LETROKABI 2.5 mg film tablet Klinik Özellikler
Fresenius Kabi İlaç Sanayi ve Tic. Ltd. Şti.
[ 20 December 2016 ]
Fresenius Kabi İlaç Sanayi ve Tic. Ltd. Şti.
[ 20 December 2016 ]
Letrozol hormon reseptörü negatif hastalıkta endike değildir.
Letrozol aşağıdaki durumlarda endikedir:
• Postmenopozal, hormon reseptörü (estrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptörü) pozitif, erken evre invaziv meme kanseri olan kadınların adjuvan tedavisinde,
• Postmenopozal, hormon reseptörü (ER ve/veya PR reseptörü) pozitif, daha önce standart (5 yıl süre ile) tamoksifen kullanmış erken evre invaziv meme kanserli hastalarda, uzamış adjuvan tedavide,
• Metastatik ve lokal, ileri meme kanserli, hormon reseptörü (ER ve/veya PR) pozitif postmenopozal durumdaki kadın hastalarda ilk basamak tedavide endikedir.
• Ayrıca, tamoksifen tedavisinden sonra relaps ya da progresyon gösteren meme kanseri bulunan postmenopozal durumdaki kadınların tedavisinde de endikedir.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Yetişkinlerde LETROKABFnin önerilen dozu, günde bir defa 2.5 mg’dır. Adjuvan ve uzatılmış adjuvan tedavide LETROKABI tedavisine 5 yıl ya da hastalık nüksedinceye kadar (hangisi önce gelirse) devam edilmelidir. Adjuvan ortamda tamoksifene karşı letrozol ile yapılan geniş bir pilot çalışmada, 5 yıl boyunca sürekli letrozol uygulamasıyla karşılaştırıldığında bu tedavilerin ardışık uygulamasıyla etkililik ve güvenlilik açısından bir yarar elde edilememiştir. Metastatik hastalığı olan kadınlarda LETROKABI ile tedaviye, tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir.
Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde yukarıda belirtilen dozda kullanılır.
Uygulama şekli
LETROKABI ağız yoluyla alınmalıdır ve gıdanın emilim miktarı üzerinde bir etkisi olmadığı için aç ya da tok olarak alınabilir.
LETROKABI, günde bir kez ve tercihen her gün aynı saatte kullanılmalıdır.
Unutulan doz hasta tarafından hatırlandığında en kısa zamanda alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun zamanı çok yakın ise unutulan doz atlanmak ve hasta düzenli doz şemasına geri dönmelidir. 2.5 mg olarak önerilen günlük dozların üzerine çıkıldığında sistemik maruziyetle orantılı olmayan bir artış olması nedeniyle dozlar ikiye katlanmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensinin (KLkr) >10mL/dak olduğu böbrek yetmezliği hastalarında LETROKABI dozunda bir ayarlama yapılması gerekli değildir. KLkr <10 mL/dak olan böbrek yetmezliği olgularıyla ilgili yeterli veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Karaciğer yetmezliği: Hafiften ortaya değişen düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru A ya da B) bulunan hastalarda LETROKABI dozunda bir ayarlama yapılması gerekli değildir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli veri yoktur, ancak ağır karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalar yakın takip altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Pediyatrik popülasyon: Çocuklar ve adolesanlarda LETROKABI kullanılması önerilmez. LETROKABI’nin çocuklar ve 17 yaşına kadar olan adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz ortaya konmamıştır. Sınırlı veri vardır ve pozoloji açısından öneri yapılamamaktadır.
Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
• Etkin madde letrozole ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,
• Premenopozal endokrin durumundaki kadınlarda, gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.
Böbrek yetmezliği
LETROKABI kreatinin klerensi <10 ml/dak. olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel risk/yarar durumu bu tür hastalara LETROKABI verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.
Karaciğer yetmezliği
Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık iki katıdır. Bundan dolayı, bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)
Kemik etkileri
ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
Menopozal Durum
Menopozal durumu belirsiz olan hastalarda LETROKABI ile tedaviye başlamadan önce lüteinleyici hormon (LH), folikül stimüle edici hormon (FSH) ve/veya östradiol düzeyleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumunda olan kadınlar LETROKABI almalıdır.
Fertilite
Letrozolün farmakolojik etkisi aromataz inhibisyonu aracılıyla östrojen üretiminin azaltılması şeklindedir. Premenopozal kadınlarda, östrojen sentezinin inhibisyonu ters etkiyle gonadotropin (LH, FSH) düzeylerinde bir artışa yol açmaktadır. Artan FSH düzeyleri sonuçta foliküler büyümeyi sağlamakta ve ovülasyonu uyarabilmektedir.
Etkileşimler
LETROKABI’nin tamoksifen, diğer anti-östrojenler ya da östrojen içeren tedavilerle eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilirler. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yardımcı maddeler
Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.
Letrozol, esas olarak karaciğerde metabolize olmakta, sitokrom P450 enzimleri CYP3A4 ve CYP2A6 letrozolün metabolik klerensini yönetmektedir. Bu nedenle, letrozolün sistemik eliminasyonu CYP3A4 ve CYP2A6’yı etkilediği bilinen ilaçlar tarafından etkilenebilir. Letrozolün metabolizması CYP3A4 için düşük bir afıniteye sahip gibi görünmektedir, çünkü klinik ortamda letrozol için plazmada gözlemlenenin 150 katından fazla konsantrasyonlarda enzim satüre olmamaktadır.
Letrozolün serum konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar
CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörleri letrozolün metabolizmasını azaltabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını arttırabilirler. Bu enzimleri güçlü bir şekilde inhibe eden ilaçlarla (güçlü CYP3A4 inhibitörleri: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisini içerir ancak bunlarla sınırlı değildir; CYP2A6 (örn. methoksalen)) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti arttırabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörlerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir.
Letrozolün serum konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar
CYP3A4 indükleyicileri letrozolün metabolizmasını arttırabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4’ü indükleyen ilaçlarla (örn. fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St.John’sWorth ekstresi) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti azaltabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir. CYP2A6 indükleyicisi olduğu bilinen bir ilaç yoktur.
LETROKABI (2.5mg) ve günde 20 mg tamoksifenin eşzamanlı uygulaması letrozolün plazma düzeylerinde ortalama %38’lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Tamoksifen, diğer antiöstroj enler veya östroj enlerle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Sistemik serum konsantrasyonları Letrozol tarafından değiştirilebilen ilaçlar
İn vitro olarak letrozol sitokrom P450 izoenzimleri CYP2A6’yı ve orta düzeyde CYP2C19’ü inhibe etmektedir, ancak bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu nedenle letrozol, eliminasyonu esas olarak CYP2C19’a bağımlı olan ve terapötik indeksi dar olan ilaçlarla (örn. fenitoin, klopidogrel) eşzamanlı verildiğinde dikkatli olunmalıdır. CYP2A6 için dar terapötik indekse sahip bir substrat bilinmemektedir.
Simetidin (spesifik olmayan CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü ) ve varfarin (dar bir terapötik pencereye sahip olan ve letrozolün hedef popülasyonunda yaygın olarak yardımcı ilaç biçiminde kullanılan hassas bir CYP2C9 substratı) ile yapılan klinik etkileşim çalışmaları LETROKABEnin bu ilaçlarla eşzamanlı uygulamasının, klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açmadığını ortaya koymuştur.
Klinik çalışma veri tabanının gözden geçirilmesi, diğer yaygın reçetelenen ilaçlarla klinik açıdan anlamlı bir ilişki kanıtını göstermemiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Perimenopozal ya da yakın bir zamanda postmenopozal duruma geçmiş kadınlar da dahil olmak üzere, hekimin hamile kalma olasılığı olan kadınlarla postmenopozal durumları kesin olarak saptanana kadar yeterli doğum kontrol uygulamaları konusunda görüşmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Gebelik dönemi
LETROKABI, gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Pazarlama sonrası raporlarda Letrozol alan annelerle ilgili olarak spontan düşük ve bebeklerde kongenital anomaliler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
LETROKABEnin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Letrozole maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labial füzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.3 Preklinik güvenlilik verileri).
Laktasyon dönemi
LETROKABI, emzirme döneminde kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). LETROKABEnin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Letrozolun farmakolojik etkileri jüvenil sıçanlarla yapılan bir çalışmada kas-iskelet, nöroendokrin ve reprodüktif sistemler ile ilgili bulgulara yol açmıştır. Kemik büyümesi ve matürasyonu erkeklerde en düşük dozdan (0.003 mg/kg/gün) itibaren düşmüş ve dişilerde en küçük dozdan itibaren (0.003 mg/kg) artmıştır. Bu dozda kemik mineral yoğunluğu (BMD) dişilerde de azalmıştır. Aynı çalışmada tüm dozlarda fertilitede azalmaya hipofız hipertrofısi, seminifer tübüler epitelin dejenerasyonunu da içeren testis değişimleri ve dişi üreme yolunun atrofısi eşlik etmiştir. Dişilerdeki kemik boyutu ve testislerdeki morfolojik değişiklikler hariç, tüm etkiler en azından kısmen eski haline döndürülebilir niteliktedir.
Letrozol kullanımı esnasında bitkinlik ve sersemlik gözlendiği ve seyrek olarak da somnolans bildirildiği için araba sürerken ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Letrozol, ilerlemiş meme kanserinin ilk veya ikinci basamak tedavisi, erken evre meme kanserinin adjuvan tedavisi ve daha önce standart tamoksifen tedavisi görmüş olan kadınlarda uzatılmış adjuvan tedavi olarak kullanıldığı bütün çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir. Letrozol ile metastatik ve neoadjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık üçte birinde, adjuvan tedavi amacıyla letrozol verilen hastaların yaklaşık %75’inde (hem letrozol hem tamoksifen kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) ve uzatılmış adjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık %80’inde (hem letrozol hem plasebo kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Gözlemlenen advers reaksiyonlar genelde, daha çok hafif ve orta şiddettedir ve çoğu estrojen yoksunluğu ile ilişkilidir. Çoğu tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.
Klinik çalışmalar sırasında sıcak basması, artralji, bulantı, terleme, hiperkolesterolemi ve yorgunluk, en sık bildirilmiş olan advers reaksiyonlardır. LETROKABI ile meydana gelebilecek önemli ilave advers reaksiyonlar; osteoporoz ve/veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylardır (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar). Çok sayıda advers reaksiyon (sıcak basması, alopesi ve vajinal kanama), estrojen açığının normal farmakolojik sonuçlan olarak kabul edilebilir. Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları letrozol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklanna göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) benign ve malign neoplazmalar:
Yaygın olmayan: Tümör ağrısı1
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Yaygın olmayan: Lökopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Bilinmiyor: Anafılaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın: Hiperkolesterolemi Yaygın: Anoreksi, iştah artışı
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Depresyon
Yaygın olmayan: Anksiyete (asabiyet dahil), irritabilite
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan: Katarakt, göz irritasyonu, bulanık görme Kardiyak hastalıklar:
Yaygın olmayan: Palpitasyonlar1, taşikardi, iskemik kardiyak olaylar (yeni ya da kötüleşen angina, cerrahi gerektiren angina, miyokard infarktüsü ve miyokardiyal iskemiyi içerir)
Vasküler hastalıklar:
Çok yaygın: Sıcak basmaları Yaygın: Hipertansiyon
Yaygın olmayan: Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil)
Seyrek: Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi1, kabızlık, ishal, karın ağrısı Yaygın olmayan: Stomatit1, ağız kuruması
Hepato-biliyer hastalıklar:
Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme Bilinmiyor: Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın: Terleme artışı
Yaygın: Alopesi, cilt kuruluğu, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriaform ve veziküler döküntüler dahil)
Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker
Bilinmiyor: Anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları:
Çok yaygın: Eklem ağrısı
Yaygın: Kas ağrısı, kemik ağrısı1, osteoporoz, kemik kırıkları Yaygın olmayan: Artrit Bilinmiyor: Tetik parmak
Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:
Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Yaygın: Vajinal kanama
Yaygın olmayan: Vajinal akıntı, vajinada kuruma, meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın: Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil)
Yaygın: Periferik ödem
Yaygın olmayan: Genel ödem, pireksi, mukoza kuruması, susama hissi
Laboratuvar bulguları:
Yaygın: Kilo artışı Yaygın olmayan: Kilo kaybı
badece metastatik evrede raporlanmış istenmeyen etkiler
Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı Kardiyak advers reaksiyonlar
Adjuvan ortamda, Tablo l’de sunulan verilere ek olarak letrozol ve tamoksifen için sırasıyla şu advers olaylar bildirilmiştir (medyan tedavi süresi 5 yıl): cerrahi gerektiren angina (%1.0 vs. %1.0); kalp yetmezliği (%1.1 vs. %0.6); hipertansiyon (%5.6 vs. %5.7); serebrovasküler olay / geçici iskemik atak (%2.1 vs. %1.9).
Uzatılmış adjuvan tedavide letrozol (medyan tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (medyan tedavi süresi 3 yıl) için sırasıyla şunlar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren angina (%0.8 vs. %0.6); yeni ya da kötüleşen angina (%1.4 vs. %1.0); miyokard infarktüsü (%1.0 vs. %0.7), tromboembolik olay* (%0.9 vs. %0.3); inme/geçici iskemik atak*(%1.5 vs. %0.8).
* ile işaretlenmiş olaylar iki tedavi kolu arasında istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde farklılık göstermiştir.
İskelet ile ilgili advers reaksiyonlar
Adjuvan ortamdaki iskelet güvenliliği verileri için lütfen Tablo l’e bakınız.
Uzatılmış adjuvan ortamda, kemik kırıkları ya da osteoporoz yaşayan hastaların oranı plasebo kolundaki hastalara (sırasıyla %5.8 ve %6.4) kıyasla letrozol ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde daha fazla olmuştur (kemik kırıkları %10.4 ve osteoporoz %12.2). Medyan tedavi süresi letrozol için 5 yıl ve plasebo için 3 yıl olmuştur.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 3012 218 35 99)
Çok ender olgularda letrozol ile aşırı doz bildirilmiştir. Aşırı doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.