4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Letrozol hormon reseptörü negatif hastalıkta endike değildir. Letrozol aşağıdaki durumlarda endikedir:

Postmenopozal, hormon reseptörü (estrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptörü) pozitif, erken evre invazif meme kanseri olan kadınların adjuvan tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinlerde LETROL'ün önerilen dozu, günde bir defa 2,5 mg'dır. Adjuvan ve uzatılmış adjuvan tedavide LETROL tedavisine 5 yıl ya da hastalık nüksedinceye kadar (hangisi önce gerçekleşirse) devam edilmelidir. Adjuvan ortamda tamoksifene karşı letrozol ile yapılan geniş bir pilot çalışmada 5 yıl boyunca sürekli letrozol uygulamasıyla

karşılaştırıldığında bu tedavilerin ardışık uygulamasıyla etkililik ve güvenlilik açısından bir yarar elde edilememiştir. Metastatik hastalığı olan kadınlarda LETROL ile tedaviye, tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir.

Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde yukarıda belirtilen dozda kullanılır.

Uygulama şekli

LETROL ağız yoluyla alınmalıdır ve gıdanın emilim miktarı üzerinde bir etkisi olmadığı için aç ya da tok olarak alınabilir.

LETROL, günde bir kez ve tercihen her gün aynı saatte kullanılmalıdır.

Unutulan doz hasta tarafından hatırlandığında en kısa zamanda alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun zamanı çok yakın ise unutulan doz atlanmalı ve hasta düzenli doz şemasına geri dönmelidir. 2,5 mg olarak önerilen günlük dozların üzerine çıkıldığında sistemik maruziyette orantılı olmayan bir artış olması nedeniyle dozlar ikiye katlanmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1 ).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensinin (KLkr) ≥10 mL/dak olduğu böbrek yetmezliği hastalarında LETROL dozunda bir ayarlama yapılması gerekli değildir. KLkr <10 mL/dak olan böbrek yetmezliği olgularıyla ilgili yeterli veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2 ).

Karaciğer yetmezliği: Hafiften ortaya değişen düzeyde karaciğer yetmezliği (Child- Pugh skoru A ya da B) bulunan hastalarda LETROL dozunda bir ayarlama yapılması gerekli değildir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli veri yoktur, ancak ağır karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalar yakın takip altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon: Çocuklar ve adolesanlarda LETROL kullanılması önerilmez. LETROL'ün çocuklar ve 17 yaşına kadar olan adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz ortaya konmamıştır. Sınırlı veri vardır ve pozoloji açısından öneri yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Menopozal durum

Menopozal durumu belirsiz olan hastalarda LETROL ile tedaviye başlamadan önce lüteinleyici hormon (LH), folikül stimüle edici hormon (FSH) ve/veya östradiol düzeyleri

ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumunda olan kadınlar LETROL almalıdır.

Böbrek yetmezliği

Letrozol kreatinin klerensi < 10 mL/dak. olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel risk/yarar durumu bu tür hastalara LETROL verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık iki katıdır. Bundan dolayı, bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Kemik etkileri

Letrozol güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve/veya kırık öyküsü olan ya da osteoporoz açısından daha yüksek risk altında olan kadınlar, adjuvan ve uzamış adjuvan tedavisi başlamadan önce kemik mineral yoğunluğunu ölçtürmelidir ve letrozol ile tedavi sırasında ve sonrasında izlem yapılmalıdır. Uygun şekilde osteoporoza yönelik tedavi veya profilaksiye başlanmalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvan koşullarında, hastanın güvenlilik profiline bağlı olarak ardışık bir tedavi planı da düşünülebilir (2 yıl letrozol, ardından 3 yıl tamoksifen) (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1).

Tendonit ve tendon rüptürü

Tendonit ve tendon rüptürleri (seyrek) görülebilir. Etkilenen tendon için hastaların yakın takibi ve uygun önlemler (örn. immobilizasyon) başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer uyarılar

LETROL'ün tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren terapilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Letrozol metabolizmasına kısmen CYP2A6 ve CYP3A4 aracılık etmektedir. CYP450 enzimlerinin zayıf ve spesifik olmayan bir inhibitörü olan simetidin, letrozolün plazma konsantrasyonlarını etkilememiştir. Güçlü CYP450 inhibitörlerinin etkisi bilinmemektedir.

LETROL'ün östrojenler ve tamoksifen hariç diğer anti-kanser ajanları ile kombinasyon halinde kullanımına ilişkin günümüz itibariyle klinik deneyim bulunmamaktadır. Tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedaviler letrozolün farmakolojik aktivitesini hafifletebilirler. Ek olarak, tamoksifenin letrozol ile bir arada uygulanmasının, letrozolün plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azalttığı

gösterilmiştir. Letrozolün tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojenler ile bir arada uygulanmasından kaçınılmalıdır.

In vitro ortamda letrozol, sitokrom P450 izoenzimleri 2A6'yı ve orta dereceli olmak üzere 2C19'u inhibe eder fakat bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu nedenle letrozol, eliminasyonu temelde bu izoenzimlere bağlı olan ve terapötik indeksi dar olan tıbbi ürünlerle (örn. fenitoin, klopidrogel) bir arada verilirken dikkatli olmak gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) LETROL sadece menopoz sonrası durumu açıkça belirlenmiş kadınlarda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Tedavinin başlangıcında net bir postmenopozal duruma rağmen letrozol ile tedavi sırasında yumurtalık fonksiyonunun geri döndüğü kadınlara ilişkin raporlar bulunduğundan, hekimin gerekli hallerde yeterli doğum kontrolü konusunu hastayla görüşmesi gerekir.

Gebelik dönemi

LETROL, gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.3).

Pazarlama sonrası raporlarda letrozol alan annelerle ilgili olarak spontan düşük ve bebeklerde kongenital anomaliler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Hayvanlar üzerindeki çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir.

Letrozol'ün gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Letrozol'e maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labial füzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

LETROL, emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). LETROL'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğan/çocuklar için risk göz ardı edilmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Letrozolün farmakolojik etkisi, aromataz inhibisyonu yoluyla östrojen üretimini azaltmak şeklindedir. Premenopozal kadınlarda östrojen sentezinin inhibisyonu, ters etkiyle gonadotropin (LH, FSH) düzeylerinde bir artışa yol açar. Artan FSH düzeyleri de folüküler büyümeyi uyarır ve ovülasyonu tetikleyebilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Letrozol, araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahiptir. Letrozol kullanımı ile yorgunluk ve sersemlik hali gözlemlenmiş ve yaygın olmayan sıklıkla uyuklama hali bildirilmiş olduğundan, araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

LETROL için advers reaksiyonların sıklıkları temelde klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır. Metastatik hastalıkta Letrozol ile tedavi edilmiş olan hastaların üçte biri kadarı ve adjuvan koşullarda ve ayrıca uzatılmış adjuvan koşullarında hastaların yaklaşık %80'i advers olaylar deneyimlemiştir. Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin ilk birkaç haftası sırasında meydana gelmiştir.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, terlemede artış ve bulantı olmuştur. LETROL ile görülebilecek önemli ek advers reaksiyonlar şunlardır: osteoporoz ve/veya kemik kırıkları gibi kemik olayları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu advers reaksiyonların sıklık kategorisi aşağıda tarif edilmektedir.

Çok yaygın (a‰¥ 1/10); yaygın (a‰¥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (a‰¥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (a‰¥ 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) benign ve malign neoplazmalar:

Yaygın olmayan: Tümör ağrısı1

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: Hiperkolesterolemi Yaygın:İştah azalması, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Anksiyete (asabiyet dahil), irritabilite

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Katarakt, göz irritasyonu, bulanık görme

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Palpitasyonlar1

Yaygın olmayan: Taşikardi, iskemik kardiyak olaylar (yeni ya da kötüleşen angina,

cerrahi gerektiren angina, miyokard infarktüsü ve miyokardiyal iskemiyi içerir)

Vasküler hastalıklar:

Çok yaygın: Sıcak basmaları Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil) Seyrek: Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi1, kabızlık, ishal, karın ağrısı Yaygın olmayan: Stomatit1, ağız kuruması

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme, hiperbilirübinemi, sarılık Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Terleme artışı

Yaygın: Alopesi, cilt kuruluğu, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriaform ve veziküler döküntüler dahil)

Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker

Bilinmiyor: Anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın: Eklem ağrısı

Yaygın: Kas ağrısı, kemik ağrısı1, osteoporoz, kemik kırıkları, artrit

Yaygın olmayan: Tendonit Seyrek: Tendon rüptürü Bilinmiyor: Tetik parmak

Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:

Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın: Vajinal kanama

Yaygın olmayan: Vajinal akıntı, vajinada kuruma, meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil) Yaygın: Periferik ödem, göğüs ağrısı

Yaygın olmayan: Genel ödem, pireksi, mukoza kuruması, susama hissi

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo artışı

Yaygın olmayan: Kilo kaybı

Adjuvan tedavi sırasında özellikle farklı frekanslarda bazı yan etkiler bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, Letrozol'e karşı tamoksifen monoterapisi ve Letrozol-Tamoksifen ardışık tedavi terapisinde önemli farklılıklar hakkında bilgi vermektedir:

Tablo 1 Tamoksifen monoterapisine karşı adjuvan letrozol monoterapi - önemli

farklılıklara sahip istenmeyen olaylar

	Letrozol, etki oranı		Tamoksifen, etki oranı
	N=2448		N=2447
	Tedavi sırasında (Medyan 5 y)	Randomizasyon dan sonra herhangi bir zaman (Medyan 8y)	Tedavi sırasında (Medyan 5 y)	Randomizasyon dan sonra herhangi bir zaman (Medyan 8y)
Kemik kırığı	%10,2	%14,7	%7,2	%11,4
Osteoporoz	%5,1	%5,1	%2,7	%2,7
Tromboembolik olaylar	%2,1	%3,2	%3,6	%4,6
Miyokard enfarktüsü	%1	%1,7	%0,5	%1,1
Endometrial hiperplazi/ Endometrial kanser	%0,2	%0,4	%2,3	%2,9
a€œTedavi sırasındaa€ son dozdan 30 gün sonra oluşur. a€œHerhangi bir zamana€, tamamlandıktan ya da çalışma tedavisinin kesilmesinden sonraki takip süresini içerir. Farklılıklar risk oranlarına ve %95 güven aralığına dayanıyordu.

Tablo 2 Letrozol monoterapiye karşı sıralı tedavi - önemli farklılıklara sahip istenmeyen

olaylar

	Letrozol mono terapi	Letrozol- >Tamoksifen	Tamoksifen-> Letrozol
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 yıl	2 yıl-> 3 yıl	2 yıl-> 3 yıl
Kemik kırığı	%10	%7,7*	%9,7
Endometrial proliferatif bozukluklar	%0,7	%3,4**	%1,7**
hiperkolesterolemi	%52,5	%44,2*	%40,8*
Ateş basması	%37,6	%41,7**	%43,9**
Vajinal kanama	%6,3	%9,6**	%12,7**

* Letrozol monoterapisinden önemli ölçüde daha az

** Letrozol monoterapisinden önemli ölçüde daha fazla

Raporlama süresi tedavi sırasında veya tedaviyi durdurmanın 30 günü içindedir.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

Kardiyak advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamda, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak letrozol ve tamoksifen için sırasıyla şu advers olaylar bildirilmiştir (medyan tedavi süresi 5 yıl): cerrahi gerektiren angina (%1 vs. %1); kalp yetmezliği (%1,1 vs. %0,6); hipertansiyon (%5,6 vs. %5,7); serebrovasküler olay/geçici iskemik atak (%2,1 vs. %1,9).

Uzatılmış adjuvan tedavide letrozol (medyan tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (medyan tedavi süresi 3 yıl) için sırasıyla şunlar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren angina (%0,8 vs.

%0,6); yeni ya da kötüleşen angina (%1,4 vs. %1); miyokard infarktüsü (%1 vs. %0,7),

tromboembolik olay* (%0,9 vs. %0,3); inme/geçici iskemik atak* (%1,5 vs. %0,8).

* ile işaretlenmiş olaylar iki tedavi kolu arasında istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde farklılık göstermiştir.

İskelet ile ilgili advers reaksiyonlar

Adjuvan ortamdaki iskelet güvenliliği verileri için lütfen Tablo 2'ye bakınız. Uzatılmış adjuvan ortamda, kemik kırıkları ya da osteoporoz yaşayan hastaların oranı plasebo kolundaki hastalara (sırasıyla %5,8 ve %6,4) kıyasla letrozol ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde daha fazla olmuştur (kemik kırıkları %10,4 ve osteoporoz %12,2). Medyan tedavi süresi letrozol için 5 yıl ve plasebo için 3 yıl olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çok ender olgularda letrozol ile aşırı doz bildirilmiştir. Aşırı doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.