LESCOL XL 80 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

% LDL- kolesterol azalması

Bu çalışmalarda, LESCOL/LESCOL XL 24 haftalık tedavinin sonunda total- kolesterol, LDL- kolesterol, apolipoprotein-B ve trigliserid düzeylerini doza bağlı bir şekilde anlamlı olarak düşürmüş ve HDL- kolesterolü artırmıştır (Tablo 1).

Tablo 1

24 haftanın sonunda başlangıca göre gözlenen ortalama yüzde değişim (tüm hastalar)

*medyan yüzde değişim

LESCOL XL 80 mg’a randomize edilen 857 hastadan, >200 mg/dl başlangıç plazma trigliserit düzeyleri ile tanımlandığı üzere primer karma dislipidemisi (Fredrickson Tip Ilb) olan 271 hasta trigliserit düzeyinde ortalama %25’lik bir düşüş göstermiştir. Bu hastalarda, LESCOL XL HDL- kolesterolde %13 oranında anlamlı artışlar sağlamıştır. Bu etkinin başlangıçta çok düşük (yani, <35 mg/dl) HDL- kolesterol düzeylerine sahip olan ve HDL- kolesterolde %16’lık bir ortalama artış yaşayan hastalarda daha da belirgin olduğu görülmüştür. Ayrıca total-kolesterol, LDL-kolesterol ve apolipoprotein-B’de de anlamlı azalmalar sağlanmıştır (Tablo 2). Bu çalışmalara trigliserit düzeyi 400 mg/dl’nin üzerinde olan hastalar dahil edilmemiştir.

Tablo 2

24 haftanın sonunda başlangıca göre gözlenen ortalama yüzde değişim (Primer Karma Dislipidemi)_

*medyan yüzde değişim

Lipoprotein ve Koroner Ateroskleroz Çalışmasında (LCAS), koroner arter hastalığı ve hafif ila orta dereceli hiperkolesterolemisi olan (başlangıç LDL- kolesterol değeri: 115 - 190 mg/dl) erkek ve kadın hastalarda (35 ila 75 yaş arası) kantitatif koroner anjiyografi ile fluvastatinin koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Bu randomize, çift kör, kontrollü klinik çalışmada, 429 hasta 40 mg/gün fluvastatin ya da plasebo ile tedavi edilmiştir. Kantitatif koroner anjiyogramlar başlangıçta ve 2.5 yıllık tedavinin sonunda değerlendirilmiştir.

Fluvastatin tedavisi 2.5 yıllık süreçte, minimum lümen çapındaki değişim ile ölçüldüğü üzere (fluvastatin: -0.028 mm ve plasebo: -0.100 mm) koroner ateroskleroz lezyonlarının ilerlemesini 0.07 mm yavaşlatmıştır (-0.1222’den -0.022’ye tedavi farkı için %95 güven aralığı).

LESCOL Girişim Önleme Çalışmasında (LIPS), çok farklı kolesterol düzeyleri (başlangıç TC: 3.5 ila 7.0 mmol/l) ve koroner kalp hastalığı olan kadın ve erkeklerde (18 ila 80 yaş arası) fluvastatinin majör istenmeyen kardiyak olaylar (MACE) üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Bu randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, 4 yıl süresince verilen günde 80 mg fluvastatin (N=844) ilk MACE riskini plaseboya (N=833) kıyasla anlamlı olarak %22 oranında (p=0.013) düşürmüştür. Bu faydalı etkiler özellikle diyabetli hastalarda ve çoklu damar hastalığı olan kişilerde dikkate değer bulunmuştur. Fluvastatin tedavisi kardiyak ölüm ve/veya miyokard infarktüsü riskini %31 oranında düşürmüştür (p=0.065).

Pediyatrik hastalar

İki açık etiketli doz titrasyon çalışmasında (ZA01 ve 2301), heterozigot kalıtsal hiperkolesterolemili toplam 113 çocuk ve adolesanda 2 yıllık bir tedavi sürecinde 20 ila 80 mg’lık dozlarda verilen fluvastatinin etkililiği ve güvenliliği incelenmiştir.

Çalışmaya aşağıdaki şekilde tanımlanan heterozigot kalıtsal hiperkolesterolemi teşhisi konmuş 9 yaş ve üzerindeki hastalar dahil edilmiştir:

• LDL- kolesterol düzeyleri > 190 mg/dl (4.9 mmol/l)

• ya da LDL-kolesterol düzeyleri >160 mg/dl (4.1 mmol/l) ve bir ya da daha fazla risk faktörü (ailede prematür koroner kalp hastalığı (CHD) geçmişi, sigara tiryakiliği, hipertansiyon, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL-kolesterol) < 35 mg/dl, diyabet)

• ya da kanıtlanmış LDL-kolesterol reseptörü deoksiribonükleik asit (DNA) defekti ve >160 mg/dl (4.1 mmol/l) LDL-kolesterol düzeyleri, <600 mg/dl serum trigliserit düzeyleri.

Başlıca hariç tutulma kriterleri: homozigot kalıtsal hiperkolesterolemi; sekonder dislipoproteinemi formları; > 600 mg/dl serum trigliserit düzeyleri; AST, ALT ya da kreatinin düzeyleri >1.5 x NÜS; serum KK ya da TSH > 2 x NÜS; BMI > 30 kg/m2.

Fluvastatin tedavisine ilk hafta için 20 mg’lık dozda başlanmış ve LDL-kolesterol düzeylerinin > 3.2 mmol/l ya da 3.4 mmol/l olması durumunda, doz sırasıyla 40 mg’a (6 hafta arayla) ve daha sonra 80 mg’a (iki kere 40 mg kapsül ya da 80 mg uzatılmış salımlı tablet) çıkarılmıştır.

Fluvastatin 2 yıllık takip sürecinde total-kolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein-B ve trigliserit plazma düzeylerini anlamlı olarak düşürmüş ve HDL-kolesterolü artırmıştır (bkz. Tablo 3).

Tablo 3

Fluvastatinin heterozigot kalıtsal hiperkolesterolemi çocuklarda ve adolesanlardaki lipid

düşürücü etkisi

Her iki çalışmada da, tüm hastalarda normal bir gelişim ve cinsel olgunlaşma gözlenmiştir. Fluvastatin 9 yaşın altındaki çocuklarda incelenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Fluvastatin sodyum, bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüdür.

Fluvastatin sodyum, beyaz ila soluk sarı arası renkli bir tozdur. Metanol, etanol ve suda çözünür.

Emilim:

Fluvastatin, çözeltinin gönüllülerde aç karnına oral yoldan uygulamasından sonra hızla ve tamamen (%98) emilmiştir. LESCOL XL 80’in oral yoldan uygulanmasından sonra fluvastatinin ortalama kalış süresi yaklaşık olarak 4 saat artarken, kapsüllerle karşılaştırıldığında, fluvastatinin emilim hızı yaklaşık %60 daha yavaş olmuştur. Tok karnına uygulandığında, ilaç daha düşük bir hızda emilmiştir.

Dağılım:

Fluvastatin asıl etkisini, metabolizmasında rol alan ana organ olan karaciğerde gösterir. Sistemik kan konsantrasyonlarıyla ölçülen mutlak biyoyararlanımı %24 düzeyindedir. İlacın görünen dağılım hacmi (Vz/f) 330 litredir. Dolaşımdaki ilacın %98’den fazlası plazma proteinlerine bağlanır ve bu bağlanma fluvastatin konsantrasyonundan ya da varfarin, salisilik asit ve gliburid varlığından etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Fluvastatin esas olarak karaciğerde metabolize edilir. Kan dolaşımındaki önemli bileşenleri fluvastatin ve farmakolojik olarak inaktif olan N-desizopropil-propiyonik asit metabolitidir. Hidroksile metabolitler farmakolojik olarak aktiviteye sahiptirler ama sistemik olarak dolaşıma katılmazlar. Fluvastatinin insanlarda hepatik metabolizma yolu tam olarak aydınlatılamamıştır. Fluvastatin biyotransformasyonu için çeşitli alternatif sitokrom P450 (CYP450) yolları vardır ve bu nedenle fluvastatin metabolizması advers ilaç-ilaç etkileşimlerinin önemli bir nedeni olan CYP450 inhibisyonuna göreceli olarak duyarsızdır.

Ayrıntılı birkaç in vitro çalışmada fluvastatinin yaygın CYP izoenzimleri üzerindeki inhibisyon potansiyeli araştırılmıştır. Fluvastatin, yalnızca CYP2C9 tarafından metabolize edilen bileşiklerin metabolizmasını inhibe etmektedir. Bu durumda diklofenak, fenitoin, tolbutamid ve varfarin gibi CYP2C9 substratı olan bileşikler ve fluvastatin arasındaki var olması gereken kompetitif etkileşim potansiyeline rağmen, klinik veriler bu etkileşimin olasılık dışı olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülere H-fluvastatin uygulamasının ardından, radyoaktivitenin atılma oranı idrarda yaklaşık %6 ve feçeste %93 düzeyindedir ve atılan toplam radyoaktivitenin %2’sinden daha azından fluvastatin sorumludur. İnsanlarda fluvastatinin plazma klirensi (CL/f) 1.8 ± 0.8 l/dakika olarak hesaplanmıştır. Kararlı durum plazma konsantrasyonları, günlük 80 mg uygulamasından sonra fluvastatin birikimine ilişkin hiçbir belirti göstermemiştir. LESCOL 40 mg oral uygulamasından sonra, fluvastatinin terminal atılım yarılanma ömrü 2.3 ± 0.9 saattir.

Fluvastatin akşam yemeği ile birlikte ya da akşam yemeğinden 4 saat sonra uygulandığında EAA değerlerinde anlamlı herhangi bir fark gözlemlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Fluvastatinin plazma konsantrasyonları genel popülasyonda yaş ya da cinsiyete bağlı olarak değişiklik göstermez. Ancak, kadınlarda ve yaşlı kişilerde tedaviye yanıtın arttığı gözlemlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Fluvastatin yaklaşık oral LD50 düzeyi farelerde 2 g/kg’den daha büyük, sıçanlarda ise 0.7 g/kg’den daha büyüktür.

Yinelenen doz toksisitesi

Fluvastatinin güvenliliği, sıçanlarda, tavşanlarda, köpeklerde, maymunlarda, farelerde ve hamsterlarda yürütülen toksisite çalışmalarında yoğun olarak araştırılmıştır. HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle ortak olan çeşitli değişiklikler, örneğin köpek, maymun ve hamsterlarda safra kesesi değişiklikleri, sıçanlarda tiroid ağırlığında artış ve hamsterlarda testis dejenerasyonu ile birlikte kemirgenlerde non-glandular mide hiperplazisi ve hiperkeratozu, köpeklerde katarakt, kemirgenlerde miyopati, çoğu laboratuar hayvanında hafif karaciğer değişiklikleri saptanmıştır. Bu sınıftan diğer bileşiklerle köpeklerde kaydedilen vasküler ve dejeneratif santral sinir sistemi değişiklikleri fluvastatinle gözlenmez.

Karsinojenite

Kesin bir maksimum tolere edilen dozun saptanması için sıçanlarda günde 6, 9 ve 18 mg/kg (1 yıl sonra günde 24 mg/kg’a yükseltilen) doz düzeylerinde bir karsinojenite çalışması yapılmıştır. Bu tedavi düzeyleri ile elde edilen plazma ilaç düzeyleri 40 mg oral dozdan sonra insandaki ortalama plazma ilaç konsantrasyonunun yaklaşık 9, 13 ve 26 ila 35 katı bulunmuştur. Günlük 24 mg/kg doz düzeyinde düşük insidansta ön mide skuamöz papillomları ve bir ön mide karsinomu gözlenmiştir. Ek olarak günde 18-24 mg/kg ile tedavi edilen erkek sıçanlarda tiroid foliküler hücre adenom ve karsinomları inisdansında artış kaydedilmiştir.

Farelerde günde 0.3, 15 ve 30 mg/kg doz düzeylerinde yapılan karsinojenite çalışmasında sıçanda olduğu gibi dişi ve erkeklerde günde 30 mg/kg dozda ve dişilerde günde 15 mg/kg dozda ön mide skuamöz hücreli papillomlarda istatistiksel olarak anlamlı artış saptanmıştır. Bu tedavi düzeyleri ile elde edilen plazma ilaç düzeyleri 40 mg oral dozdan sonra insandaki ortalama plazma ilaç konsantrasyonunun yaklaşık 0.2, 10 ve 21 katı bulunmuştur.

Sıçan ve farelerde gözlenen ön mide neoplazmaları, ilacın bir genotoksik etkisinden ziyade fluvastatine doğrudan temas maruziyetinin neden olduğu kronik hiperplaziyi yansıtmaktadır. Fluvastatin verilen erkek sıçanlarda tiroid foliküler hücre neoplazmalarının insidansının artması, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerindeki türe özgü bulgularla uyumlu gibi görünmektedir. Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinden farklı olarak hepatik adenom ve karsinomlarda tedaviye bağlı artışlar gözlemlenmemiştir.

Mutajenite

Aşağıdaki çalışmalarda, in vitro, sıçan-karaciğeri metabolik aktivasyonu ile ya da olmaksızın mutajenite kanıtına rastlanmamıştır: Salmonella typhimurium ya da Escherichia co/i’nin mutant suşlarının kullanıldığı mikrobiyal mutajen testleri; BALB/3T3 hücrelerinde malign transformasyon tayini; sıçan primer hepatositlerinde programlanmamış DNA sentezi; V79 Çin hamster’ı hücrelerinde kromozom bozuklukları; HGPRT V79 Çin hamster’ı hücrelerinde yapılan çalışmalar. Ayrıca, ne sıçan, ne de fare mikronükleus testinde herhangi bir in vivo mutajenite kanıtı bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda yapılan ve dişilerde 0.6, 2 ve 6 mg/kg/gün, erkeklerde ise 2, 10 ve 20 mg/kg/gün doz düzeylerinin kullanıldığı bir çalışmada, fluvastatin fertilite ya da üreme performansı üzerinde herhangi bir advers etkiye yol açmamıştır. Sıçanlarda (1, 12 ve 36 mg/kg) ve tavşanlarda (0.05, 1 ve 10 mg/kg) yapılan teratoloji çalışmalarında yüksek doz düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiş, ama embriyotoksik ya da teratojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Dişi sıçanlara geç gebelik döneminde yavrular sütten kesilinceye kadar 12 ve 24 mg/kg/gün doz uygulamasının yapıldığı bir çalışmada, doğumda ya da doğuma yakın dönemde ve doğumdan sonra, fötal ve neonatal ölümlerin eşlik ettiği maternal mortalite gözlenmiştir. Düşük doz düzeyinde (2 mg/kg/gün) gebe dişiler ya da fetüsler üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Geç gebelik ve erken laktasyon döneminde 2, 6, 12 ve 24 mg/kg/gün doz düzeylerinin uygulandığı ikinci bir çalışmada, 6 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda kardiyotoksisiteye bağlı olarak benzer etkiler gözlenmiştir. Üçüncü bir çalışmada, gebe sıçanlara geç gebelik döneminde yavrular sütten kesilinceye kadar, eşzamanlı olarak mevalonik asit (kolesterol biyosentezi için gerekli olan bir HMG-CoA türevi) uygulanarak ya da uygulanmadan 12 ya da 24 mg/kg/gün doz uygulaması yapılmıştır. Eşzamanlı mevalonik asit uygulaması, kardiyotoksisiteyi ve maternal ve neonatal mortaliteyi tamamen önlemiştir. Bu nedenle, fluvastatin ile gözlenen maternal ve neonatal ölüm, gebelik döneminde farmakolojik etkinin abartılı olduğunu yansıtmaktadır.