LEVONAT 500 mg 7 film tablet Farmakolojik Özellikler
Atabay İlaç Fabrikası A.Ş.
[ 6 July 2012 ]
Atabay İlaç Fabrikası A.Ş.
[ 6 July 2012 ]
Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar
ATC Kodu: J01MA12
Levofloksasin florokinolon sınıfından sentetik bir antibakteriyel ilaçtır. Rasemik ilaç maddesi olan ofloksasin’in S (-) enantiomeridir.
Etki mekanizması
Bir florokinolon antibakteriyel ilaç olarak levofloksasin, DNA giraz kompleksi ve topoizomeraz IV üzerine etki yapar.
Antibakteriyel spektrumu
Direnç oranları coğrafik olarak ve seçilen suş için zamana bağlı olarak değişebilir ve direnç paternleri için lokal bilgiler, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde göz önünde bulundurulmalıdır.
Aşağıdaki bilgiler Ağustos 2012 itibariyle Avrupa harmonizasyon verilerini yansıtmaktadır.
Genellikle Duyarlı Türler
Aerobik Gram-pozitif bakteriler
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı) Staphylococcus saprophyticus, C ve G grubu streptokoklar, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Aerobik Gram-negatif bakteriler Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri
Anaerobik bakteriler
Peptostreptococcus
Diğer
Chlamydophila pneumoniae Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum.
Gelişen direncin problem oluşturabileceği türler
Aerobik Gram-pozitif bakteriler
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (metisiline dirençli)+ Koagülaz-negatif Staphylococcus spp.
Aerobik Gram-negatif bakteriler Enterobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens____________
Anaerobik bakteriler Bacteroides fragilis
Doğal olarak dirençli suşlar
Aerobik Gram-pozitif bakteriler
Enterococcus faecium
+ Metisiline dirençli S. aureus’un levofloksasin dahil olmak üzere florokinolonlara karşı da eş direnç göstermesi yüksek olasılıktır.
Direnç
Levofloksasine direnç, tip II topoizomeraz, DNA giraz ve topoizomeraz IV hedef bölge mutasyonlarıyla, aşamalı bir süreç sonucunda kazanılır. Permeasyon bariyeri (Pseudomonas aeruginosa’da sıktır) ve pompa mekanizmaları gibi diğer direnç
mekanizmaları da levofloksasine duyarlılığı etkileyebilir.
Levofloksasin ve diğer florokinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Etki mekanizması nedeniyle genel olarak levofloksasin ve diğer antibakteriyel ilaç sınıfları ile arasında çapraz direnç yoktur.
Sınır değeri
Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından çok duyarlı ile duyarlı ve orta derecede duyarlı ile dirençli organizmaları ayırmak amacıyla levofloksasin için önerilen MİK sınır değerleri aşağıdaki tabloda sunulmaktadır (MİK testi -mg/l).
Levofloksasin için EUCAST klinik MİK sınır değerleri (versiyon 2.0, 2012-01-01):
Patojen | Duyarlı | Dirençli |
Enterob acteri acae | <1 mg/l | >2 mg/l |
Pseudomonas spp. | <1 mg/l | >2 mg/l |
Acinetobacter spp. | <1 mg/l | >2 mg/l |
Staphylococcus spp. | <1 mg/l | >2 mg/l |
S. pneumoniae 1 | <2 mg/l | >2 mg/l |
Streptococcus A,B,C,G | <1 mg/l | >2 mg/l |
H. influenzae2’3 | <1 mg/l | >1 mg/l |
3 3 3 7-3 M. catarrhalis | <1 mg/l | >1 mg/l |
Türe özgü olmayan sınır değerleri4 | <1 mg/l | >2 mg/l |
| ||
Direnç prevalansı coğrafik olarak ve seçilmiş türlerin zamanına göre değişebilir. Özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde lokal direnç bilgisi gereklidir. Gerektiğinde, ilacın kullanımının en azından bazı enfeksiyonlarda sorgulandığı durumlarda lokal direnç prevalansı için uzman görüşü alınmalıdır.
Emilim:
Oral yoldan verilen levofloksasin 1 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarının elde edilmesiyle hızla ve neredeyse tamamen absorbe olur. Mutlak biyoyararlanımı %100’dür. Levofloksasinin emilimi üzerinde gıdaların küçük bir etkisi vardır.
Dağılım:
Levofloksasinin yaklaşık %30-40’ı serum proteinlerine bağlanmış durumdadır.
Günde 500 mg çoklu doz levofloksasin ile göz ardı edilebilir bir birikim gözlenmiştir. Günde iki kez 500 mg uygulanmasının ardından az miktarda da olsa bir birikim bulunmaktadır.
Dokulara ve vücut sıvılarına geçiş:
Bronşial Mukoza, Epitelyal Mukus Sıvısına ve Alveaolar Makrofajlara Penetrasyon
Tek doz 500 mg p.o. dozdan sonra bronşial mukozada ve epitelyal mukus sıvısında maksimum levofloksasin konsantrasyonları sırasıyla 8,3 mikrog/ml ve 10.9 mikrog/ml olup mukozadan ve epital mukus sıvısından seruma penetrasyon oranları sırasıyla 1,1-1,8 ve 0,8-3’tür. Bu düzeylere, sırasıyla, verildikten yaklaşık 1 saat veya 4 saat sonra ulaşılmıştır.
5 gün boyunca 500 mg ve 750 mg oral uygulamanı ardından, son uygulamadan 4 saat sonraki epitelyal mukus sıvısında ortalama konsantrasyonlar sırasıyla 9,94 mikrog/ml ve 22,12 mikrog/ml’dir. Alveolar makrofajda sırasıyla 97,9 mikrog/ml ve 105,1
mikrog/ml’dir.
Akciğer Dokusuna Penetrasyon
500 mg p.o. dozdan sonra akciğer dokusundaki maksimum levofloksasin
konsantrasyonları 11,3 mikrog/g’dır ve bu düzeylere, verildikten yaklaşık 4-6 saat sonra ulaşılmış olup akciğer dokusundan plazmaya dağılım oranı 2-5’tir.
Bül Sıvısına Penetrasyon
3 gün boyunca 500 mg’lık dozun günde bir veya iki kez verilmesinden 2-4 saat sonra, bül sıvısı içinde sırasıyla 4,0 ve 6,7 mikrog/ml’lik maksimum levofloksasin konsantrasyonlarına ulaşılmış olup bül sıvısı/plazma oranı yaklaşık 1’dir.
Kemik Dokusuna Dağılım
Levofloksasin proksimal ve distal femurdaki kortikal ve süngerimsi dokuya penetrasyon oranları 0,1’den 3’e olmak üzere iyi şekilde penetre olur. 500 mg p.o.’nun ardından spongios proksimal femurdaki maksimum levofloksasin konsantrasyonu uygulamadan 2 saat sonra yaklaşık 15,1 mikrog/g’dır.
Serebro-Spinal Sıvıya Penetrasyon
Levofloksasinin serebro-spinal sıvıya geçişi düşüktür.
Prostat dokusuna dağılım
Günde 3 kez oral 500 mg levofloksasin uygulanmasından sonra prostat dokusundaki konsantrasyon ortalama 2 saatten sonra 8,7 mikrog/g ve ortalama prostat/plazma konsantrasyonu 1,84’dür.
İdrardaki Konsantrasyonu
150 mg, 300 mg veya 500 mg’lık oral tek dozdan sonra levofloksasinin ortalama idrar konsantrasyonları sırasıyla 44 mg/L, 91 mg/L ve 200 mg/L’dir.
Biyotransformasyon:
Levofloksasin çok az düzeyde metabolize olur, metabolitleri desmetil-levofloksasin ve levofloksasin N-oksittir. Metabolitler, idrarda atılırlar ve dozun <%5’ini oluştururlar. Levofoksasin stereokimyasal olarak stabildir ve izomerik dönüşüme uğramaz.
Eliminasyon:
Levofloksasin oral ve intravenöz verilmesini takiben, plazmadan göreceli olarak yavaş elimine olur (t% : 6 - 8 saat). Atılımı esas olarak renal yoldandır (verilen dozun >%85’i).
500 mg tek dozu takiben levofloksasinin ortalama total vücut klerensi 175
± 29,2 ml/dak.’dır.
750 mg tek dozu takiben levofloksasinin ortalama total vücut klerensi 143
± 29,1 ml/dak.’dır.
Levofloksasinin intravenöz ve oral uygulanmasında temel farmakokinetik farklılık yoktur, bu oral ve intravenöz yolların birbirinin yerine geçebileceğini düşündürmektedir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
150-600 mg doz aralığında, levofloksasin doğrusal bir farmakokinetik izler.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Böbrek yetmezliğinde levofloksasinin farmakokinetik özellikleri etkilenir. Böbrek fonksiyonlarının azalmasıyla birlikte, böbreklerden eliminasyonu ve klerensi düşer ve aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, eliminasyon yarı ömrü uzar:
Clcr [ml/dak] | < 20 | 20 - 49 | 50 - 80 |
CIr [ml/dak] | 57 | ||
t1/2 [saat] |
Yaşlı hastalar:
Levofloksasinin farmakokinetik özellikleri, kreatinin klerensindeki farklılıklarla alakalı olanlar dışında, yaşlılarla gençler arasında önemli değişiklikler göstermez.
Cinsiyet farklılıkları:
Kadın ve erkeklerde yapılan ayrı analizler neticesinde levofloksasinin farmakokinetik özelliklerinde cinsiyetler arasında çok küçük marjinal farklılıklar olduğu gösterilmiştir. Bu farkların klinik açıdan anlamlı olduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur.
Klinik öncesi veriler tek doz toksisitesi, tekrarlayan doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel ve üreme/gelişme toksisitesini içeren geleneksel çalışmalar temelinde insanlar için özel bir zarar saptamamıştır.
Levofloksasin sıçanlarda fertilite ya da üreme performansında bozukluğa yol açmamıştır ve fetüs üzerindeki tek etkisi maternal toksisiteye bağlı olan gelişme geriliğidir.
Levofloksasin bakteri ya da memeli hücrelerinde gen mutasyonuna yol açmamıştır fakat Çinli hamster akciğer hücrelerinde in vitro kromozom kırılmasına neden olmuştur. Bu etkiler topoizomeraz II inhibisyonuna atfedilebilir. İn vivo testlerde (mikronükleus, kardeş kromatid değişimi, plansız DNA sentezi, dominant letal testler) genotoksik potansiyel göstermemiştir.
Farelerde yürütülen çalışmalar levofloksasinin yalnızca çok yüksek dozlarda fototoksik aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Levofloksasin fotomutajenite tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir ve bir fotokarsinojenite çalışmasında tümör gelişimini azaltmıştır.
Diğer florokinolonlar gibi levofloksasin sıçan ve köpeklerde kıkırdak üzerinde etki (soyulma ve boşluk oluşumu) göstermiştir. Bu etkiler genç hayvanlarda daha belirgin olmuştur.