LETROKS 2.5 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Karaciğer yetmezliği

Hafiften ortaya değişen düzeyde karaciğer yetmezliği (Child- Pugh skoru A ya da B) bulunan hastalarda LETROKS dozunda bir ayarlama yapılması gerekli değildir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli veri yoktur, ancak ağır karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalar yakın takip altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon: Çocuklar ve adolesanlarda LETROKS kullanılması önerilmez. LETROKS’un çocuklar ve 17 yaşına kadar olan adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz ortaya konmamıştır. Sınırlı veri vardır ve pozoloji açısından öneri yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde letrozole ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Premenopozal endokrin durumundaki kadınlarda, gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği

LETROKS kreatinin klerensi < 10 ml/dak. olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel risk/yarar durumu bu tür hastalara LETROKS verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık iki katıdır. Bundan dolayı, bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Kemik etkileri

LETROKS güçlü bir şekilde östrojen düzeylerini düşürür, LETROKS kullanımıyla osteoporoz ve/veya kemik kırıkları bildirilmiştir. Bu nedenle, tedavi sırasında genel kemik sağlığının izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Menopozal durum

Menopozal durumu belirsiz olan hastalarda LETROKS ile tedaviye başlamadan önce lüteinleyici hormon (LH), folikül stimüle edici hormon (FSH) ve/veya östradiol düzeyleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumunda olan kadınlar LETROKS almalıdır.

Fertilite

Letrozolün farmakolojik etkisi aromataz inhibisyonu aracılığıyla östrojen üretiminin azaltılması şeklindedir. Premenopozal kadınlarda, östrojen sentezinin inhibisyonu ters etkiyle gonadotropin (LH, FSH) düzeylerinde bir artışa yol açmaktadır. Artan FSH düzeyleri sonuçta foliküler büyümeyi sağlamakta ve ovülasyonu uyarabilmektedir.

Etkileşimler

LETROKS’un tamoksifen, diğer anti-östrojenler ya da östrojen içeren tedavilerle eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilirler. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yardımcı maddeler

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez.”

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Letrozol, esas olarak karaciğerde metabolize olmakta, sitokrom P450 enzimleri CYP3A4 ve CYP2A6 letrozolün metabolik klerensini yönetmektedir. Bu nedenle, letrozolün sistemik eliminasyonu CYP3A4 ve CYP2A6’yı etkilediği bilinen ilaçlar tarafından etkilenebilir. Letrozolün metabolizması CYP3A4 için düşük bir afıniteye sahip gibi görünmektedir, çünkü klinik ortamda letrozol için plazmada gözlemlenenin 150 katından fazla konsantrasyonlarda enzim satüre olmamaktadır.

Letrozolün serum konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar

CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörleri letrozolün metabolizmasını azaltabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını arttırabilirler. Bu enzimleri güçlü bir şekilde inhibe eden ilaçlarla (güçlü CYP3A4 inhibitörleri: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisini içerir ancak bunlarla sınırlı değildir; CYP2A6 (öm. methoksalen)) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti arttırabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörlerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Letrozolün serum konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar

CYP3A4 indükleyicileri letrozolün metabolizmasını arttırabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4’ü indükleyen ilaçlarla (öm. fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John’s Worth ekstresi) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti azaltabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir. CYP2A6 indükleyicisi olduğu bilinen bir ilaç yoktur.

LETROKS (2.5 mg) ve günde 20 mg tamoksifenin eşzamanlı uygulaması letrozolün plazma düzeylerinde ortalama %38’lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Tamoksifen, diğer antiöstrojenler veya östroj enlerle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Sistemik serum konsantrasyonları Letrozol tarafından değiştirilebilen ilaçlar

İn vitro olarak letrozol sitokrom P450 izoenzimleri CYP2A6’yı ve orta düzeyde CYP2C19’u inhibe etmektedir, ancak bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu nedenle letrozol, eliminasyonu esas olarak CYP2C19’a bağımlı olan ve terapötik indeksi dar olan ilaçlarla (öm. fenitoin, klopidogrel) eşzamanlı verildiğinde dikkatli olunmalıdır. CYP2A6 için dar terapötik indekse sahip bir substrat bilinmemektedir.

Simetidin (spesifik olmayan CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü) ve warfarin (dar bir terapötik pencereye sahip olan ve letrozolün hedef popülasyonunda yaygın olarak yardımcı ilaç biçiminde kullanılan hassas bir CYP2C9 substratı) ile yapılan klinik etkileşim çalışmaları letrozol’ün bu ilaçlarla eşzamanlı uygulamasının, klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açmadığını ortaya koymuştur.

Klinik çalışma veritabanının gözden geçirilmesi, diğer yaygın reçetelenen ilaçlarla klinik açıdan anlamlı bir ilişki kanıtını göstermemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebelik dönemi

LETROKS, gebelik döneminde kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Pazarlama sonrası raporlarda Letrozol alan annelerle ilgili olarak spontan düşük ve bebeklerde kongenital anomaliler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Letrozolün gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Letrozolün maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labial füzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Preklinik güvenlilik verileri).

Laktasyon dönemi

LETROKS, emzirme döneminde kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). LETROKS’un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Letrozolün farmakolojik etkileri jüvenil sıçanlarla yapılan bir çalışmada kas-iskelet, nöroendokrin ve reprodüktif sistemler ile ilgili bulgulara yol açmıştır. Kemik büyümesi ve matürasyonu erkeklerde en düşük dozdan (0.003 mg/kg/gün) itibaren düşmüş ve dişilerde en küçük dozdan itibaren (0.003 mg/kg) artmıştır. Bu dozda kemik mineral yoğunluğu (BMD) dişilerde de azalmıştır. Aynı çalışmada tüm dozlarda fertilitede azalmaya hipofizin hipertrofisi, seminifer tübüler epitelin dejenerasyonu da içeren testis değişimleri ve dişi üreme yolunun atrofisi eşlik etmiştir. Dişilerdeki kemik boyutu ve testislerdeki morfolojik değişiklikler hariç, tüm etkiler en azından kısmen eski haline döndürülebilir niteliktedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LETROKS kullanımı esnasında yorgunluk ve baş dönmesi görüldüğünden ve seyrek olarak somnolans bildirildiği için araç veya makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Letrozolün ilerlemiş meme kanserlerinin ilk veya ikinci basamak tedavisi, erken evre meme kanserinin adjuvan tedavisi ve daha önce standart tamoksifen tedavisi görmüş olan kadınlarda uzatılmış adjuvan tedavi olarak kullanıldığı bütün çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir. Letrozol ile metastatik ve neoadjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık üçte birinde, adjuvan tedavi amacıyla letrozol verilen hastaların yaklaşık %75’inde (hem letrozol hem tamoksifen kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) ve uzatılmış adjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık %80’inde (hem letrozol hem plasebo kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Gözlemlenen advers reaksiyonlar genelde, daha çok hafif ve orta şiddettedir ve çoğu estrojen yoksunluğu ile ilişkilidir. Çoğu tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

Klinik çalışmalar sırasında sıcak basması, artralji, bulantı, terleme, hiperkolesterolemi ve yorgunluk, en sık bildirilmiş olan advers reaksiyonlardır. Letrozol ile meydana gelebilecek önemli ilave advers reaksiyonlar; osteoporoz ve/veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovaküler olaylardır. (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar). Çok sayıda advers reaksiyon (sıcak basması, alopesi ve vajinal kanama), estrojen açığının normal farmakolojik sonuçları olarak kabul edilebilir. Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları Letrozol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) benign ve malign neoplazmalar:

Yaygın olmayan: Tümör ağrısı

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Yaygın olmayan: Lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: Hiperkolesterolemi

Yaygın: Anoreksi, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Anksiyete (asabiyet dahil), irritabilite

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Katarakt, göz irritasyonu, bulanık görme

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Palpitasyonal¹, taşikardi, iskemik kardiyak olaylar (yeni ya da kötüleşen angina, cerrahi gerektiren angina, miyokard infarktüsü ve miyokardiyal iskemiyi içerir)

Vasküler hastalıklar:

Çok yaygın: Sıcak basmaları

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil)

Seyrek: Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi¹, kabızlık, ishal, karın ağrısı

Yaygın olmayan: Stomatit¹, ağız kuruması

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme

Çok seyrek: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Terleme artışı

Yaygın: Alopesi, cilt kuruluğu, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriaform ve veziküler

döküntüler dahil)

Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker

Bilinmiyor: Anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları:

Çok yaygın: Eklem ağrısı

Yaygın: Kas ağrısı, kemik ağrısı¹, osteoporoz, kemik kırıkları

Yaygın olmayan: Artrit

Bilinmiyor: Tetik parmak

Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:

Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın: Vaginal kanama

Yaygın olmayan: Vajinal akıntı, vajinada kuruma, meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil)

Yaygın: Periferik ödem

Yaygın olmayan: Genel ödem,pireksi, mukoza kuruması, susama hissi

Laboratuvar bulguları:

Yaygın: Kilo artışı

Yaygın olmayan: Kilo kaybı

¹ Sadece metastatik evrede raporlanmış istenmeyen etkiler

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlannın tanımı

Kardiyak advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamda, Tablo 5’te sunulan verilere ek olarak letrozol ve tamoksifen için sırasıyla şu advers olaylar bildirilmiştir (medyan tedavi süresi 5 yıl): cerrahi gerektiren angina (%1.0 vs. %1.0); kalp yetmezliği (%1.1 vs. %0.6); hipertansiyon (%5.6 vs. %5.7); serebrovasküler olay/geçici iskemik atak (%2.1 vs. %1.9).

Uzatılmış adjuvan tedavide letrozol (medyan tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (medyan tedavi süresi 3 yıl) için sırasıyla şunlar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren angina (%0.8 vs. %0.6); yeni ya da kötüleşen angına (%1.4 vs. %1.0); miyokard infarktüsü (%1.0 vs. %0.7), tromboembolik olay* (%0.9 vs. %0.3); inme/geçici iskemik atak* (%1.5 vs. %0.8).

* ile işaretlenmiş olaylar iki tedavi kolu arasında istatistilcsel açıdan anlamlı düzeyde farklılık göstermiştir.

İskelet ile ilgili advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamdaki iskelet güvenliliği verileri için lütfen Tablo 5’e bakınız.

Uzatılmış adjuvan ortamda, kemik kırıkları ya da osteoporoz yaşayan hastaların oranı plasebo kolundaki hastalara (sırasıyla %5.8 ve %6.4) kıyasla Letrozol ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde daha fazla olmuştur (kemik kırıkları %10.4 ve osteoporoz %12.2). Medyan tedavi süresi Letrozol için 5 yıl ve plasebo için 3 yıl olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çok ender olgularda LETROKS ile aşırı doz bildirilmiştir. Aşırı doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
- 5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Aromataz inhibitör (estrojen biyosentezinin inhibitörü); antineoplastik ajan.

ATC Kodu: L02BG04

Etki mekanizması:

Tümör dokusundaki büyümenin östrojenin varlığına bağlı olduğu durumlarda östrojen aracılı tümör dokusunun büyümesini elimine eder veya durdurur. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri (öncelikle androstenedion ve testosteron) östron (El) ve östradiole (E2) dönüştüren aromataz enzimiyle. Bu nedenle spesifik olarak aromataz enzimini inhibe ederek periferik dokularda ve kanser dokusunda östrojen biyosentezi baskılanabilir.

Letrozol, steroid olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Enzimin sitokrom P450 altünitesinde heme yarışmalı biçimde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder ve bunun sonucunda tüm dokularda östrojen biyosentezi azalır.

Farmakodinamik:

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek O.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg dozlarda letrozol serum estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla % 75-78 ve % 78 baskılar. Maksimum baskılanma 48-78 saat içerisinde gerçekleşir.

İleri evre kanseri olan postmenopozal hastalarda, O.1 mg ila 5 mg’lık günlük dozlar tedavi edilen tüm hastalarda östradiol, östron ve östron sülfat plazma konsantrasyonlarını başlangıca göre %75-95 oranında baskılamıştır. 0.5 mg veya daha yüksek dozlarla, birçok östron ve östron sülfat değerinin analizlerde belirleme sınırının altında olması, bu dozlarla daha yüksek östrojen baskılanmasının sağlandığına işaret etmektedir. Östrojen baskılanması bu hastaların tümünde tedavi boyunca korunmuştur.

Letrozol aromataz aktivitesinin inhibisyonunda yüksek spesifıteye sahiptir. Adrenal steroidogenez bozukluğu gözlenmemiştir. O.1 ila 5 mg’lık günlük letrozol dozları ile tedavi edilen postmenopozal kadınlar arasında plazma kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik açıdan ilgili bir değişiklik tespit edilmemiştir. Günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mg’lık dozlarla tedavinin 6 ve 12 haftasından sonra yapılan ACTH stimülasyonu testi, aldosteron veya kortizol üretiminde bir azalmaya işaret etmemiştir. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg’lık tekli letrozol dozlarını takiben palzma androjen konsantrasyonlarında (androstenedion ve testosteron) ya da 0.1 mg ila 5 mg’lık günlük dozları ile tedavi edilen postnemopozal hastalarda plazma androstenedion konsantrasyonlarında bir değişiklik not edilmemiş olup, bu durum östrojen biyosentezi blokajının androjenik prekürsörlerin birikimine yol açmadığı anlamına gelmektedir. Plazma LH ve FSH düzeyleri hastalarda letrozolden etkilenmez, aynı durum TSH, T4 ve T3 uptake testi ile değerlendirilen tiroid fonksiyonu için de geçerlidir.

Klinik çalışmalar:

Adjuvan tedavi

Çalışma BIG1-98

BIG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000’in üzerinde postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezli, çift-kör bir çalışma olmuştur: A.5 yıl süreyle tamoksifen; B.5 yıl süreyle letrozol; C. 1 yıl süreyle tamoksifenin ardından 3 yıl süreyle letrozol; D.2 yıl süreyle letrozolün ardından 3 yıl süreyle tamoksifen.

Primer sonlanma noktası hastalıksız sağkalım (DFS olayları: Bölgesel nüks, uzak metastaz, invazif kontralateral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, daha önce bir kanser olayı olmadan herhangi bir nedene bağlı ölüm) olurken, sekonder etkililik sonlanım noktaları uzak metastaza kadar geçen süre {TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invazif kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksüne kadar geçen süre olmuştur.

26 ve 60 aylık bir medyan takipte etkililik bulgu/an

Aşağıdaki veriler, monoterapi kolları ve (A ve B) ve medyan tedavi süresi 24 ay ve medyan takip süresi 26 ay olan ve medyan tedavi süresi 32 ay ve medyan takip süresi 60 ay olan iki geçiş kolundan (C ve D) elde edilen verilere dayanan Primer Çekirdek Analiz (PCA) bulgularını yansıtmaktadır.

5 yıllık DFS oranları letrozol için %84 ve tamoksifen için %81.4 olmuştur. Hastalıksız sağkalım HR, medyan 26 ay için 0.81 (%95 GA 0.70-0.93, P=0.003) ve medyan 60 ay için 0.86 (%95 GA 0.77-0.96, P=0.008); genel sağkalım medyan 26 ay için 0.86 (%95 GA 0.701.06) ve medyan 60 ay için 0.87 (%95 GA 0.75-0.1.01) olmuştur.

96 aylık bir medyan takibin bulgulan (sadece monoterapi kolları)

Tamoksifen monoterapisiyle karşılaştırmalı olarak letrozol monoteraplsinin (adjuvan tedavinin medyan süresi: S yıl) etkililili ile ilgili Monoterapi Kollan Analizinin (MAA) uzun-vadeli güncellemesinde, ITT populasyonunda hastalıksız saltkalım HR 0.87 (%95 GA 0.78-0.97, P=0.01); u7.ak metasta7.B kadar geçen süre HR 0.86 (%95 GA 0.74-1.01, P=0.06); genel saikalım HR 0.89 (%9S GA 0.77-1.02); sansürlenmiş analizde DFS HR HR 0.83 (%9S GA 0.74-0.92); sansürlenmiş OS HR 0.81 (0 /o9S GA 0.70-0.93) olmuştur.

Ardışık Tedaviler Analizi (STA)

Ardışık Tedaviler Analizi (STA) BIG 1-98’deki ikinci primer soru olan ardışık olarak kullanılan tamoksifen ve letrozolün monoterapiden üstün olup olmadığı konusuna yöneliktir. Monoterapiye kıyasla tedavide değişiklik yapılması DFS, OS, SDFS ya da DDFS açısından anlamlı fark oluşturmamıştır. Hastalıksız sağkalım risk oranı, letrozol monoterapisiyle kıyaslandığında Letrozol tamoksifen kolu için 1.04 (%99 GA 0.85-1.27); tamoksifen monoterapisiyle karşılaştırıldığında letrozol tamoksifen kolu için 0.92 (%99 GA 0.75-1.12) olmuştur

Çalışma D2407

Çalışma D2407, letrozol ve tamoksifen ile adjuvan tedavinin kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve serum lipid profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanan açık-etiketli, randomize, çok merkezli onay sonrası güvenlilik çalışması olmuştur. Toplam 263 hasta 5 yıl süreyle letrozol almak üzere ya da 2 yılı süreyle tamoksifen ve ardından 3 yıl süreyle letrozol almak üzere ayrılmıştır.

24. ayda primer sonlanma noktası açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmuş, lomber omur KMY düzeyi (L2-L4) letrozol ile %4.1’lik medyan azalma gösterirken, tamoksifen ile %0.3’lük bir medyan artış görülmüştür.

Başlangıçta normal KMY bulunan hiç bir hasta 5 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmemiş ve sadece başlangıçta osteopenisi olan 1 hastada (T skoru -1.9) tedavi sırasında osteoporoz gelişmiştir (merkezi inceleme ile değerlendirme).

Total kalça KMY düzeyi sonuçları lomber omur için benzer olmuş ancak daha belirsiz bulunmuştur.

5 yılın sonunda tedavi farkları azalıp protokolde tanımlanan klinik açıdan önemli KMY ile ilişkili değişiklikler açısından istatistiksel olarak anlamlı farklar kaybolmuş olsa da, iki tedavinin KMY ve iskelet olaylan üzerindeki etkilerindeki önemli fark devam etmiştir. Başlangıçta normal T skoruna sahip hastalarda, ardışık tedavi koluna kıyasla letrozol kolundan anlamlı biçimde daha fazla hastada 1 yıl içinde lomber omur KMY düzeyinde en az o/o6 ve tüm tedavi boyunca en az %8 kümülatif azalma olmuştur. Genelde klinik özellikler açısından tedavi kollan arasında anlamlı farklar olmasa da ardışık tedavi kolundaki kırıkların dörtte üçü letrozole geçildikten sonra meydana gelmiştir.

Bununla birlikte, hem klinik kırıklar hem de kırık riskleri iskelet durumunda bozulma bulunan hastalarda, yani başlangıçta düşük KMY-T skorları bulunan hastalarda ve kırık öyküsü bulunan hastalarda ortaya çıkma eğilimi göstermektedir. Adjuvan tedavi ortamında oldukça farklı sıklıklarda bazı advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Tablo 5. Adjuvan Letrozol monoterapisine karşı Tamoksifen monoterapisi - anlamlı farklılıklan içeren advers olaylar

	Letrozol, vaka oranı	Tamoxifen, vaka oranı
Kemik kırıkları	10.1% (13.8%)	7.1% (10.5%)
Osteoporoz	5.1% (5.1%)	2.7% (2.7%)
Tromboembolik olaylar	2.1% (2.9%)	3.6%(4.5%)
Kalp krizi	1.0% (1.5%)	0.5% (1.0%)
Endometriyum hiperplazisi / endometriyal kanser	0.2%(0.4%)	2.3%(2.9%)
Not: Medyan tedavi süresi 60 aydır. Raporlama dönemi, tedavi süresi ve tedavinin sonlanıınından sonraki 30 günü kapsamaktadır. Parantez içindeki yüzdeler çalışma sonrası dönemi de içeren, randomizasyondan sonra herhangi bir zamanda meydana gelen vaka sıklığını ifade eder. Medyan takip süresi 73 aydır.