlatılmadan önce kontakt lensler çıkartılmalıdır. Lensler 15 dakika sonra
yeniden takılabilir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Nazolakrimal kanalın tıkanması ile veya göz kapağını iki dakika kapalı tutarak kullanımı, sistemik absorbsiyonu düşürür. Bu uygulama sistemik istenmeyen etkileri azaltıp, lokal etkiyi artırabilir.
Birden fazla göz damlası kullanılıyorsa, ilaçlar en az beş dakika arayla uygulanmalıdır.
Mevcut değildir.
Çocuklar ve adolesanlardaki güvenlilik ve etkililik saptanmadığından, LATAMED'in bu yaş grubunda kullanımı önerilmez.
Doz erişkin dozu ile aynıdır.
LATAMED aşağıda belirtilen hastalarda kontrendikedir:
Ciddi kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), bronşiyal astım veya bronşiyal astım
hikayesinin de dahil olduğu reaktif havayolu hastalıkları.
Sistemik etkiler
Diğer topikal uygulanan oftalmik ilaçlar gibi LATAMED göz damlası da sistemik olarak emilir. İlacın bileşiminde bulunan beta adrenerjik etkili timolole bağlı olarak, sistemik beta adrenerjik blokerlerle ortaya çıkan kardiyovasküler, pulmoner ve diğer advers etkilerle aynı tipte etkiler görülebilir. Topikal oftalmik kullanım sonrasında görülen sistemik advers olayların oranı sistemik kullanıma göre daha azdır.
Kardiyak bozukluklar
Kardiyovasküler hastalıkları (koroner kalp hastalığı Prinzmetal anjina ve kalp yetmezliği gibi) ve hipotansiyonu olan hastalarda beta blokerler ile tedavi dikkatli değerlendirmeli ve diğer aktif maddeler ile tedavi düşünülmelidir. Kardiyovasküler hastalıkları olan hastalar, hastalığın kötüye gitmesi ve advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir.
İletim zamanına negatif etkilerinden dolayı beta blokörler, birinci derece kalp bloğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Timolol uygulamasını takiben, kardiyak reaksiyonlar ve nadir olarak kalp yetmezliğine bağlı ölüm vakaları bildirilmiştir.
Vasküler bozukluklar
Periferik dolaşım bozukluğu/düzensizliği (Raynaud hastalığı veya Raynaud sendromunun ağır formları gibi) olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.
Solunum bozuklukları
Bazı oftalmik beta blokörlerin kullanımı ile astım hastalarında bronkospazma bağlı ölüm ile sonuçlanan solunum reaksiyonları bildirilmiştir. LATAMED hafif/orta derecede KOAH'ı olan hastalarda dikkatli olarak ve sadece hastaya yararı, potansiyel riskin üzerinde ise kullanılmalıdır.
Hipoglisemi/diyabet
Beta blokerler, spontan hipoglisemiye eğilimli hastalarda veya labil diyabeti olanlarda, akut hipogliseminin belirti ve semptomlarını maskeleyebileceğinden dikkatli kullanılmalıdır.
Beta blokerler ayrıca hipertriodizm belirtilerini de maskeleyebilirler.
Korneal bozukluklar
Oftalmik beta blokerler göz kurululuğunu indükleyebilirler. Kornea ile ilgili hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.
Diğer beta blokör ajanlar
Timololün sistemik beta blokör ilaç alan hastalarda kullanılması halinde, intraoküler basınç üzerine veya sistemik beta blokaja bağlı olarak bilinen etkilerinde artış gözlenebilir. Hastanın cevabı yakinen takip edilmelidir. İki lokal beta blokörün bir arada kullanılması önerilmez.
Anafilaktik reaksiyonlar
Beta blokerlerle tedavi sırasında, çeşitli alerjenlere karşı atopi hikayesi veya ciddi anafilaktik reaksiyon hikayesi olan hastalar, bu alerjenlerle tekrarlanan maruziyetlerle daha duyarlı hale gelebilir ve anafilaktik reaksiyonları tedavi etmek için uygulanan alışılmış adrenalin (epinefrin) dozlarına yanıt vermeyebilirler.
Koroidal ayrılma
Filtrasyon cerrahileri sonrasında aköz baskılayıcı tedavi (ör. timolol, asetazolamid gibi) uygulanmasıyla koroidde ayrılma bildirilmiştir.
Cerrahi anestezi
Beta-blokör oftalmik preperatlar adrenalinin sistemik beta agonist etkisini bloke edebilirler.
Hastanın timolol kullandığı anestezi doktoruna bildirilmelidir.
Birlikte uygulanan tedaviler
Timolol diğer ilaçlar ile etkileşebilir (bkz. Bölüm 4.5).
Diğer prostaglandin analogları
İki veya daha fazla prostaglandinin, prostaglandin analogunun veya prostaglandin türevinin birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).
İris pigmentasyon değişimi
Latanoprost, iristeki kahverengi pigmentin miktarını artırarak, zamanla göz rengini değiştirebilir. Latanoprost göz damlalarıyla edinilen deneyime benzer olarak, LATAMED ile bir yıla kadar tedavi edilen tüm hastaların %16-20'sinde artan iris pigmentasyonu görülmüştür (fotoğraflara dayanarak). Bu etki özellikle irisin yeşil-kahverengi, sarı-kahverengi veya
mavi/gri-kahverengi gibi karışık renkli olduğu hastalarda gözlenmiştir ve irisin stromal melanositlerindeki melanin içeriğinin artmasına bağlıdır. Etkilenmiş gözde tipik olarak pupillaların çevresindeki kahverengi pigmentasyon merkezden perifere doğru genişler, ancak irisin tümü veya bir bölümü daha kahverengi bir görünüm alabilir. Latanaprostla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, göz renginin homojen mavi, gri, yeşil veya kahverengi olduğu hastalarda, iki yıllık tedavi süresince nadiren değişiklik gözlenmiştir. İris renk değişikliği yavaş oluşur ve birkaç aydan birkaç yıla kadar fark edilmeyebilir. Değişikliğin herhangi bir semptom veya patolojik değişikliğe neden olduğu saptanmamıştır.
Beş sene süreyle iris pigmentasyonunu değerlendirmek için yapılan bir klinik çalışmada, latanoprostun kullanımına devam edildiği zaman bile artmış pigmentasyondan dolayı advers sonuç olduğuna dair delil yoktur. Bu sonuçlar 1996'dan itibaren elde edilen pazarlama sonrası deneyimle uyumludur. Ayrıca, artmış iris pigmentasyonu gelişmesinden bağımsız olarak intraoküler basınç azalmaları benzerdir. Böylelikle, artmış iris pigmentasyonu gelişen hastalarda latanoprost ile tedaviye devam edilebilir. Bu hastalar düzenli olarak kontrol edilmeli ve klinik duruma göre gerekirse tedavi kesilmelidir.
Artmış iris pigmentasyonunun başlangıcı tipik olarak tedavinin ilk yılı içinde, nadiren ikinci veya üçüncü yılında olur ve tedavinin dördüncü yılından sonra görülmez. İris pigmentasyonu gelişme hızı zamanla azalır ve beş yılda stabil olur. Artan pigmentasyonun etkisi beş yıldan sonraki dönemde değerlendirilmemiştir.
Tedavinin kesilmesini takiben kahverengi iris pigmentindeki artış devam etmez, ancak ortaya çıkmış olan renk değişikliği kalıcı olabilir.
İris üzerindeki ben ve çiller ise tedaviden etkilenmez.
Trabeküler ağ veya ön kamarada başka bir yerde pigment birikimi gözlenmemiştir, ancak hastalar düzenli olarak muayene edilmeli ve iris pigmentasyonunda artış ortaya çıkarsa tedavi kesilmelidir.
Tedavinin uygulamaya konulmasından önce hastalar, göz renginde değişiklik olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Tek taraflı tedavi, iki gözün kalıcı olarak birbirinden farklı renkte olmasına neden olabilir.
Göz kapağı ve kirpik değişiklikleri
LATAMED kullanımı ile ilişkili olarak geri dönüşümü olabilen göz kapağı derisinde koyulaşma bildirilmiştir.
LATAMED ile tedavi edilen gözün kirpiklerinde ve ayva tüylerinde tedrici değişiklikler olabilir; bu değişiklikler uzunluk, kalınlık, pigmentasyon ve kirpik veya vellus kıllarının sayısında artış ve kirpiklerin yanlış yönde büyümesidir. Kirpik değişiklikleri tedavi kesildikten sonra geri dönüşümlüdür.
Glokom
Enflamatuvar, neovasküler veya kronik açı kapanması glokomda, psödofakik hastalardaki açık açılı glokomda ve pigmenter glokomda latanoprost ile klinik deneyim yoktur. Latanoprostun pupilla üzerinde etkisi yoktur veya azdır, ancak akut kapalı açılı glokom ataklarında klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle, daha fazla deneyim elde edilinceye kadar LATAMED'in bu durumlarda dikkatli kullanılması önerilir.
Herpetik keratit
LATAMED, herpetik keratit öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır, aktif herpes simpleks keratiti olgularında ve özellikle prostaglandin analogları ile ilişkili yineleyen herpetik keratit öyküsü olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır.
Maküler ödem
Latanoprostla tedavi sırasında, kistoid maküler ödemin de dahil olduğu maküler ödem vakaları bildirilmiştir. Bu raporlar çoğunlukla afakik hastalarla, posterior lens kapsülünde yırtılma olan psödofakik hastalarla veya maküler ödem açısından risk faktörü bulunan hastaları kapsamaktadır. LATAMED bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Koruyucu madde
LATAMED, oftalmik ürünlerde koruyucu madde olarak yaygın kullanılan benzalkonyum klorür içerir. Benzalkonyum klorürün noktalı keratopati ve/veya toksik ülseratif keratopatiye yol açtığı bildirilmiştir; gözde iritasyona ve yumuşak kontak lenslerde renk kaybına neden olabilir. Göz kuruluğu olan hastalarda veya korneanın risk altında olduğu koşullarda sık veya uzun süreli LATAMED kullanımı yakından izleme gerektirir (bkz. Bölüm 4.2).
Kontakt lens
Yumuşak kontakt lensler, renk kaybına neden olmasıyla bilinen benzalkonyum klorürü absorbe edebilir. Uygulamadan önce kontakt lensler çıkartılmalı ve en az 15 dakika sonra takılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
LATAMED ile hiçbir spesifik ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.
İki prostaglandin analogunun birlikte oftalmik uygulanmasını takiben intraoküler basınçta çelişkili yükselme olduğuna dair raporlar mevcuttur. Dolayısıyla, iki veya daha fazla prostaglandinin, prostaglandin analogunun veya prostaglandin türevlerinin kullanımı önerilmez.
Timolol ile CYP2D6 inhibitörleri (kinidin, fluoksetin, paroksetin gibi) birlikte kullanıldığında sistemik beta blokaj etkisini (kalp hızında düşüş, depresyon) potansiyelize ettiği raporlanmıştır.
Halen bir oral beta adrenerjik bloker ajan almakta olan hastalara LATAMED verildiğinde intraoküler basınç üzerindeki etki veya sistemik beta blokajın bilinen etkileri kuvvetlenebileceğinden iki veya daha fazla topikal beta adrenerjik bloker ajanın birlikte kullanımı önerilmez.
Oftalmik beta-blokerlerin adrenalin ile eşzamanlı kullanılması halinde bazen midriazise neden olduğu bildirilmiştir.
Timolol içeren göz damlalarının oral kalsiyum kanal blokerleri, beta adrenerjik blokerler, antiaritmikler (amiodaron dahil), dijital glikozidler, parasempatomimetikler ve guanetidin ile birlikte uygulanması halinde, hipotansiyon ve/veya belirgin bradikardiye yol açan aditif etki olasılığı vardır.
Beta blokerler alınırken, klonidinin ani kesilmesine karşı hipertansif reaksiyon
kuvvetlenebilir.
Beta blokerler antidiyabetik ajanların hipoglisemik etkilerini artırabilir. Beta blokerler hipoglisemi belirti ve semptomlarını maskeleyebilirler (bkz. Bölüm 4.4).
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Gebelik kategorisi: C
Yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Latanoprost:
Latanoprostun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Timolol:
Timololün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Timolol gebe kadınlarda sadece eğer gerçekten gerekli ise kullanılmalıdır. Sistemik emilimi düşürmek için bölüm 4.2 ye bakınız.
Beta blokerlerin kullanımı ile ilgili yapılan epidemiyolojik çalışmalarda malformatif etki izlenmezken, beta blokörlerin oral yolla alımı sonucunda rahim içi büyüme geriliği için risk gözlenmiştir. Ayrıca, doğum öncesi beta blokör alımı sonucu yeni doğanlarda beta blokaj (bradikardi, hipotansiyon, solunum baskılanması ve hipoglisemi gibi) bulgu ve belirtileri gözlenmiştir.
Eğer doğum öncesinde LATAMED kullanılmış ise, yeni doğan, hayatının ilk günlerinde dikkatlice izlenmelidir.
Bu nedenlerle LATAMED gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3).
Beta blokörler anne sütüne geçerler. Ancak timolol göz damlasının terapötik dozunun, yeni doğanda beta blokaj etkisi yaratacak miktarda anne sütüne geçmesi beklenmez. Sistemik emilimi azaltmak için bölüm 4.2'ye bakınız.
Latanoprost ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu nedenle LATAMED emziren
kadınlarda kullanılmamalıdır.
Hayvan çalışmalarında latanoprostun erkek ve dişi sıçanlarda üreme yeteneği üzerine etkisi görülmezken, tavşan ve sıçanlarda teratojenik potansiyeli olduğu görülmemiştir. Sıçanlara intravenöz yolla verilen 250 mikrogram/kg/gün'e kadar olan dozlarda embriyotoksisite görülmemiştir. Ancak latanoprost tavşanlara 5 mikrogram/kg/gün (klinik dozun yaklaşık 100 katı) ve daha yüksek dozlarda verildiğinde gecikmiş rezorpsiyon, düşük (aborsiyon) ve düşük doğum ağırlığı insidansında artışla karakterize embriyofetal toksisiteye neden olmuştur. Timolol ile sıçanlar üzerinde yapılan üreme ve fertilite çalışmalarında, dişi ve erkek sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir advers etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Fertilite:
Hayvan çalışmalarında, latanoprost ve timololün, kadın veya erkek fertilitesi üzerinde bir etkisi bulunmamıştır.
LATAMED'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi oldukça azdır. Göz damlasının damlatılması, diğer göz ilaçlarında da olduğu gibi, geçici olarak görme bulanıklığına neden olur. Bu durum geçinceye kadar, hastalar araç ve makine kullanmamalıdır.
Latanoprost için, yan etkilerin çoğu oküler sistemle ilgilidir. Latanoprostun önemli çalışmalarının uzun dönemli takiplerinde latanoprost kullanan hastaların %16-20'sinde kalıcı olabilen iris pigmentasyonunda artışı olduğu görülmüştür. Açık etiketli, 5 yıllık bir latanoprost güvenlilik çalışmasında hastaların %33'unde iris pigmentasyonu gelişmiştir. (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) Diğer oküler etkiler genellikle geçici ve ilaç uygulaması sırasında ortaya çıkmaktadır. Timolol için en ciddi advers olaylar sistemik olup bunlar bradikardi, aritmi, konjestif kalp yetmezliği, bronkospazm ve alerjik reaksiyonlardır.
Diğer topikal oftalmik ilaçlarda olduğu gibi timolol sistemik dolaşıma geçebilir. Bu durum sistemik beta blokörlerde görülen benzer yan etkilerin görülmesine neden olabilir. Sistemik advers etkilerin oranı, topikal oftalmik preperatlarda, sistemik alıma göre daha düşüktür. Listelenmiş advers reaksiyonlar oftalmik beta blokörler grup etkisi ile görülen advers etkileri de içermektedir.
Latanoprost ve timolol kombinasyonuyla yapılan klinik çalışmalarda görülen tedavi ile ilgili advers olaylar sistem, organ sınıfı ve sıklık gruplandırmasına göre şu şekilde verilmiştir: (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda listelenmiştir:
Yaygın olmayan: Baş ağrısı
Çok yaygın: İriste pigmentasyon artışı
Yaygın: Gözde ağrı, gözde iritasyon (batma, yanma, kaşınma ve yabancı cisim hissi dahil) Yaygın olmayan: Korneal bozukluklar, konjonktivit, blefarit, gözde hiperemi, bulanık görme, gözyaşı salgılanmasında artış
Yaygın olmayan: Deri döküntüsü, kaşıntı
Aşağıdaki advers olaylar LATAMED'in bileşimindeki ilaçlar ile yapılan klinik çalışmalardan, spontan bildirimlerden ve mevcut literatürlerden elde edilen bilgilere dayanmaktadır.
Bilinmiyor: Herpetik keratit
Bilinmiyor: Sersemlik
Bilinmiyor: Kirpik ve vellus tüylerinde değişiklikler (uzunluk, kalınlık, pigmentasyon, sayı artışı), punktat keratit, periorbital ödem, irit/üveit, kistoid maküler ödem dahil maküler ödem, kuru göz, keratit, kornea ödemi ve erezyonları, trikiyazis, iris kisti, fotofobi, göz kapağı kıvrımının derinleşmesi ile sonuçlanan periorbital ve göz kapağı değişiklikleri, göz kapağında ödem, göz kapaklarına lokalize deri reaksiyonu, oküler konjuktivada psödopemfigoid (koruyucu benzalkoniyum klorürle ilişkili olabilir), palpebral deri renginde koyulaşma
Bilinmiyor: Angina, kararsız angina, çarpıntı.
Bilinmiyor: Astım, astımın kötüleşmesi, dispne.
Bilinmiyor: Bulantı*, kusma*
Bilinmiyor: Eklem ve kas ağrısı
Bilinmiyor: Göğüs ağrısı
*Tahmini yaygın olmayan bir sıklıkta pazarlama sonrası tespit edildi.
Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar dahil sistemik alerjik reaksiyonlar, anjiyoödem, ürtiker,
lokalize ve yaygın döküntü, kaşıntı
Bilinmiyor: Hipoglisemi
Bilinmiyor: Hafıza kaybı, insomnia, depresyon, kabus görme, halüsinasyonlar
Bilinmiyor: Serebrovasküler olay, serebral iskemi, sersemlik, myastenia gravis
semptomlarının kötüleşmesi, parestezi, baş ağrısı, bayılma
Bilinmiyor: Filtrasyon cerrahisini takiben koroidal ayrılma, korneal erozyon, keratit, diplopi, korneal duyarlılığın azalması, oküler iritasyon belirti ve bulguları (yanma, batma, kaşıntı, sulanma, kızarıklık gibi), kuru göz, pitoz, blefarit, görmede bulanıklık
Bilinmiyor: Tinnitus
Bilinmiyor: Kardiyak arrest, kalp yetmezliği, atrioventriküler blok, konjestif kalp yetmezliği, göğüs ağrısı, aritmi, bradikardi, ödem, palpitasyon
Bilinmiyor: Soğuk el ve ayaklar, hipotansiyon, Raynaud fenomeni
Bilinmiyor: Bronkospazm (özellikle önceden bronkospastik hastalığı olan hastalarda),
öksürük, dispne
Bilinmiyor: Bulantı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, tat alma duyusunda bozulma, kusma, karın ağrısı
Bilinmiyor: Deri döküntüsü, psöriasiform döküntü, psöriazisin alevlenmesi, alopesi
Bilinmiyor: Miyalji
Bilinmiyor: Seksüel fonsiyon bozukluğu, libido azalması
Bilinmiyor: Asteni, yorgunluk
Ciddi kornea hasarı olan bazı hastalarda, fosfat içeren göz damlalarının kullanımına bağlı
olarak korneal kalsifikasyon oluştuğu çok nadir rapor edilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
İnsanlarda LATAMED'e bağlı doz aşımıyla ilgili veri yoktur.
Semptomlar:
Sistemik timolol doz aşımının semptomları: Bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm ve kalp durmasıdır. Latanoprost ile doz aşımına bağlı olarak, göz iritasyonu ve konjonktiva hiperemisi dışında oküler veya sistemik bir istenmeyen etki bilinmemektedir.
Tedavi:
Bu semptomlar ortaya çıktığı takdirde semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Kazara içilmesi halinde, şu bilgiler faydalı olabilir:
In vitro olarak yapılan hemodiyaliz çalışmasında timololün kan plazmasından veya tüm vücuttan kolayca diyaliz edilemediğini gösterilmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda
yapılan bir çalışmada timololun kolayca diyaliz edilemediği gösterilmiştir. Gerekli ise gastrik lavaj. Latanoprost karaciğerden ilk geçiş sırasında büyük oranda (%90'dan fazlası) metabolize olur. Sağlıklı gönüllülerde 3 mikrogram/kg dozunda intravenöz infüzyon herhangi bir semptoma yol açmazken, 5,5-10 mikrogram/kg dozunda bulantı, abdominal ağrı, baş dönmesi, yorgunluk, sıcak basması ve terlemeye neden olmuştur. Bu etkiler hafif ila orta şiddette olup, enfüzyonun sona ermesinden 4 saat sonra, tedaviye gerek olmadan ortadan kalkmıştır.