4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LEUSENOX, yetişkin hastalarda, Pro-Miyelositik Lösemi/Retinoik-Asit-Reseptör-alfa (PML/RAR-alfa) geni varlığı ve/veya t (15; 17) translokasyon varlığı ile remisyon indüksiyonu ve konsolidasyon için endikedir.

Akut promiyelositik lösemi tanısı konmuş olan 18 yaş ve üzerindeki yeni tanı konmuş düşük ila orta riskli (Lökosit sayısı ≤ 10 × 103/μl) hastalarda all-trans retinoik asit ile kombine ya da monoterapi olarak kullanımda endikedir.

Önceden retinoid ve kemoterapötik ajan içeren tedaviye yanıt vermeyen veya nüks gelişen akut promiyelositik lösemi olgularının tedavisinde endikedir.

LEUSENOX'a karşı diğer akut miyelojen lösemi alt tiplerinin yanıt oranı incelenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

LEUSENOX, akut lösemi tedavisinde, tecrübeli doktor denetimi altında uygulanmalıdır ve Bölüm 4.4'te anlatılan özel gözlem prosedürleri izlenmelidir. Aynı doz, yetişkinler ve yaşlılar için önerilir.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta riskli akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı

LEUSENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı ve günlük olarak, tam remisyon elde edilinceye kadar verilmelidir. 60. günde tam remisyon elde edilememişse doz uygulaması sonlandırılmalıdır.

Konsolidasyon planı

LEUSENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı, haftada 5 gün verilmelidir. Tedavi, 4 hafta uygulamalı, 4 hafta uygulamasız olarak toplam 4 siklus boyunca sürdürülmelidir.

Relaps/refrakter akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı

LEUSENOX, tam remisyonu sağlanıncaya kadar (lösemik hücreler bulunmadan hücresel kemik iliğinde % 5'ten daha az blast olması), günlük 0,15 mg/kg/gün sabit dozunda intravenöz olarak uygulanır. Eğer tam remisyonu 50. günde sağlanamazsa, doz verilmesi kesilmelidir.

Konsolidasyon planı

Konsolidasyon tedavisine, indüksiyon tedavisinin tamamlanmasından 3-4 hafta sonra başlanmalıdır. LEUSENOX haftada 5 gün, 2 günlük aralar verilerek, bunun 5 hafta tekrarlanmasıyla; 25 doz boyunca 0,15 mg/kg/gün dozunda, intravenöz olarak uygulanmalıdır.

Dozun ertelenmesi, modifikasyon ve yeniden başlatılması:

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri'ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve LEUSENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda, planlanmış olan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; LEUSENOX ile tedaviye ara verilmeli, uygun şekilde düzenlenmeli veya kesilmelidir. LEUSENOX'a bağlı gelişen bu tür reaksiyonları gösteren hastalar, sadece toksik etki geçtikten sonra veya ara verilmesine neden olan anormalliğin normale dönmesinden sonra tedaviye devam etmelidir. Bu gibi vakalarda tedaviye, önceki günlük dozun % 50'si ile devam edilir. Eğer azaltılan dozda, tedaviye

başlanılan 7 gün içerisinde toksik olaylar oluşmazsa; günlük doz, orijinal dozun % 100'üne tekrar çıkarılabilir. Yeniden toksisite gösteren hastalar tedaviden ayrılmalıdır.

Elektrokardiyogram (EKG) ve elektrolit anormallikleri için Bölüm 4.4'e bakınız.

Uygulama şekli:

LEUSENOX, intravenöz olarak 1-2 saat boyunca uygulanmalıdır. Eğer vazomotor reaksiyonlar gözlenirse, infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir. Santral venöz katater gerekli değildir. Hastalar, yeterli gözlem sağlamak amacıyla ve hastalığın semptomlarından dolayı, tedavi başlangıcında hastaneye yatırılmalıdır.

Tıbbi ürünü uygulamadan önce hazırlamaya ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan bütün gruplarda ve böbrek yetmezliği olan bütün gruplarda veri olmadığı için; karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

17 yaşına kadarki çocuklarda, LEUSENOX'un etkililiği ve güvenilirliği belirlenmemiştir. 5 ile 16 yaş arasındaki çocuklar için mevcut olan veriler Bölüm 5.1'de açıklanmıştır, ancak pozoloji ile ilgili herhangi bir öneri yapılamamıştır. 5 yaşının altındaki çocuklarda herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda kullanımıyla ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik olarak stabil olmayan APL hastaları özellikle risk altındadır ve bu durum hem hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testlerinin daha sık olmasını, hem de elektrolit ile glisemi düzeylerinin gözlenmesinin daha sık olmasını gerektirir.

Lökosit Aktivasyon Sendromu (APL Farklılaşma Sendromu):

LEUSENOX ile tedavi gören, relaps/ refrakter durumda, APL hastalarının % 27'si; lökositoz ile birlikte görülen veya görülmeyen plevral veya perikardiyal efüzyonlar, pulmoner infiltratlar, kilo alma, dispne ve ateş ile karakterize olan APL farklılaşma sendromu veya retinoik-asit-akut promiyelositik lösemi (RA-APL) diye isimlendirilen sendroma benzer semptomlar geçirmiştir. Bu sendrom öldürücü olabilir. Yeni tanı konmuş ve LEUSENOX ve all-trans-retinoik asit (ATRA) ile tedavi edilen APL hastalarının % 19'unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir. Sendromu işaret eden ilk belirtilerde (açıklanamayan ateş, nefes darlığı ve/veya kilo alma, anormal göğüs oskültatuar bulguları veya radyografik anormallikler), lökosit sayısına bakılmaksızın LEUSENOX tedavisi geçici olarak durdurulmalı ve hemen yüksek dozda steroid (günde iki defa, intravenöz olarak 10 mg deksametazon) başlanmalıdır ve en az 3 gün boyunca veya daha uzun süre, belirti ile semptomlar gidinceye kadar devam edilmelidir. Klinik olarak gerekçelendirildiği/gerekli görüldüğü takdirde, eşzamanlı diüretik tedavisi de tavsiye edilir. Hastaların büyük çoğunluğunda, APL farklılaşma sendromu tedavisi sırasında LEUSENOX tedavisinin sonlandırılması gerekmemektedir. Belirti ve semptomlar hafifledikten sonra LEUSENOX tedavisi ilk 7 gün sırasında önceki dozun % 50'sinde devam ettirilebilir. Bunun ardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda LEUSENOX yeniden tam dozajda devam ettirilebilir. Semptomların yeniden ortaya çıkması durumunda LEUSENOX önceki dozaja düşürülmelidir. Yeni tanı konmuş APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında APL farklılaşma sendromu gelişimini önlemek için, LEUSENOX uygulamasının ilk gününden indüksiyon tedavisinin son gününe kadar prednizon (indüksiyon tedavisi boyunca günde 0,5 mg/kg vücut ağırlığı) uygulanabilir. LEUSENOX'dan dolayı oluşan lökosit aktivasyon sendromunun tedavisi sırasında, steroidlerin ve kemoterapinin birlikte uygulanması ile ilgili bir deneyim olmadığından, steroidler ile yapılan tedaviye kemoterapinin eklenmesi önerilmez. Pazarlama sonrası deneyimler, diğer tipte maligniteler görülen hastalarda benzer bir sendromun oluşabileceğini göstermektedir.

Elektrokardiyogram (EKG) Anormallikleri

Arsenik trioksit, QT aralığının uzamasına ve tam atriyoventriküler bloğa neden olabilir. QT uzaması, ölümcül olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Antrasiklinler ile yapılan önceki tedavi, QT uzama riskini artırabilir. Torsade de pointes riski; QT uzamasının büyüklüğü, Sınıf Ia ve III antiaritmikler (ör. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsikotikler (ör. tiyoridazin), antidepressanlar (ör. amitriptilin), bazı makrolitler

(ör. eritromisin), bazı antihistaminikler (ör. terfenadin ve astemizol), bazı kinolon antibiyotikleri (ör. sparfloksasin) ve QT aralığını uzatan diğer bazı ilaçlar (ör. sisaprid) gibi QT aralığını uzatan tıbbi ilaçların birlikte uygulanması, Torsade de pointes öyküsü, QT aralık uzamasının önceden var olması, konjestif kalp yetmezliği, amfoterisin B, potasyum tüketici diüretiklerin uygulanması ve hipokalemi veya hipomagnezemiye yol açan diğer durumlar ile ilişkilidir. Klinik çalışmalarda, relaps/ refrakter durumda, LEUSENOX ile tedavi gören hastaların % 40'ı, 500 milisaniyeden büyük en az bir düzeltilmiş QT (QTc) aralık uzaması tecrübe etmişlerdir. QTc uzaması; LEUSENOX infüzyonundan sonra 1 ile 5 hafta arasında gözlemiş ve LEUSENOX infüzyonundan sonraki 8 haftanın sonunda esas değerine dönmüştür. Bir hasta (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün alan), relaps APL için arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, asemptomatik torsade de pointes geçirmiştir. Yeni tanı konmuş APL hastalarının % 15,6'sında, ATRA ile kombinasyon halinde arsenik trioksit kullanımında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1 a€œYeni tanı konmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastalarıa€). Yeni tanı konmuş bir hastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTc uzaması ve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır.

EKG ve Elektrolit Gözlem Önerileri

LEUSENOX ile tedaviye başlamadan önce, 12-lead EKG uygulanmalı ve serum elektrolitleri (potasyum, kalsiyum ve magnezyum) ile kreatinin değerlendirilmelidir; önceden bulunan elektrolit anormallikleri düzeltilmeli ve eğer mümkünse, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler kesilmelidir. Torsade de pointes risk faktörüne veya QTc uzaması risk faktörüne sahip hastalar, sürekli kardiyak gözlem (EKG) ile gözlenmelidir. 500 milisaniye'den daha büyük QTc'ler için düzeltici ölçümler tamamlanmış olmalı ve LEUSENOX kullanılması düşünülmeden önce seri EKG'ler ile QTc'ler yeniden değerlendirilmelidir. LEUSENOX ile tedavi sırasında potasyum konsantrasyonları 4 mEq/L'den yüksek olmalı ve magnezyum konsantrasyonları 1,8 mg/dL'nin üzerinde olmalıdır. Mutlak QT aralık değeri 500 milisaniye'den daha büyük bir değere ulaşan hastalar, yeniden değerlendirilmeli ve bir arada bulunan risk faktörlerini düzeltmek için acil önlemler alınmalı; eğer risk faktörleri varsa, LEUSENOX tedavisinin sürdürülüp sürdürülmeyeceği risk/yarar açısından değerlendirilmelidir. Eğer senkop, hızlı veya düzensiz kalp atışları gelişirse; hasta hastaneye yatırılmalı ve sürekli gözlenmelidir, serum elektrolitleri değerlendirilmeli ve LEUSENOX tedavisi; QTc aralığı 460 milisaniye altına gerileyinceye, elektrolit anormallikleri düzelinceye ve senkop, düzensiz kalp atışları düzelinceye kadar geçici olarak kesilmelidir. İyileşmenin

sağlanmasının ardından tedavi, önceki günlük dozun % 50'si ile devam ettirilmelidir. Tedaviye azaltılmış dozda yeniden başlanmasından sonraki 7 gün içinde QTc uzaması tekrarlamadığı takdirde, LEUSENOX tedavisi ikinci bir hafta boyunca 0,11 mg/kg vücut ağırlığı dozda uygulanabilir. Herhangi bir uzama olmazsa, günlük doz orijinal dozun % 100'üne kadar geri yükseltilebilir. İnfüzyon sırasında, QTc aralığı üzerine LEUSENOX'un etkisi ile ilgili veri yoktur. Elektrokardiyogramlar haftada iki defa yapılmalı ve indüksiyon ile konsolidasyon sırasında klinik olarak stabil olmayan hastalar için daha sık olarak yapılmalıdır.

Hepatoksisite (derece 3 veya daha şiddetli)

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 63,2'sinde, LEUSENOX'un ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasında derece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler LEUSENOX'a, ATRA'ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır. Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Toksisite Kriterlerine göre derece 3 veya daha şiddetli hepatoksisite görüldüğü takdirde, LEUSENOX tedavisi planlanan tedavi sonundan önce durdurulmalıdır. Bilirubin ve/veya SGOT ve/veya alkali fosfataz düzeyleri normal üst limitin 4 katının altına düşer düşmez, LEUSENOX tedavisi ilk 7 gün boyunca önceki dozun % 50'sinde uygulanmalıdır. Bunun ardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda LEUSENOX yeniden tam dozajda devam ettirilmelidir. Hepatotoksisite tekrar ortaya çıktığında, LEUSENOX kalıcı olarak kesilmelidir.

Dozun ertelenmesi ve modifikasyonu

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri'ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve LEUSENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda, planlanmış olan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; LEUSENOX ile tedaviye kısa süreliğine ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Laboratuvar Testleri:

Hastanın hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testleri yanında elektrolit ve glisemi düzeyleri, haftada en az iki kere gözlenmelidir. Klinik olarak stabil olmayan hastalarda ise daha sık olmak üzere; indüksiyon fazı boyunca ve konsolidasyon fazı sırasında haftada en az bir kez gözlenmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse; ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir.

Diyaliz hastalarında LEUSENOX kullanımı araştırılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Bütün karaciğer yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; karaciğer yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse; ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir.

Yaşlı hastalar

Yaşlı popülasyonda LEUSENOX kullanımı üzerine sınırlı sayıda klinik veri bulunmaktadır. Bu hastalarda dikkat edilmesi gerekir.

Hiperlökositoz

LEUSENOX ile tedavi, bazı relaps/ refrakter APL hastalarda hiperlökositoz oluşması (≥10 × 103/µL) ile ilişkilendirilebilir. Başlangıçtaki beyaz kan hücre sayısı (WBC) ile hiperlökositoz gelişimi arasında bir ilişki görülmediği gibi, esas WBC sayısı ve pik WBC sayısı arasında bir ilişki de görülmemektedir. Hiperlökositoz asla ek bir kemoterapi ile tedavi edilmez ve LEUSENOX tedavisine devam edilerek çözülür. Konsolidasyon sırasında WBC sayısı, indüksiyon tedavisi sırasındaki kadar yüksek olmayıp, < 10 × 103/µL'dir. Konsolidasyon sırasında sadece bir hastada WBC sayısı 22 × 103/µL olmuştur. Yirmi relaps/ refrakter APL hasta (% 50) lökositoz geçirmiştir; fakat tüm hastalarda WBC sayısı, kemik iliği remisyonuna kadar azalmış veya normale dönmüştür ve sitotoksik kemoterapi veya lökoferez gerekmemiştir. Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında 74 hastanın 35'inde (% 47) lökositoz gelişmiştir (bkz. bölüm 5.1 a€œYeni tanı konmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastalarıa€). Ancak bütün olguların yönetimi hidroksiüre tedavisi ile başarıyla gerçekleşmiştir. Tedavinin başlatılmasından sonra sürekli lökositoz gelişen hastalara hidroksiüre verilmelidir. Hidroksiüre, lökosit sayısını <10 × 103/μl düzeyinde tutacak şekilde belirli bir dozda devam ettirilmeli ve bunun ardından azaltılarak kesilmelidir.

Tablo 1. Hidroksiüre uygulamasının başlatılması için tavsiye:

WBC (Lökosit)	Hidroksiüre
10 a€“ 50 × 10/μl	500 mg, günde 4 kez
> 50 × 10/μl	1000 mg, günde 4 kez

İkincil primer malignitelerin gelişimi

LEUSENOX'un etkin maddesi, arsenik trioksit, bir insan kanserojenidir. İkincil primer malignitelerin gelişimi açısından hastalar izlenmelidir.

Ensefalopati

Arsenik trioksit tedavisi ile ensefalopati vakaları bildirilmiştir. Vitamin B1 eksikliği olan hastalarda arsenik trioksit tedavisinden sonra Wernicke ensefalopatisi rapor edilmiştir. B1 eksikliği riski olan hastalar, arsenik trioksit'e başlanmasından sonra ensefalopati belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Bazı vakalar B1 vitamini takviyesiyle düzeltilmiştir.

Bu tıbbi ürün her 10 ml'de 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında a€œsodyum içermeza€ kabul edilmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

LEUSENOX ve diğer terapötik tıbbi ürünler arasında yürütülen farmakokinetik etkileşim üzerine resmi bir değerlendirme yoktur.

QT/QTc aralığının uzaması, hipokalemi veya hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler

Arsenik trioksit ile tedavi sırasında QT/QTc uzaması beklenmektedir; ayrıca torsade de pointes ve tam kalp bloğu bildirilmiştir. Diüretikler ve amfoterisin B gibi hipokalemi veya hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünleri almış veya almakta olan hastalar, daha fazla torsade de pointes riski altındadır. Makrolit antibiyotikleri, antipsikotik tiyoridazin veya hipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler gibi QT/QTc aralığını uzattığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile LEUSENOX birlikte kullanıldığında dikkat edilmesi önerilmektedir. QT uzatan tıbbi ajanlar hakkındaki ek bilgi, Bölüm 4.4.'te verilmektedir.

Hepatotoksik etkilere neden olduğu bilinen tıbbi ürünler

Hepatotoksik etkiler, arsenik trioksit tedavisi sırasında ortaya çıkabilir. Arsenik trioksitin hepatotoksik etkilere neden olduğu bilinen diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması durumunda dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Diğer antilösemik tıbbi ürünler

Diğer antilösemik tıbbi ürünlerin etkinliği üzerine, LEUSENOX'un etkisi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

LEUSENOX ile tedavi sırasında hepatotoksik etkiler oluşabildiği için, hepatotoksik etkilere neden olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler ile LEUSENOX birlikte kullanıldığında dikkat edilmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda, etkileşim çalışmaları üzerine veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan hem erkekler hem de kadınlar, LEUSENOX ile tedavi boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

LEUSENOX'un gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

LEUSENOX, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarında, arsenik trioksidin embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Eğer bu tıbbi ürün hamilelik sırasında kullanılacaksa veya bu ürünü alırken hasta hamile kalırsa, hasta fetüsteki potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Arsenik trioksit, anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Emen çocuklarda LEUSENOX'dan dolayı ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle, uygulama öncesinde ve uygulama boyunca emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

LEUSENOX ile yürütülen, klinik veya klinik olmayan fertilite çalışmaları bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LEUSENOX'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır veya önemsiz düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda relaps/ refrakter APL hastaların % 37'sinde, CTC derecesi 3 ve 4 olan ilgili advers reaksiyonlar oluşmuştur. En sık bildirilen reaksiyonlar; hiperglisemi, hipokalemi, nötropeni ve alanin amino transferaz (ALT)'da artıştır. Hematolojik değerlendirmelerde belirtildiği üzere, relaps/ refrakter APL hastalarının % 50'sinde lökositoz oluşmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlar yaygın (% 1-10) olup, relaps/ refrakter popülasyon için beklenmedik bir durum değildir. Arsenik trioksit ile ilişkili bu advers reaksiyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: APL farklılaşma sendromu (3), lökositoz (3), uzamış QT aralığı (4, 1 tanesi torsade de pointes'li), atriyal fibrilasyon/ atriyal flutter (1), hiperglisemi (2) ve hemoraji, enfeksiyonlar, ağrı, diyare, bulantı ile ilişkili bir çeşit ciddi advers reaksiyonlar.

Genelde, tedaviye bağlı olarak meydana gelen advers reaksiyonlar zamanla azalma eğilimindedir; bu, relaps/ refrakter APL hastalarında altta yatan hastalığın düzelmesiyle ilişkili olabilir. Hastalar konsalidasyon ve idame tedavisinde, indüksiyondakine nazaran, daha az toksisite ile tolere etme eğilimindedirler. Bu, muhtemelen, tedavi kürünün başlangıcında

kontrol edilemeyen hastalık sürecinin yan etkilerinin ve semptomlar ile ölümü kontrol etmek için gerekli çok sayıda ilacın birlikte kullanımının çelişmesine bağlıdır.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında all-trans retinoik asit (ATRA)

+ kemoterapi ile ATRA + arsenik trioksitin karşılaştırıldığı çok merkezli bir faz 3 non- inferiorite çalışmasında (Çalışma APL0406; bkz. bölüm 5.1), arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalarda hepatik toksisite, trombositopeni, nötropeni ve QTc uzamasını içeren ciddi advers reaksiyonlar gözlenmiştir.

Advers reaksiyonların listelenmiş özeti

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, yeni tanı konmuş hastaların dahil edildiği APL0406 çalışmasında veya refrakter/relaps APL'si olan hastaların dahil edildiği klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir. İstenmeyen etkiler, sistem organ ve sıklığı terim sitemi olan MedDRA ile ve refrakter/relaps APL'si olan 52 hastada Arsenik trioksit klinik çalışmaları boyunca elde edilen sıklıklara göre aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir. Sıklıklar şuna göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

	Tüm dereceler	Derece≥3
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Herpes zoster	Yaygın	Bilinmiyor
Sepsis	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Pnömoni	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Febril nötropeni	Yaygın	Yaygın
Lökositoz	Yaygın	Yaygın
Nötropeni	Yaygın	Yaygın
Pansitopeni	Yaygın	Yaygın
Trombositopeni	Yaygın	Yaygın
Anemi	Yaygın	Bilinmiyor
Lökopeni	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Lenfopeni	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hiperglisemi	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipokalemi	Çok yaygın	Çok yaygın

Hipomagnezemi	Çok yaygın	Yaygın
Hipernatremi	Yaygın	Yaygın
Ketoasidozis	Yaygın	Yaygın
Hipermagnezemi	Yaygın	Bilinmiyor
Dehidratasyon	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Sıvı retansiyonu	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Psikiyatrik hastalıklar
Konfüzyonel durum	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Sinir Sistemi hastalıkları
Parestezi	Çok yaygın	Yaygın
Sersemlik hissi	Çok yaygın	Bilinmiyor
Baş ağrısı	Çok yaygın	Bilinmiyor
Konvülsiyon Ensefalopati, Wernicke ensefalopati	Yaygın Bilinmiyor	Bilinmiyor Bilinmiyor
Göz hastalıkları
Bulanık görme	Yaygın	Bilinmiyor
Kardiyak hastalıklar
Taşikardi	Çok yaygın	Yaygın
Perikardiyal efüzyon	Yaygın	Yaygın
Ventriküler ekstrasistol	Yaygın	Bilinmiyor
Kalp yetmezliği	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Ventriküler taşikardi	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Vasküler hastalıklar
Vaskülit	Yaygın	Yaygın
Hipotansiyon	Yaygın	Bilinmiyor
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Diferansiyasyon sendromu	Çok yaygın	Çok yaygın
Dispne	Çok yaygın	Yaygın
Hipoksi	Yaygın	Yaygın
Plevral efüzyon	Yaygın	Yaygın
Plöritik ağrı	Yaygın	Yaygın
Pulmoner alveoler hemoraji	Yaygın	Yaygın
Pnömonit	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare	Çok yaygın	Yaygın
Kusma	Çok yaygın	Bilinmiyor
Bulantı	Çok yaygın	Bilinmiyor
Abdominal ağrı	Yaygın	Yaygın
Deri ve deri-altı doku hastalıkları
Prürit (kaşıntı)	Çok yaygın	Bilinmiyor
Kızarıklık	Çok yaygın	Bilinmiyor
Eritem	Yaygın	Yaygın
Yüzde ödem	Yaygın	Bilinmiyor

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Miyalji	Çok yaygın	Yaygın
Artralji	Yaygın	Yaygın
Kemik ağrısı	Yaygın	Yaygın
Böbrek ve idrar hastalıkları
Böbrek yetmezliği	Yaygın	Bilinmiyor
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Pireksi (ateş)	Çok yaygın	Yaygın
Ağrı	Çok yaygın	Yaygın
Yorgunluk	Çok yaygın	Bilinmiyor
Ödem	Çok yaygın	Bilinmiyor
Göğüs ağrısı	Yaygın	Yaygın
Titreme	Yaygın	Bilinmiyor
Araştırmalar
Artmış alanin aminotransferaz (ALT)	Çok yaygın	Yaygın
Artmış aspartat aminotransferaz (AST)	Çok yaygın	Yaygın
Elektrokardiyogram QT uzaması	Çok yaygın	Yaygın
Hiperbilirubinemi	Yaygın	Yaygın
Artmış kan kreatinin	Yaygın	Bilinmiyor
Kiloda artış	Yaygın	Bilinmiyor
Artmış gama-glutamiltransferaz (GGT)*	Bilinmiyor*	Bilinmiyor*

*CALGB çalışması C9710'da kontrol kolunda hiç kimsede bulunmamasına karşı, Arsenik trioksit konsolidasyon döngüsü (döngü 1 ve döngü 2) alan 200 hastanın haricinde, GGT'si artmış derece ≥3 olan 2 vaka bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması Farklılaşma sendromu

Arsenik trioksit tedavisi sırasında APL çalışmalarındaki relaps durumunda 52 hastanın 14'ünde, lökositozlu veya lökositoz olmadan; ateş, dispne, kilo alma, pulmoner infiltrat ve plevral ya da perikardiyal efüzyonlarla karakterize APL farklılaşma sendromunun bir veya daha fazla semptomu vardır (bkz. bölüm 4.4). İndüksiyon sırasında 27 hastada lökositoz (WBC ≥10

× 103/µL) vardır ve bunlardan 4'ünün değeri 100.000/µL'nin üzerindedir. Çalışmada başlangıç beyaz kan hücre sayısı (WBC), lökositoz gelişimi ile ilişkili değildir ve konsolidasyon tedavisi sırasında WBC sayısı indüksiyondaki kadar yüksek değildir. Bu çalışmalarda, lökositoz kemoterapötik tıbbi ürünler ile tedavi edilmemiştir. Beyaz kan hücre sayısını düşürmek için kullanılan tıbbi ürünler, zaman zaman lökositozla ilgili toksisiteyi alevlendirmekte olup; etkili bir standart yaklaşım kanıtlanmamıştır. WBC sayısını düşürmek için kemoterapötik tıbbi ürünler ile tedaviyi takiben; insani amaçlı ilaca erken erişim programındaki bir hasta, lökositoza

bağlı olan serebral infarkttan ölmüştür. Sadece seçilen vakalarda müdahale edilerek, yaklaşımın gözlem şeklinde olması önerilmektedir.

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 19'unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Hemoraji ile ilgili Dissemine (Yaygın) İntravasküler Koagülasyon (DIC) nedeniyle pivotal çalışmalardaki relaps durumda mortalite çok yaygın (> % 10) olup; literatürde bildirilen erken ölümle örtüşmektedir.

Pazarlama sonrası deneyimde, Arsenik trioksit ile tedavi edilen APL haricindeki malignitelerde de retinoik asit sendromu gibi bir farklılaşma sendromu rapor edilmiştir.

QT aralığı uzaması

Arsenik trioksit QT aralığı uzamasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.4). QT uzaması, öldürücü olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Torsade de pointes riski; QT uzamasının derecesi, QT uzatan tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması, torsade de pointes öyküsü olanlar, önceden QT aralığı uzaması olanlar, konjestif kalp yetmezliği, potasyum atıcı diüretiklerin kullanılması veya hipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olan diğer koşullar ile ilişkilidir. Relaps APL'nin arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, bir hastada (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün kullanan) asemptomatik torsade de pointes gelişmiştir. QT uzamasına dair başka kanıt olmasa da, bu kişi konsolidasyona tabi tutulmuştur.

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 15,6'sında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Bir hastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTc uzaması ve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır.

Periferal nöropati

Parestezi/disestezi ile karakterize olan periferal nöropati yaygındır ve ortamdaki arseniğin iyi bilinen bir etkisidir. Sadece relaps/ refrakter APL'si olan hastalardan sadece ikisi bu yan etkiden dolayı tedaviyi bırakmış ve bunlardan biri, bir sonraki protokolde, ilave Arsenik trioksit almaya devam etmiştir. Relaps/ refrakter APL hastaların % 44'ü nöropati ile ilişkilendirilebilen semptomlar geliştirmiştir; bunların çoğu, hafif-orta dereceli ve Arsenik trioksit tedavisinin kesilmesine bağlı olarak geri dönüşümlü olmuştur.

Hepatoksisite (derece 3-4)

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 63,2'sinde, Arsenik trioksitin ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasında derece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler Arsenik trioksite, ATRA'ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Hematolojik ve gastrointestinal toksisite

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, gastrointestinal toksisite, derece 3-4 nötropeni ve derece 3 veya 4 trombositopeni meydana gelmiş; ancak bunlar ATRA ile kombinasyon halinde Arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalarda ATRA + kemoterapi ile tedavi edilenlere kıyasla 2,2 kat daha az sıklıkta görülmüştür (bkz. bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Eğer ciddi akut arsenik toksisitesini akla getiren semptomlar (ör. konvülziyonlar, kas zayıflığı ve konfüzyon) görülüyorsa; LEUSENOX hemen kesilmeli ve günde 1 g veya daha az (≤1 g) olan günlük dozdaki penisilamin ile şelat oluşturucu tedavi düşünülebilir. Penisilamin ile tedavi süresi, üriner arsenik laboratuvar değerleri göz önünde bulundurularak değerlendirilmelidir. Oral yolla ilaç kullanamayan hastalar için; hayatı tehdit edici toksisite hemen giderilene kadar, her 4 saatte bir intramüsküler olarak 3 mg/kg dozunda dimerkaprol uygulanması düşünülebilir. Daha sonra, günde ≤1 g olmak üzere, günlük dozda penisilamin verilebilir. Koagülopati varlığında, 5 gün boyunca her 8 saatte bir 350 mg/m2 veya 10 mg/kg şelat oluşturucu ajan Dimerkaptosüksinik Asit Süksimerinin (DCI) oral olarak uygulanması ve sonra 2 hafta boyunca her 12 saatte bir uygulanması önerilir.

Şiddetli akut arsenik doz aşımı olan hastalar için diyaliz dikkate alınmalıdır.