Emilim:

Klorambusil gastrointestinal kanaldan pasif difüzyon ile iyi emilir ve uygulamadan 15-30 dakika sonra tayin edilebilir. Oral klorambusilinin biyoyararlanımı tek doz 10-200 mg uygulamadan sonra %70 ila %100’dür. 12 hastaya 0.2 mg/kg dozunda klorambusilin oral yolla verildiği bir çalışmada, maksimum plazma konsantrasyonuna (492 ± 160 ng/ml) uygulamadan 0.25-2 saat sonra ulaşılmıştır.

Hızlı, tahmin edilebilir klorambusil absorpsiyonunun, klorambusilin plazma farmakokinetiklerinde bireyler arası değişkenlikle uyumlu olarak 15 ve 70 mg arasındaki dozların ağızdan verilmesini takiben nispeten küçük olduğu gösterilmiştir (EAA’da 2 kat hasta-içi değişkenlik ve 2-4 kat hastalar arası değişkenlik).

Klorambusil absorpsiyonu yemekten sonra alındığında azalır. On hastanın katıldığı bir çalışmada yiyecek alımı Cmaks’a erişmede medyan zamanını %100’den daha fazla artırmış, pik plazma konsantrasyonunu %50’den fazla azaltmış ve ortalama EAA(0- ∞ )’yı yaklaşık %27 azaltmıştır.

Dağılım:

Klorambusilin dağılım hacmi yaklaşık 0.14-0.24 L/kg’dır. Klorambusil plazma proteinlerine, başlıca albümine (%98) kovalan olarak bağlanır. Kırmızı kan hücrelerine de kovalan olarak bağlanır.

Biyotransformasyon:

Klorambusil monodikloroetilasyon ve β-oksidasyon ile geniş çapta karaciğerde metabolize edilir; hayvanlarda alkilasyonu aktive eden fenilasetik asit mustard (PAAM) ana metabolit olarak oluşur.

Klorambusil ve PAAM in vivo monohidroksi ve dihidroksi türevlerine parçalanır. Ayrıca klorambusil mono- ve diglutatyonil konjugatlarını oluşturmak üzere glutatyon ile reaksiyona girer.

Klorambusil oral yoldan yaklaşık 0.2 mg/kg vücut ağırlığı dozunda verilmesini takiben bazı hastaların plazmasında henüz 15. dakikada tespit edilmiştir ve 306 ± 73 nanogram/ml’nin ortalama doz ayarlanmış plazma konsantrasyonu (Cmaks) 1 ila 3 saatte görülmüştür.

Eliminasyon: Ortalama plazma terminal eliminasyon yarı ömrü 1.3-1.5 saat aralığındadır ve PAAM için yaklaşık 1.8 saattir.

Değişmemiş klorambusilin veya PAAM’nin renal atılım oranı çok düşüktür; uygulana her bir dozun 24 saat içinde idrara atılımı %1’den azdır. Dozun kalanı esas olarak monohidroksi ve dihidroksi türevleri olarak atılır.

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite ve karsinojenite:

Diğer sitotoksik ajanlar gibi klorambusil in vitro ve in vivo genotoksisite testlerine göre mutajeniktir, insanlarda ve hayvanlarda karsinojeniktir.

Fertiliteye etkisi:

Sıçanlarda, klorambusilin spermatogeneze zarar verdiği ve testiküler atrofiye neden olduğu gösterilmiştir.

Teratojenite:

Klorambusil 4 - 20 mg/kg tek bir doz oral uygulamasının ardından; kısa veya kıvrımlı kuyruk, mikrosefali ve eksensefali gibi gelişim anormallikleri, ektrodaktili, brakidaktili, sindaktili ve polidaktili dahil parmak anormallikleri ve kemik boyunda kısalma, bir veya bir kaç bileşeninde eksiklik ayrıca fare ve sıçan embriyolarında ossifikasyon bölgelerinde bütünsel eksiklikler gibi uzun kemik anormalliklerini indüklediği gösterilmiştir Ayrıca klorambusilin sıçanlarda 3-6 mg/kg’lık tek doz intraperitonal enjeksiyonu takiben yavrularda renal bozukluklara neden olduğu gösterilmiştir.

Beyin ve plazma farmakokinetiği

¹⁴C işaretli klorambusilin sıçanlara oral yoldan uygulanmasını takiben, radyoaktif işaretli materyalin en yüksek konsantrasyonları plazma, karaciğer ve böbreklerde tespit edilmiştir. Klorambusilin intravenöz yoldan uygulanmasından sonra sıçanların serebral dokusunda yalnızca düşük konsantrasyonlarda tespit edilmiştir.

• 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

  • 6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek:

Mikrokristalize selüloz

Susuz laktoz (inek sütü)

Kolloidal susuz silika

Stearik asit

Kaplama:

Hipromelloz

Titanyum dioksit

Sentetik sarı demir oksit

Sentetik kırmızı demir oksit

Makrogol

• 6.2.  Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

• 6.3. Raf ömrü

36 ay.

• 6.4.  Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında ve kuru bir yerde saklayınız.

• 6.5.  Ambalajın niteliği ve içeriği

LEUKERAN tabletler, çocuk kilidi olan amber renkli cam şişeler içinde 25 ve 100 tablet olarak bulunur.

• 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

LEUKERAN tabletlerin güvenli kullanımı:

LEUKERAN tabletler, sitotoksik ilaçların kullanımı ile ilgili yürürlükteki talimatlara ve/veya düzenlemelere uygun şekilde kullanılmalıdır.

Tablet kaplaması sağlamdır, LEUKERAN tabletlerin elle tutulmasında bir sakınca yoktur. Hamile personel sitotoksik maddelere dokunmamalıdır.

LEUKERAN tabletler bölünmemelidir.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmi Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

İmha:

7. RUHSAT SAHİBİ

VLD Danışmanlık, Tıbbi Ürünler ve Tanıtım Hizmetleri A.Ş.

Büyükdere Cad. No. 127 Astoria İş Merkezi A Blok K 8 Esentepe, Şişli- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

04.10.2011-132/12

• 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

  10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

  11