LATRIGAL100 mg 30 çiðneme tableti Klinik Özellikler
Helba İlaç Ve Dış San. Tic. Ltd. Şti
[ 19 February 2013 ]
Helba İlaç Ve Dış San. Tic. Ltd. Şti
[ 19 February 2013 ]
Epilepsi
Adölesanlar ve Yetişkinler (12 yaş üzeri)
LATRİGAL epilepsi tedavisinde, parsiyel nöbetlerde ve tonik-klonik nöbetleri ve Lennox- Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetleri de içeren generalize nöbetlerde, ek tedavi veya monoterapi olarak endikedir.
Çocuklar (2 - 12 yaş arası)
LATRİGAL epilepsi tedavisinde, parsiyel nöbetlerde ve tonik-klonik nöbetleri ve Lennox- Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetleri de içeren generalize nöbetlerde, ek-tedavi olarak endikedir.
Ek tedavi sırasında epileptik kontrol sağlandıktan sonra beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ'lar) bırakılabilir ve hastalar LATRİGAL monoterapisine devam edebilir.
LATRİGAL tipik absans nöbetlerinin tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Bipolar bozukluk
Yetişkinler (18 yaş ve üzeri)
LATRİGAL, bipolar bozukluğu olan hastalarda, özellikle depresif atakları önleyerek, duygudurum ataklarının önlenmesinde endikedir.
Hesaplanan lamotrijin dozu (sadece epilepsi tedavisinde) çocuklarda veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım için tam tablet sayısına eşdeğer değilse uygulanacak doz daha düşük miktarda ilaç içeren tam tablet sayısına eşitlenir.
Tedaviye yeniden başlama
Hekimler, daha önce herhangi bir nedenden dolayı LATRİGAL'ı kesen hastalarda yeniden LATRİGAL'e başlayacakları zaman idame doza kadar doz artırımına gerek olup olmadığını değerlendirmelidir, çünkü ciddi döküntü riski yüksek başlangıç dozlarıyla ve LATRİGAL için
önerilen doz artırımının atlanmasıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.4.). Bir önceki dozdan sonra geçen
süre ne kadar uzunsa, idame doza ulaşmak için gereken doz artırımı konusunda o kadar fazla dikkat gereklidir. LATRİGAL'in kesilmesinden sonra geçen süre 5 yarı ömrü geçerse ilaç miktarı uygun program doğrultusunda idame dozuna kadar artırılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2.).
Daha önceki LATRİGAL tedavisi döküntü nedeniyle kesilen hastalarda, potansiyel yararı, riskinden açıkça daha fazla değilse, LATRİGAL'in yeniden başlanması önerilmemektedir.
Epilepsi
Önerilen doz arttırımı ve idame dozlar 12 yaş ve üzeri adölesanlar ve yetişkinler için Tablo 1'de ve 2 ila 12 yaş arasındaki adölesanslar ve çocuklar için Tablo 2'de verilmektedir. Döküntü riskinden dolayı, başlangıç dozu ve bunu izleyen doz artışı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
LATRİGAL monoterapisine geçmek için beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar bırakıldığında veya lamotrijin içeren tedavi rejimlerine diğer antiepileptik ilaçlar eklendiğinde lamotrijin farmakokinetiği üzerine olabilecek etkiler dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).
Adölesanlar ve Yetişkinler (12 yaş üzeri) (bkz. Tablo 1) Epilepsi monoterapisinde doz:
Monoterapide LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez 50 mg'dır. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 50 - 100 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 100 - 200 mg/gün'dür. Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 500 mg/gün LATRİGAL'e ihtiyaç duyarlar.
Başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı döküntü riski nedeniyle atlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Epilepsi ek tedavisinde doz:
Valproatı tek başına veya başka herhangi bir antiepileptik ilaçla birlikte alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için gün aşırı 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez 25 mg'dır. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 25
- 50 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 100 - 200 mg/gün'dür.
Diğer antiepileptik ilaçlarla (valproat hariç) veya antiepileptik ilaçlar olmaksızın lamotrijin glukuronidasyonunu indükleyen antiepileptik ilaçları veya diğer ilaçları (bkz. Bölüm 4.5.). birlikte alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 50 mg, takip eden iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 100 mg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 100 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu iki doza bölünmüş olarak 200 - 400 mg/gün'dür.
Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 700 mg/gün LATRİGAL'e ihtiyaç duyarlar.
Lamotrijin glukuronidasyonunu belirgin olarak indüklemeyen veya inhibe etmeyen ilaçları alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez 50 mg'dır (bkz. Bölüm 4.5.). Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 50 - 100 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame doz günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 100 - 200 mg/gün'dür.
Tablo 1: Epilepsi tedavisi gören 12 yaş üzeri yetişkinler için önerilen tedavi rejimi
Tedavi rejimi | Hafta 1 - 2 | Hafta 3 - 4 | İdame dozu |
Monoterapi | 25 mg (günde bir kez) | 50 mg (günde bir kez) | 100 - 200 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada maksimum 50 - 100 mg artırılabilir. Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 500mg/gün'e ihtiyaç duyarlar. |
Valproat ile ek tedavi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü a€“ bkz. Bölüm 4.5) | |||
Birlikte alınan ilaçlara bakılmaksızın valproat ile ek tedavi | 12.5 mg (gün aşırı 25 mg) | 25 mg (günde bir kez) | 100 - 200 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada maksimum 25 - 50 mg artırılabilir. |
Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) | |||
| Bu doz rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır: | 50 mg (günde bir kez) | 100 mg (ikiye bölünmüş dozlarda) | 200 - 400 mg (iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada maksimum 100 mg artırılabilir.
Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 700 mg/gün'e ihtiyaç duyarlar. |
Fenitoin Karbamazepin |
|
| ||
Fenobarbiton |
|
| ||
Primidon |
|
| ||
Rifampisin Lopinavir/ritonavir |
|
| ||
Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) | ||||
| Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçlarla birlikte uygulanmalıdır | 25 mg (günde bir kez) | 50 mg (günde bir kez) | 100 - 200mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş)
İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada 50 - 100 mg artırılabilir. |
Lamotrijin ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ'ları alan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5), LATRİGAL ile valproat birlikte alınırken önerilen tedavi rejimi uygulanmalıdır. | ||||
Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Çocuklar (2 - 12 yaş arası) (bkz. Tablo 2)
Tipik absans nöbetinde monoterapi olarak lamotrijin başlanmasında başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir ya da iki kez uygulanmak üzere toplam 0.3 mg/kg/gün olup sonraki 2 hafta günde bir ya da iki kez uygulanmak üzere toplam 0.6 mg/kg/gün doz ile sürdürülür. Ardından doz her 1-2 haftada olmak üzere en fazla 0.6 mg/kg artırılarak optimal doza ulaşılır. Genellikle optimal yanıtın alındığı idame dozu günde 1 ya da iki kez olmak üzere toplam 1-10 mg/kg/gün olmaktadır; tipik absans nöbeti olan bazı hastalarda istenen yanıtın alınması için daha yüksek dozlar gerekebilir.
Valproatı tek başına veya başka herhangi bir antiepileptik ilaçla birlikte alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 0.15 mg/kg/gün, takip eden iki hafta için günde bir kez 0.3 mg/kg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 0.3 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 200 mg/gün olmak üzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1-5 mg/kg/gün'dür.
Diğer antiepileptik ilaçlarla (valproat hariç) veya antiepileptik ilaçlar olmaksızın lamotrijin glukuronidasyonunu indükleyen antiepileptik ilaçları veya diğer ilaçları (bkz. Bölüm 4.5.).
birlikte alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için iki doza bölünmüş olarak
0.6 mg/kg/gün, takip eden iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 1.2 mg/kg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 1.2 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 400 mg/gün olmak üzere iki doza bölünmüş olarak 5 - 15 mg/kg/gün'dür.
Lamotrijin glukuronidasyonunu belirgin olarak indüklemeyen veya inhibe etmeyen ilaçları alan hastalarda, LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 0.3 mg/kg/gün, takip eden iki hafta için günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 0.6 mg/kg/gün'dür. Daha sonra optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 0.6 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 200 mg/gün olmak üzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1 - 10 mg/kg/gün'dür.
Terapötik dozun devam ettiğinden emin olmak için çocuğun ağırlığı izlenmeli ve ağırlık değiştikçe doz gözden geçirilmelidir.
Tablo 2: Epilepsi tedavisi gören 2-12 yaş arası çocuklar için kombine ilaç tedavisinde önerilen tedavi rejimi (mg/kg vücut ağırlığı/gün olarak toplam günlük doz)
Tedavi rejimi | Hafta 1 - 2 | Hafta 3 - 4 | İdame dozu |
Tipik absans nöbetinde monoterapi | 0.3 mg/kg (günde bir kez ya da iki doza bölünmüş) | 0.6 mg/kg (günde bir kez ya da iki doza bölünmüş) | 1 - 15 mg/kg (günde bir kez ya da iki doz bölünmüş)
İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 - 2 haftada maksimum 0.6 mg/kg/gün artışlarla maksimum idame doz 200 mg/gün olmak üzere arttırılabilir. |
Valproat ile ek tedavi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü a€“ bkz. Bölüm 4.5) | |||
Bu doz rejimi, birlikte alınan diğer ilaçlara bakılmaksızın valproat ile kullanılmalıdır | 0.15 mg/kg* (günde bir kez) | 0.3 mg/kg (günde bir kez) | 1 - 5 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 - 2 haftada maksimum 0.3 mg/kg/gün artışlarla ; maksimum idame doz 200 mg/gün olmak üzere arttırılabilir. |
Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) | ||||
| Bu doz rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır:
Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir | 0.6 mg/kg/gün (iki doza bölünmüş) | 1.2 mg/kg/gün (iki doza bölünmüş ) | 5 - 15 mg/kg (Günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 - 2 haftada maksimum 1.2 mg/kg/gün artışlarla ; maksimum idame doz 400 mg/gün olmak üzere arttırılabilir. |
Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) | ||||
| Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçlarla birlikte uygulanmalıdır. | 0.3 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) | 0.6 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) | 1-10 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 - 2 haftada maksimum 0.6 mg/kg/gün artışlarla ; maksimum idame doz 200 mg/gün olmak üzere arttırılabilir. |
Lamotrijin ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ'ları alan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5.). lamotrijin ile valproat birlikte alınırken önerilen tedavi rejimi uygulanmalıdır. | ||||
*Eğer valproat kullanan hastalarda hesaplanan günlük doz 1 mg veya fazla ama 2 mg'dan daha az ise, ilk iki haftada iki günde bir 2 mg lamotrijin alınabilir. Eğer valproat kullanan hastalarda hesaplanan günlük doz 1 mg'ın altında ise lamotrijin uygulanmamalıdır. | ||||
Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Terapötik dozun idame edildiğinden emin olmak için, çocuğun ağırlığı izlenmeli ve ağırlık değişimi olması durumunda doz değerlendirilmelidir. 2 - 6 yaş arasındaki hastaların önerilen en yüksek idame dozuna ihtiyaç duymaları beklenir.
Ek tedavi sırasında epileptik kontrol sağlandıktan sonra beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ'lar) bırakılabilir ve hastalar LATRİGAL monoterapisine devam edebilir.
2 yaşın altındaki çocuklar:
Lamotrijin, 2 yaşın altındaki çocuklarda monoterapi veya 1 aylıktan daha küçük çocuklarda ek tedavi olarak incelenmemiştir. Lamotrijinin 1 aylık ila 2 yaş arasındaki çocuklarda parsiyel nöbetlerin ek tedavisinde güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Klinik Çalışmalar). Bu nedenle, LATRİGAL'in iki yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.
Bipolar bozukluk Yetişkinler (18 yaş ve üzeri)
Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).
LATRİGAL, ileride depresif atak gelişme riski bulunan bipolar hastalarda kullanım için önerilmektedir.
Depresif atakların tekrarlanmasını önlemek için aşağıdaki geçiş rejimi izlenmelidir. Geçiş rejimi, altı hafta boyunca lamotrijin dozunu bir idame stabilizasyon dozuna artırmayı içermektedir (bkz. Tablo 3). Bundan sonra klinik olarak endike ise diğer psikotropik ve/veya antiepileptik ilaçlar kesilebilir (bkz.Tablo 4).
Manik atakların önlenmesi için ek tedavi yapılması düşünülmelidir, çünkü manik ataklarda LATRİGAL'in etkililiği kesin olarak belirlenmemiştir.
Tablo 3: Bipolar bozukluk tedavisi gören yetişkinler için (18 yaş üstü) idame toplam günlük stabilizasyon dozuna ulaşmak için önerilen doz artırımı
Tedavi rejimi | Hafta 1 - 2 | Hafta 3 - 4 | Hafta 5 | Hedef stabilizasyon dozu (Hafta 6)** |
a) Valproat ile ek tedavi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü a€“ bkz. Bölüm 4.5) | ||||
Bu doz rejimi, birlikte alınan diğer ilaçlara bakılmaksızın valproat ile kullanılmalıdır | 12.5 mg (gün aşırı 25 mg) | 25 mg (günde bir kez) | 50 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) | 100 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) (klinik yanıta göre maksimum günlük doz 200 mg) |
b) Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) | ||||
Bu doz rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır: Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin | 50 mg/gün (günde bir kez) | 100 mg/gün (iki doza bölünmüş) | 200 mg/gün (iki doza bölünmüş) | Hafta 6'da 300 mg/gün, optimum yanıt almak için gerekliyse hafta 7'de 400 mg/güne artırılır. (iki doza bölünmüş) |
Lopinavir/ritonavir |
|
|
|
|
c) Lamotrijin monoterapisi VEYA Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) | ||||
Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonu-nu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçlarla birlikte uygulanmalıdır |
25 mg (günde bir kere) |
50 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) |
100 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) | 200 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) (100-400 mg/gün klinik çalışmalardaki doz aralığı) |
NOT: LATRİGAL ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ'ları alan hastalarda, LATRİGAL ile valproat birlikte alınırken önerilen doz artırımı uygulanmalıdır. | ||||
** Hedef stabilizasyon dozu klinik cevaba göre ayarlanır.
Lamotrijin glukuronidasyon inhibitörleri ile ek tedavi, örneğin Valproat
Valproat gibi glukuronidasyonu inhibe eden ilaçları birlikte alan hastalarda LATRİGAL başlangıç dozu ilk iki hafta için gün aşırı 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez 25 mg'dır. Doz, 5. haftada günde bir kez (veya iki doza bölünmüş olarak) 50 mg'a artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için hedef doz, günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 100 mg/gün'dür. Ancak, klinik cevaba bağlı olarak, maksimum günlük doz 200 mg'a kadar artırılabilir.
LATRİGAL, lamotrijine veya ilacın bileşimindeki diğer maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.
Deri döküntüsü
LATRİGAL tedavisi başlangıcından sonra genellikle ilk 8 hafta içinde oluşan advers deri reaksiyonları bildirilmiştir. Bu döküntülerin büyük kısmı hafif ve sınırlıdır, ancak hastaneye yatırmayı ve LATRİGAL tedavisinin kesilmesini gerektiren ciddi döküntüler de bildirilmiştir. Bunlar; Stevens Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) ve aynı zamanda aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak bilinen Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Görülen İlaç Reaksiyonu (DRESS) gibi potansiyel olarak yaşamı tehdit edici döküntüleri de içerir (bkz. Bölüm 4.8.).
Tavsiye edilen mevcut LATRİGAL dozlarının kullanıldığı çalışmalara katılan yetişkinlerde ciddi deri döküntüleri insidansı 500 epilepsi hastasında 1'dir. Bu vakaların yaklaşık yarısı Stevens Johnson sendromu olarak bildirilmiştir (1/1000).
Bipolar bozukluğu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, ciddi döküntü insidansı yaklaşık 1/1000'dir.
Çocuklarda ciddi deri döküntüleri riski yetişkinlerdekinden yüksektir.
Bazı çalışmalardan elde edilen mevcut veriler epileptik çocuklarda hastaneye yatma ile ilişkili döküntü insidansının 1/300 ile 1/100 arasında olduğunu göstermektedir.
Çocuklarda, döküntünün ilk oluşumu enfeksiyon ile karıştırılabilir. Hekim, tedavinin ilk 8 haftasında döküntü semptomları ve ateş gelişen çocuklarda ilaç reaksiyonu olasılığını göz önünde bulundurmalıdır.
Ayrıca genel döküntü riskinin aşağıdakilerle güçlü ilişkisi olduğu gösterilmiştir.
Yüksek LATRİGAL başlangıç dozları ve LATRİGAL tedavisinde önerilen doz artırımının aşılması (bkz. Bölüm 4.2.).
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yürütülmüştür.
Uridin 5'-difosfo (UDP) glukuronil transferazlar (UGT'ler), lamotrijin metabolizmasından sorumlu enzimler olarak tanımlanmışlardır. Bu nedenle, glukuronidasyonu indükleyen veya inhibe eden ilaçlar, lamotrijinin görünür klirensini etkileyebilir. UGT'leri indüklediği bilinen sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enziminin güçlü veya orta indükleyicileri de lamotrijin metabolizmasını yükseltebilir.
Lamotrijin metabolizması üzerinde klinik olarak önemli bir etkiye sahip olduğu gösterilmiş olan ilaçlar, Tablo 6'da özetlenmiştir. Bu ilaçlar için özel dozlama kılavuzu, Bölüm 4.2'de verilmiştir.
Tablo 6. Diğer ilaçların lamotrijin glukuronidasyonu üzerine etkileri
Lamotrijin glukuronidasyonunu önemli derecede inhibe eden ilaçlar | Lamotrijin glukuronidasyonunu önemli derecede indükleyen ilaçlar | Lamotrijin glukuronidasyonunu önemli derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen ilaçlar |
Valproat | Karbamazepin Fenitoin Primidon Fenobarbiton Rifampisin Lopinavir/ritonavir Atazanavir/ritonavir* Etinilöstradiol/levonorgestrel kombinasyonu** | Lityum Bupropiyon Olanzapin Okskarbazepin Felbamat Gabapentin Levetirasetam Pregabalin Topiramat Zonisamid Aripiprazol Perampanel Lakozamid |
Lamotrijinin sitokrom P450 enzimlerinin klinik olarak anlamlı indüksiyonuna veya inhibisyonuna neden olduğuna dair kanıt yoktur. Lamotrijin kendi metabolizmasını indükleyebilir, ancak etki orta düzeydedir ve önemli klinik sonuçları bulunmamaktadır.
* Doz şeması için bkz. Bölüm 4.2 a€” Özel hasta popülasyonlarına ilişkin ek bilgiler
**Diğer oral kontraseptifler ve HRT tedavileri çalışılmamıştır, ancak bunlar lamotrijin farmakokinetik parametrelerini benzer şekilde etkileyebilirler (bkz. Bölüm 4.2.- Özel hasta popülasyonlarında LATRİGAL için genel doz önerileri (Hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda dozlama); Bölüm 4.2 a€“ Hormonal kontraseptifler ve bkz. Bölüm 4.4).
Antiepileptik ilaçlarla etkileşim (bkz. Bölüm 4.2)
Lamotrijinin glukuronidasyonunu inhibe eden valproat, lamotrijin metabolizmasını azaltır ve lamotrijinin ortalama yarı ömrünü yaklaşık iki kat artırır. Valproat ile eş zamanlı tedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Sitokrom P450 enzimlerini indükleyen bazı AEİ'ler (örneğin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ve primidon) ayrıca UGT'leri de indükler ve bu nedenle lamotrijinin metabolizmasını arttırırlar. Fenitoin, karbamazepin, feonbarbiton veya primidon ile eş zamanlı tedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Karbamazepin almakta olan hastalarda LATRİGAL tedavisinin başlangıcını takiben baş dönmesi, ataksi, diplopi, bulanık görme ve bulantı gibi merkezi sinir sistemine ait bulgular kaydedilmiştir. Bu bulgular genellikle, karbamazepin dozunun azaltılması ile ortadan kalkar. Benzer bir etki lamotrijin ve okskarbazepin alan sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmada da görülmüştür, fakat doz azaltımı araştırılmamıştır.
Lamotrijinin okskarbazepin ile birlikte verilmesi durumunda, lamotrijin seviyelerinde azalmayı gösteren literatür raporları bulunmaktadır. Ancak, sağlıklı yetişkin gönüllülerde 200 mg lamotrijin ve 1200 mg okskarbazepin kullanılan prospektif bir çalışmada, okskarbazepin lamotrijin metabolizmasını ve lamotrijin de okskarbazepin metabolizmasını değiştirmemiştir. Bu sebeple, okskarbazepin ile eş zamanlı tedavi gören hastalarda, valproat olmadan ve lamotrijin glukronidasyonunun indükleyici olmadan lamotrijin ek tedavisi için tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada birlikte uygulanan felbamat (günde 2 kez 1.200 mg) ve lamotrijinin (10 gün boyunca günde 2 kez 100 mg) lamotrijinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak ilişkili bir etkisinin olmadığı ortaya çıkmıştır.
LATRİGAL'i tek başına veya gabapentin ile birlikte alan hastaların plazma seviyelerinin retrospektif analizlerine dayanarak, gabapentinin lamotrijinin görünen klirensini değiştirmediği görülmektedir.
Plasebo kontrollü klinik çalışmalar sırasında levetirasetam ve lamotrijin arasındaki olası ilaç etkileşimi her iki ajanın da serum konsantrasyonlarının değerlendirilmesiyle belirlenmiştir. Bu veriler lamotrijinin levetirasetamın farmakokinetiğini ve levetirasetamın da lamotrijinin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.
Lamotrijinin kararlı durum plazma konsantrasyonları pregabalinin birlikte uygulanmasından (günde 3 kez 200 mg) etkilenmemiştir. Lamotrijin ve pregabalin arasında farmakokinetik etkileşim bulunmamaktadır.
Topiramat lamotrijinin plazma konsantrasyonlarında değişime yol açmamıştır. Lamotrijinin uygulanması topiramat konsantrasyonlarında % 15 artış ile sonuçlanmıştır.
Epilepsi hastalarında yapılan bir çalışmada 35 gün boyunca zonisamidin (200 a€“ 400 mg/gün) LATRİGAL (150 a€“ 500 mg/gün) ile birlikte uygulanması, lamotrijinin farmakokinetiğini anlamlı düzeyde etkilememiştir.
LATRİGAL plazma konsantrasyonları, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda eşzamanlı lakosamidden (200, 400 veya 600 mg/gün) etkilenmemiştir.
Parsiyel başlangıçlı ve primer jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalarda yardımcı perampaneli araştıran üç plasebo kontrollü klinik çalışmadan elde edilen veriler üzerinde yapılan bir birleştirilmiş analizde, değerlendirilen en yüksek perampanel dozu (12 mg/gün) lamotrijin klirensini %10'dan daha düşük bir düzeyde arttırmıştır. Bu etki büyüklüğünün klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmektedir.
Diğer antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyonlarında değişiklikler bildirilmiş olmasına rağmen kontrollü çalışmalarda lamotrijinin birlikte uygulandığı antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyonlarını etkilediğine dair bir kanıta rastlanmamıştır. In vitro çalışmalardan elde edilen kanıtlar lamotrijinin protein bağlanma noktalarından diğer antiepileptik ilaçların yerine geçmediğini göstermiştir.
Diğer psikoaktif ajanlarla etkileşmeler (bkz. Bölüm 4.2.).
20 sağlıklı deneğe altı gün süreyle günde iki kez verilen 2 g anhidröz lityum glukonattan sonra lityum farmakokinetiği, 100 mg/gün LATRİGAL birlikte verilmesiyle değişmemiştir.
12 denekte çoklu oral bupropiyon dozları, tek doz LATRİGAL farmakokinetiği üzerine istatistiksel olarak anlamlı etkilere yol açmamıştır ve sadece lamotrijin glukuronide ait eğri altında kalan alanda hafif bir artışa neden olmuştur.
Sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmada 15 mg olanzapin lamotrijinin Cve EAA değerlerini sırasıyla %20 ve %24 azaltmıştır. Bu büyüklükte bir etkinin klinik olarak anlamlı olması beklenmez. 200 mg Lamotrijin olanzapinin farmakokinetiğini etkilemez.
Günde 400 mg lamotrijinin çoklu oral dozlar halinde uygulanması 14 sağlıklı yetişkin gönüllüde 2 mg risperidonun tek doz farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir. 2 mg risperidonun lamotrijin ile birlikte uygulanmasını takiben 14 gönüllünün 12'sinde somnolans bildirilmiştir, buna karşın risperidon tek başına uygulandığında 20 hastanın 1'inde somnolans bildirilirken LATRİGAL tek başına uygulandığında hiç bir hastada bu bulgu gözlenmemiştir.
Bipolar I bozukluğu olan ve belirlenmiş lamotrijin (100-400 mg/gün) tedavisi gören 18 yetişkin içeren bir çalışmada 10 mg/gün olan aripiprazol dozu 7 günde hedef doza (30 mg/gün) çıkarılmış ve 7 gün daha tedaviye devam edilmiştir. Lamotrijinin ortalama Cve EEA değerlerinde yaklaşık %10 azalma gözlenmiştir. Bu etki büyüklüğünün klinik bir sonuca yol açması beklenmemektedir.
İn vitro inhibisyon deneyleri, lamotrijinin primer metaboliti olan 2-N-glukuronidin oluşumunun, amitriptilin, bupropiyon, klonazepam, haloperidol veya lorazepamla ko-enkübasyonu ile minimal olarak etkilendiğini göstermiştir. İn vitro deneylerin sonuçları, lamotrijin klirensinin, klozapin, fluoksetin, fenelzin, risperidon, sertralin veya trazodon tarafından etkilenmesinin mümkün olmadığını göstermektedir. Buna ek olarak, insan karaciğeri mikrozomu kullanılarak yapılan çalışmalarda elde edilen bufuralol metabolizması ile ilgili veriler, lamotrijinin başlıca CYP2D6 tarafından elimine edilen ilaçların klirensini azaltmadığını öne sürmektedir.
Hormonal kontraseptiflerle etkileşim
Hormonal kontraseptiflerin lamotrijin farmakokinetiği üzerine etkisi:
16 kadın gönüllüdeki bir çalışmada 30 mikrogram etinilöstradiol/150 mikrogram levonorgestrel içeren oral bir kontraseptif kombinasyonu, lamotrijinin oral klirensinde yaklaşık iki misli artışa neden olarak lamotrijin EAA ve Cdeğerlerinde sırasıyla ortalama %52 ve %39 azalmaya neden olmuştur. Serum lamotrijin konsantrasyonları inaktif ilaç haftası süresince (ilaçsız hafta'yı da içeren) yükselmiştir; inaktif tedavi haftası sonunda doz öncesi konsantrasyonlara göre, kombine tedavi sırasındakinden yaklaşık iki misli yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.4) Yalnızca hormonal kontraseptiflerin kullanımına dayalı olarak lamotrijin için önerilen doz yükseltme kılavuzlarında ayarlamalar gerekli değildir; fakat çoğu vakada hormonal kontraseptifler başlatılırken ya da kesilirken lamotrijinin idame dozunun arttırılması ya da azaltılması gerekecektir (bkz. Bölüm 4.2).
Lamotrijinin hormonal kontraseptif farmakokinetiğine etkisi:
16 kadın gönüllüdeki bir çalışmada, 300 mg lamotrijin kararlı durum dozunun kombine oral kontraseptifin etinilöstradiol komponentinin farmakokinetiğine hiçbir etkisi olmamıştır. Levonorgestrel komponentinin oral klirensinde, levonorgestrel EAA ve Cdeğerlerinde sırasıyla ortalama %19 ve %12 azalmaya yol açan önemsiz bir artış gözlenmiştir. Çalışma sırasında serum FSH ve LH ve östradiol ölçümleri bazı kadınlarda overlerin hormonal aktivitesinde bir miktar baskılanmaya işaret etmişse de serum progesteron ölçümü 16 deneğin hiçbirinde ovülasyona ait hormonal kanıt göstermemiştir. Levonorgestrel klirensinin az miktarda artışının ve serum FSH ve LH değişikliklerinin overlerin ovülasyon aktivitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4.). 300 mg/gün dışındaki lamotrijin dozlarının etkisi çalışılmamıştır ve diğer kadın hormon preparatları ile çalışmalar yapılmamıştır.
Diğer ilaçlarla etkileşimler
10 erkek gönüllüdeki bir çalışmada, rifampisin lamotrijinin klirensini artırmış ve glukuronidasyondan sorumlu hepatik enzimlerin indüksiyonuna bağlı olarak lamotrijin yarılanma ömrünü azaltmıştır. Birlikte rifampisin alan hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada lopinavir/ritonavir büyük ihtimalle glukuronidasyonu indükleyerek lamotrijinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık olarak yarıya indirmiştir. Lopinavir/ritonavir ile birlikte tedavi gören hastalarda uygun tedavi rejimi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).
Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada 9 gün boyunca uygulanan atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) lamotrijinin (tek 100 mg doz) plazma EAA ve Cdeğerlerini sırasıyla yaklaşık
%32 ve %6 oranında düşürmüştür (bkz. Bölüm 4.2.). Atazanavir/ritonavir ile birlikte tedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Lamotrijinin OCT 2 üzerindeki etkisini değerlendiren in vitro veriler lamotrijinin (N(2)- glukuronid metabolitinin değil) klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda OCT 2 inhibisyon
potansiyelini göstermiştir. Bu veriler lamotrijinin simetidinden daha güçlü bir OCT 2 inhibitörü olduğunu göstermektedir (ICdeğerleri 53.8 mikromolar) (bkz. Bölüm 4.4). Lamotrijinin, OCT 2 substratı olan, renal yolla atılan ürünlerle (metformin, gabapentin ve vareniklin gibi) birlikte kullanılması, bu tıbbi ürünlerin plazma seviyelerinde artışa neden olabilir. Bunun klinik önemi tam olarak tanımlanmamıştır, ancak bu tıbbi ürünleri birlikte kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Özel hasta popülasyonunda LATRİGAL kullanımıyla ilgili genel doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız.
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkin hastalarda yapılmıştır.
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar uzman tavsiyesi almalıdır. Bir kadın gebe kalmayı planlarken antiepileptik tedavisi gözden geçirilmelidir. Epilepsi için tedavi edilen kadınlarda, kadın ve doğmamış çocuk için ciddi sonuçlara sahip nöbet alevlenmelerine yol açabileceğinden antiepileptik ilaç tedavisinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. Kombine preparatlar ilgili antiepileptiklere bağlı olarak monoterapiden daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkili olabileceğinden mümkün olduğunda monoterapi tercih edilmelidir.
Lamotrijinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
LATRİGAL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebeliğin ilk trimestresi sırasında lamotrijin monoterapisine maruz kalan gebe kadınlara ilişkin verilerin büyük kısmı (8700'den fazla) oral yarık dahil majör konjenital malformasyonlar açısından riskte önemli bir artışı düşündürmemektedir. Hayvan çalışmaları gelişimsel toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
LATRİGAL ile tedavinin gebelik sırasında gerekli olduğu düşünülüyorsa, en düşük olası terapötik doz önerilir.
Lamotrijin dihidrofolik asit redüktaz üzerinde bir miktar inhibe edici etkiye sahip olabileceğinden teoride folik asit düzeylerini azaltarak artmış embriyofötal hasar riskine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). Gebelik planlanırken ve erken gebelik sırasında folik asit alımı düşünülebilir.
Gebelik sırasındaki fizyolojik değişiklikler lamotrijin düzeylerini ve/veya terapötik etkiyi bozabilir. Gebelik sırasında potansiyel nöbet kontrolü kaybı riski ile azalmış lamotrijin plazma düzeylerine dair raporlar alınmıştır. Doğumdan sonra lamotrijin düzeyleri dozla ilişkili advers
olaylar açısından bir risk ile birlikte hızla artabilir. Bu nedenle lamotrijin serum konsantrasyonları gebelikten sonra, gebelik sırasında ve sonrasında, yine doğumdan hemen sonra izlenmelidir. Gerekli olduğunda doz, lamotrijin serum konsantrasyonu gebelikten önceki ile aynı düzeyde tutulacak şekilde ayarlanmalı veya klinik yanıta göre adapte edilmelidir. Ayrıca, doğumdan sonra dozla ilişkili istenmeyen etkiler izlenmelidir.
Lamotrijinin anne sütüne oldukça değişken konsantrasyonlarda geçtiği ve bebeklerde annedeki düzeyin yaklaşık %50'sine varan total lamotrijin düzeylerine neden olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle emzirilen bazı bebeklerde lamotrijin serum konsantrasyonları farmakolojik etkilerin meydana geldiği düzeylere erişebilir.
Emzirmenin potansiyel faydaları, bebekte oluşabilecek potansiyel advers etki riski karşısında değerlendirilmelidir. Bir kadın lamotrijin ile tedavi sırasında emzirmeye karar verirse, bebek sedasyon, döküntü ve az kilo alma gibi advers etkiler için izlenmelidir.
Hayvan deneyleri, lamotrijin ile fertilite bozukluğu göstermemiştir (bkz Bölüm 5.3).
Epilepsi
Tüm antiepileptik ilaç tedavilerinin kişilere göre değişkenlik gösteren cevabından dolayı, hastalar araç kullanma ve epilepsi konusunu kendi hekimine danışmalıdır.
Epilepsi ve bipolar endikasyonlar için istenmeyen etkiler kontrollü klinik çalışmalar ve diğer klinik deneyimlerle elde edilmiş verileri temel alır ve aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri kontrollü klinik çalışmalardan elde edilir (epilepsi monoterapisi ( ile tanımlanan) ve bipolar bozukluk ( ile tanımlanan)). Sıklık kategorilerinin epilepsi ve bipolar bozukluktan klinik veriler arasında farklı olduğu durumlarda, en konservatif sıklık gösterilmektedir. Bununla birlikte kontrollü klinik çalışma verilerinin mevcut olmadığı durumlarda, sıklık kategorileri diğer klinik deneyimleri temel almıştır.
İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında MedDRA sınıflandırma sistemi kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (a‰¥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila <1/100); seyrek (a‰¥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Çok seyrek: Nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, aplastik anemi, agranülositoz dahil hematolojik anomaliler, hemofagositik, lenfohistiyositoz (bkz. Bölüm 4.4)
Bilinmiyor: Lenfadenopati
Çok seyrek: Aşırı duyarlılık sendromu (ateş, lenfadenopati, yüz ödemi, kan ve karaciğer anomalileri, dissemine intravasküler koagülasyon, çoklu organ yetmezliği gibi semptomlar dahil).
Bilinmiyor: Hipogammaglobulinemi
Yaygın: Agresyon, iritabilite
Çok seyrek: Tik, halüsinasyon, konfüzyon.
Bilinmiyor: Kabus görme (klinik deneyim sırasında gözlenmiştir.)
Çok yaygın: Baş ağrısı.
Yaygın: Somnolans, baş dönmesi, titreme, uykusuzluk, ajitasyon Yaygın olmayan: Ataksi
Seyrek: Nistagmus, Aseptik menenjit (bkz. Bölüm 4.4)
Çok seyrek: Kararsızlık, hareket bozuklukları, Parkinson hastalığında kötüleşme, ekstrapiramidal etkiler, koreoatetoz, nöbet sıklığında artış
Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme Seyrek: Konjunktivit.
Yaygın: Bulantı, kusma, diyare, ağız kuruluğu
Çok seyrek: Hepatik yetmezlik, hepatik fonksiyon bozukluğu, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme
Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Deri döküntüsü Yaygın olmayan: Alopesi
Seyrek: Stevens-Johnson Sendromu
Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomlarla görülen ilaç reaksiyonu
Yaygın: Eklem ağrısı
Çok seyrek: Lupus-benzeri reaksiyonlar
Yaygın: Yorgunluk, ağrı, sırt ağrısı
Seçili advers reaksiyonların açıklaması
Sendrom geniş bir klinik şiddet spektrumu gösterir ve nadiren dissemine intravasküler koagülasyon ve çoklu organ yetmezliğine yol açabilir. Döküntü belirgin olmasa da erken aşırı duyarlılık göstergelerinin (ateş, lenfadenopati) mevcut olabileceğine dikkat edilmelidir. Bu tip belirti ve semptomlar mevcutsa, hasta derhal değerlendirilmeli ve alternatif etiyoloji belirlenemezse LATRİGAL bırakılmalıdır.
Nadiren, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) dahil olmak üzere ciddi potansiyel olarak yaşamı tehdit eden deri döküntüleri ve eozinofili ile sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) bildirilmiştir. Her ne kadar çoğu ilaç kesildiğinde düzelse de, bazı hastalarda geri dönüşümsüz skarlaşma görülmüş ve nadir ilişkili ölüm vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Genel döküntü riski aşağıdakilerle güçlü ilişki göstermektedir:
Lamotrijinden yüksek başlangıç dozları ve lamotrijin tedavisi için önerilen doz artırımının aşılması (bkz. Bölüm 4.2)
Maksimum terapötik dozu 10 - 20 kat aşan dozların akut olarak alımı bildirilmiş olup, ölümle sonuçlanan olgular da buna dahildir. Doz aşımı sonucunda meydana gelen semptomlar arasında nistagmus, ataksi, bilinç bozukluğu, grand mal konvülsiyon ve koma yer almaktadır. Doz aşımı hastalarında QRS genişlemesi (intraventriküler ileti gecikmesi) de gözlenmiştir. QRS süresinin 100 ms'den daha fazla uzaması, daha şiddetli toksisite ile ilişkilendirilebilir.
Doz aşımı durumunda, hasta hastaneye yatırılmalı ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Eğer gösterilmişse, absorpsiyonda azalmayı hedefleyen tedavi (aktif kömür) uygulanmalıdır. Diğer yönetim klinik olarak belirtildiği gibi olmalıdır. Doz aşımı tedavisinde hemodiyaliz
deneyimi bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği olan 6 gönüllüde, 4 seanslık bir hemodiyaliz
seansında lamotrijinin %20'si uzaklaştırılmıştır (bkz Bölüm 5.2).