LEX 5 mg 14 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

In vitro çalışmalar, tadalafilin, PDE5’in seçici bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. PDE5, korpus kavernozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili kaslarda, trombositlerden böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafil, PDE5 üzerinde diğer fosfodiesterazlara göre daha etkilidir. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp, beyin, kan damarları, karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDE1, PDE2 ve PDE4 enzimlerine kıyasla 10,000 kattan daha bazladır. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp ve kan damarlarında bulunan bir enzim olan PDE3’ten 10,000 kattan daha fazladır. PDE3’e kıyasla, PDE5’in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3, kardiyak kontraktilite ile ilgili bir enzimdir. Buna ilave olarak tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve fototransdüksiyondan sorumlu olan bir enzim olan PDE6’dan yaklaşık 700 kat daha fazladır. Tadalafil aynı zamanda, PDE5 üzerine PDE7’den PDE10’a kadar olan enzimlerden yaklaşık 10,000 kattan daha fazla etkilidir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Plasebo alan gönüllülerle kıyaslandığında, tadalafil uygulanan sağlıklı gönüllülerin sırt üstü yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimum azalma sırasıyla 1.6/0.8 mm Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimum azalma sırasıyla 0.2/4.6 mm Hg) belirgin bir fark olmazken, nabızda da anlamlı değişim olmamıştır.

Tadalafilin görme üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, Farnsworth-Munsell 100-hue testi kullanılarak renk ayrımında (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptanmıştır. Bu bulgu, tadalafilin PDE5’e kıyasla PDE6’ya afinitesinin düşük olması ile uyumludur. Tüm klinik çalışmalarda, renk görme değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (< %0.1).

Günlük olarak uygulanan tadalafil 10 mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg’ın (6 aylık ve 9 aylık olmak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla, erkekler üzerinde üç ayrı çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaların ikisinde, tadalafil tedavisi ile ilişkili olarak sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı olmayan düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler, motilite, morfoloji ve FSH gibi diğer parametrelerdeki değişimler ile ilişkili değildim

Erektil disfonksiyon:

1054 hastayla yapılan ve ilişki öncesi kullanılan tadalafile yanıt periyodunun araştırıldığı üç klinik çalışmanın sonuçlarına göre; tadalafilin başarılı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcı etkisi, plaseboya göre anlamlı olarak, doz alımından sonra en erken 16 dakika içinde başlamış ve 36 saat boyunca devam etmiştir.

Omurilik hasarına sekonder erektil disfonksiyonlu 186 hasta (142 tadalafil, 44 plasebo) ile yapılan 12 haftalık bir çalışmada, hasta başına başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda %17 iken, tadalafil 10 mg veya 20 mg ile tedavi edilen hastalarda tadalafil erektil fonksiyonu %48 oranında anlamlı derecede iyileştirmiştir (ilişki öncesi esnek doz).

Günde bir kez alınan 2.5, 5 ve 10 mg dozlardaki tadalafil, farklı yaşlardaki (yaş aralığı: 21-82) ve etnik kökenden gelen ve farklı ciddiyette (hafif, orta ve şiddetli) ve etiyolojide erektil disfonksiyona sahip 853 hastanın katıldığı 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştin Genel popülasyonda gerçekleştirilmiş olan iki primer etkililik çalışmasında, hasta başına başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması 57 iken, plaseboda 31’dir ve bu oran plaseboda %37’ye kıyasla tadalafil 5 mg’da %67 tadalafil 2.5 mg’da %50 olmuştur. Diyabete sekonder erektil disfonksiyon hastalarının olduğu bir çalışmada, her hasta için başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda %28’e kıyasla tadalafil 5 mg ve 2.5 mg’da sırasıyla %41 ve %46 olmuştur. Her üç çalışmada da hastaların çoğunluğu, daha önceden ilişki öncesi kullanılan PDE5 inhibitörleri ile tedaviye cevap vermişlerdin Daha önce PDE5 inhibitörü kullanmamış 217 hasta daha sonraki bir çalışmada günde tek doz tadalafil 5mg ve plaseboya randomize edilmiştir. Hasta başına başarılı cinsel girişim ortalaması plaseboda % 52 iken tadalafil 5mg’da %68 olarak bulunmuştun

Benign prostat hiperplazisi

Tadalafil benign prostatik hiperplazi belirti ve semptomları olan 1500’den fazla hastanın alındığı 12 hafta süren 4 klinik çalışmada çalışılmıştır. 4 çalışmada tadalafil 5 mg ile toplam uluslararası prostat semptom skorundaki gelişme -4.8, -5.6, -6.1 ve -6.3 iken plasebo ile -2.2, -3.6, -3.8 ve -4.2 bulunmuştur. Toplam uluslararası prostat semptom skorundaki gelişmeler en erken 1. haftada olmuştur. Çalışmaların birinde, tamsulosin 0.4 mg aktif komparatör olarak dahil edilmiş ve toplam uluslararası prostat semptom skorundaki gelişme tadalafil 5 mg, tamsulosin ve plaseboda sırasıyla -6.3, -5.7 ve -4.2 olarak bulunmuştur.

Çalışmalardan bir tanesinde erektil disfonksiyondaki gelişmeleri ve hastalarda her iki koşulda benign prostatik hiperplazi belirti ve semptomları değerlendirildi. Uluslararası erektil fonksiyon değerlendirme sorgulaması erektil fonksiyon alan skoru ve toplam uluslararası prostat semptom skoru bu çalışmada tadalafil 5 mg için 6.5 ve -6.1 iken plasebo da 1.8 ve -3.8’dir. Bu çalışmada hasta başına başarılı cinsel ilişki girişimi ortalaması plasebo ile %48.3 iken tadalafil 5 mg ile %71.9 olmuştur.

Etkinin idamesi, çalışmalardan birinin açık etiketli uzatılmış çalışmasında değerlendirilmiştir, bu çalışma 12 haftada görülen toplam uluslararası prostat semptomu skorunun gelişiminin ilave 1 yıla kadar tadalafil 5 mg tedavisi ile korunduğunu göstermiştir.

5.2 Iaırınakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tadalafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Oral ilaç alımı sonrasında tadalafilin mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

Tadalafilin emilim hız ve miktarı, yiyeceklerden etkilenmez; dolayısıyla LEX aç ya da tok karnına alınabilir. İlaç alım zamanının (sabah ya da akşam) emilim hızı ya da miktarı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi tadalafilin dokulara dağıldığını gösterecek şekilde yaklaşık 63 litredir*. Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94’ü proteinlere bağlıdır. Protein bağlaması, böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilenmeme’ktedin Sağlıklı gönüllülerin semeninde uygulanan dozun % 0.0005’inden azı görünmüştür.

Biyotransformasyon:

Tadalafil esas olarak, sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafından metabolize edilir. Dolaşıma katılan en temel metaboliti metilkatekol glukronittir. Bu metabolit, PDE5 üzerinde tadalafilden en az 13,000 kat daha az etkilidir. Dolayısıyla, tespit edilen metabolit konsantrasyonlarında klinik olarak aktif olması beklenmez.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil için ortalama oral klerens 2.5 L/sa ve ortalama yarı ömür 17.5 saattir. Tadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesle (dozun yaklaşık % 61’i) ve daha az oranda idrarla (dozun yaklaşık % 36’sı) atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil farmakokinetiği, zaman ve doz yönünden lineerdir. 2.5 ila 20 mg doz aralığında maruziyet (EAA), doz ile orantısal olarak artmaktadır. Günde tek doz uygulaması ile 5 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Erektil disfonksiyonu olan hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen farmakokinetik, erektil disfonksiyonu olmayan gönüllülerdeki farmakokinetik ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) tadalafilin oral klerensi, 19-45 yaş arasındaki sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafil maruziyetinde (EAA) %25’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Yaşa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki, klinik olarak anlamlı değildir ve herhangi bir doz ayarlaması gerektirmeme’ktedir.

Böbrek yetmezliği:

Tek-doz tadalafil (5-20 mg) kullanılarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 ml/dak) böbrek bozukluğu bulunan gönüllülerde ve son-aşama böbrek hastalığı olan diyalize giren gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katına çıkmıştır. Hemodiyaliz hastalarında Cmaks değerleri, sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla olmuştur. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mg’lık doz uygulandığındaki ile benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin güvenliliği ile ilgili kısıtlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer bozukluğu olan hastalara günde tek doz tadalafil uygulaması ile ilgili mevcut veri bulunmamaktadır. Eğer tadalafil, günde tek doz alınmak üzere reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır’.

Diyabetli hastalar:

Diyabetli hastalarda tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülerin EAA değerlerinden yaklaşık %19 daha düşüktür. Bu fark, doz ayarlaması yapılmasını gerektirmeme’ktedin

5.3 Kinik öncesi güvenliiik verileri