4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erişkin Tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde:

LINTREJAMET, tek başına linagliptin veya metformin maksimal dozuna rağmen veya halen linagliptin ve metformin kombinasyonu tedavisi altında iken diyet ve egzersiz yapan hastalarda glisemik kontrol sağlanamadığı durumlarda endikedir.

LINTREJAMET, metformin ve bir sülfonilürenin tolere edilebilecek maksimum dozları ile yeterli kontrol sağlanamayan erişkin hastalarda, diyet ve egzersize ek tedavi olarak bir sülfonilüre ile kombine şekilde (yani, üçlü kombinasyon tedavisi) kullanılmak üzere endikedir.

LINTREJAMET, tek başına insülin ve metforminin yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı erişkin hastalarda, glisemik kontrolü sağlamak amacıyla, diyet ve egzersize ek olarak insülin ile kombine tedavi şeklinde (yani, üçlü kombinasyon tedavisi) uygulanmak üzere endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Normal renal fonksiyonu olan yetişinler (GFR ≥90 mL/dk)

LINTREJAMET ile antihiperglisemik tedavinin dozu, hastanın mevcut tedavi rejimine, etkililiğine ve tolerabilitesine göre bireysel olarak düzenlenmelidir. Ancak, günlük maksimum önerilen doz olan linagliptin 5 mg ve metformin hidroklorür 2000 mg aşılmamalıdır.

Metformin monoterapisinin tolere edilebilecek maksimum dozu ile yeterli derecede kontrol sağlanamayan hastalar:

Tek başına metformin ile yeterli derecede kontrol sağlanamayan hastalarda, LINTREJAMET olağan başlangıç dozu, halen kullanılmakta olan metformin dozuna ek olarak, günde iki kez 2,5 mg linagliptin (toplam günlük doz 5 mg) uygulanacak şekilde olmalıdır.

Linagliptin ile metforminin eş zamanlı kullanımından LINTREJAMET tedavisine geçen

hastalar:

Bu hastalarda LINTREJAMET, halen kullanılmakta olan linagliptin ve metformin dozunu sağlayacak şekilde başlanmalıdır.

Metformin ve bir sülfonilürenin tolere edilebilecek maksimum dozu şeklindeki ikili kombinasyonu ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar:

Bu hastalarda LINTREJAMET dozu, günde iki kez 2,5 mg linagliptin (toplamda günlük doz

5 mg) ile halen kullanılmakta olan metformin dozuna benzer bir dozu sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. Linagliptin+metformin hidroklorür, bir sülfonilüre ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir sülfonilüre dozunun kullanılması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve tolere edilebilecek maksimum dozdaki metforminin ikili kombinasyonu ile yeterince kontrol edilemeyen hastalar:

LINTREJAMET dozu, günde 2 kez 2,5 mg linagliptin (toplam günlük doz 5 mg) ve halen kullanılmakta olan metformin dozuna benzer bir doz sağlamalıdır. Linagliptin+metformin hidroklorür, insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin dozu gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metforminin farklı dozları için, LINTREJAMET şu kombinasyonlar şeklinde bulunmaktadır: 2,5 mg linagliptin + 850 mg metformin hidroklorür ve 2,5 mg linagliptin + 1000 mg metformin hidroklorür.

Uygulama şekli:

LINTREJAMET, metformine bağlı olarak ortaya çıkan gastrointestinal advers reaksiyonları azaltmak amacıyla, günde iki kez yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Tüm hastalar, karbohidrat alımını gün içinde yeterli şekilde dağıtılmış şekilde ayarlayarak diyetlerine devam etmelidir. Kilo fazlalığı olan hastalar, kalorisi kısıtlı diyetlerini sürdürmelidirler.

Bir doz unutulursa hasta hatırlar hatırlamaz ilacını almalıdır. Bununla birlikte, aynı zamanda

çift doz kullanılmamalıdır. Böyle bir durumda unutulan doz atlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: GFR, metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve sonrasında yılda en az bir kez değerlendirilmelidir. Böbrek fonksiyonları, renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski ile karşı karşıya olan hastalarda ve yaşlılarda daha da sık bir şekilde (örn. 3-6 ayda bir) değerlendirilmelidir.

GFR <60 mL/dk olan hastalarda, metformin tedavisine başlamayı düşünmeden önce laktik

asidoz riskini yükseltebilecek faktörler (bkz. Bölüm 4.4) gözden geçirilmelidir.

Eğer uygun LINTREJAMET yitiliği mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir komponentle ayrı ayrı tedavi yapılmalıdır.

Tablo 1: Renal bozukluğu olan hastalarda pozoloji

GFR mL/dk	Metformin	Linagliptin
60-89	Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonların azalmasına bağlı olarak dozun azaltılması düşünülebilir.	Doz ayarlaması gerekmez
45-59	Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.	Doz ayarlaması gerekmez
30-44	Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.	Doz ayarlaması gerekmez
<30	Metformin kontrendikedir.	Doz ayarlaması gerekmez

Karaciğer yetmezliği: Metformin içeriği nedeni ile, karaciğer yetmezliği olan hastalarda LINTREJAMET kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.3, 5.2). Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda linagliptin/metformin hidroklorür ile klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon: 0-18 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda linagliptin/metformin hidroklorürün güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon: Metformin böbrekler yolu ile atıldığından, LINTREJAMET yaş yükseldikçe daha dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle daha yaşlılarda, metformin ile ilişkili laktik asidozun önlenmesine yardımcı olmak üzere, renal fonksiyonların izlenmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4). 80 yaşın üzerindeki hastalarda klinik deneyim kısıtlı olduğundan, bu hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

karşı hipersensitivite,

Herhangi bir akut metabolik asidoz tipi (laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz gibi),

Diyabetik pre-koma,

Şiddetli renal yetmezlik (GFR<30 mL/dk),

Renal fonksiyonları değiştirme potansiyeli olan akut durumlar (örn. dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok),

Doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (özellikle akut hastalık ya da kötüleşen kronik hastalık), örn. dekompanse kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, yeni geçirilmiş miyokardiyal enfarktüsü, şok gibi hastalıklar,

Hepatik yetmezlik, akut alkol intoksikasyonu, alkolizm (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

Linagliptin/metformin hidroklorür, Tip 1 diyabeti olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hipoglisemi:

Linagliptin, metformin yanında bir sülfonilüre tedavisine eklendiğinde, hipoglisemi insidansı plaseboya göre artmıştır.

Sülfonilürelerin ve insülinin hipoglisemiye yol açtığı bilinmektedir. Bu nedenle, linagliptin/metformin hidroklorür bir sülfonilüre ve/veya insülin ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Sülfonilüre veya insülin dozunun azaltılması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Hipoglisemi, tek başına linagliptin, tek başına metformin veya linagliptin+metformin kombinasyonu ile tanımlanan bir advers reaksiyon değildir. Klinik çalışmalarda, hipoglisemi insidans oranları, linagliptin+metformin veya tek başına metformin kullanan hastalarda benzer şekilde düşük bulunmuştur.

Laktik asidoz:

Laktik asidoz, en sık şekilde, renal fonksiyonların akut kötüleşmesi, kardiyorespiratuvar hastalık veya sepsis durumlarında ortaya çıkan, çok seyrek görülen, ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur. Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikir ve laktik asidoz riski oluşur. Dehidratasyon (ağır diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımının azalması) durumunda linagliptin/metformin hidroklorür geçici olarak kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.

Metformin kullanan hastalarda, renal fonksiyonları akut olarak bozabilecek ilaçlarla (antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Laktik asidoz için diğer risk faktörleri; iyi kontrol edilmeyen diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, aşırı alkol tüketimi, hepatik yetmezlik ve hipoksi ile ilişkili herhangi bir durum ve laktik asidoza yol açabilecek ilaçların eş zamanlı kullanımıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya hastaya bakan kişiler, laktik asidoz riski ile ilgili bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takiben ortaya çıkan koma ile karakterizedir. Şüpheli semptomların ortaya çıkması halinde hasta, metformin almayı durdurmalı ve derhal hastaneye başvurmalıdır. Diagnostik laboratuvar bulguları, kan pH'sında düşme (<7,35), plazma laktat düzeylerinin 5 mmol/L'nin üzerinde olması, anyon gap değerinde ve laktat/piruvat oranlarında yükselmedir.

İyotlu kontrast madde uygulanması:

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, kontrasta bağlı nefropatiye ve bunun sonucunda metformin birikmesine sebep olabilir ve laktik asidoz riskini artırabilir. Bu nedenle linagliptin/metformin hidroklorür, görüntülemeden önce veya görüntüleme sırasında kesilmeli ve aradan en az 48 saat geçinceye kadar tekrar başlanmamalıdır. Ancak renal fonksiyonlar yeniden değerlendirilip stabil olduğu saptanmışsa tekrar kullanılmaya başlanabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Renal fonksiyonlar:

GFR, tedavinin başlamasından önce ve sonrasında düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Metformin GFR<30 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren koşulların varlığında tedaviye geçici olarak ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Kardiyak fonksiyon:

Kalp yetmezliği olan hastalarda daha fazla hipoksi ve böbrek yetmezliği riski vardır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda linagliptin/metformin hidroklorür kalp ve böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenerek kullanılabilir.

Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda linagliptin/metformin hidroklorür kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Cerrahi:

LINTREJAMET, metformin hidroklorür içerdiğinden, genel, spinal veya epidural anestezi uygulanarak yapılacak cerrahi sırasında linagliptin/metformin hidroklorür tedavisi kesilmelidir. Linagliptin/metformin hidroklorür tedavisine, operasyondan en az 48 saat sonra veya oral beslenmenin yeniden başlanmasından ve sadece renal fonksiyonların yeniden değerlendirilmesi sonucunda stabil olarak saptanmasından sonra tekrar başlanabilir.

Yaşlı hastalar:

80 yaşında ve daha yaşlı hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Daha önce kontrol altında olan Tip 2 diyabetli hastaların klinik durumunda değişiklik LINTREJAMET, metformin içerdiğinden, linagliptin/metformin hidroklorür ile daha önce iyi bir şekilde kontrol altında olan tip 2 diyabetli bir hastada laboratuvar değerlerinde anormallikler veya klinik hastalık (özellikle şüpheli ve iyi tanımlanamayan hastalık) gelişirse, hasta derhal ketoasidoz veya laktik asidoz bulguları açısından değerlendirilmelidir. Değerlendirmede, serum elektrolitleri ve ketonlar, kan glukoz ve eğer endike ise, kan pH değeri, laktat, piruvat ve metformin düzeyleri incelenmelidir. Herhangi bir formda asidoz ortaya çıkarsa, linagliptin/metformin hidroklorür tedavisi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzeltici önlemler başlatılmalıdır.

Akut pankreatit:

DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı akut pankreatit riski ile ilişkilendirilmiştir. Linagliptin için pazarlama sonrası deneyimlerde, akut pankreatit advers reaksiyon vakaları spontan olarak bildirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları konusunda bilgilendirilmelidir. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, linagliptin/metformin hidroklorür kesilmelidir. Şayet akut pankreatit doğrulanırsa linagliptin/metformin hidroklorür tedavisine tekrar başlanmamalıdır. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Artralji:

DPP-4 inhibitörü alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada ilaç bırakıldığında ve sistemik/ topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. Linagliptin/metformin hidroklorür kullanırlen ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse linagliptin/metformin hidroklorür derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Linagliptin/metformin hidroklorür ile etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir. Bununla birlikte, bu tip çalışmalar linagliptin/metformin hidroklorür formülündeki aktif maddeler olan linagliptin ve metformin ile ayrı ayrı yapılmıştır. Linagliptin ve metforminin birlikte, çoklu dozlarda alınması, sağlıklı gönüllüler ve hastalarda, linagliptin veya metforminin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik yapmamıştır.

Linagliptin:

Etkileşimlerin in vitro değerlendirmesi

Linagliptin, CYP izozimi CYP3A4'ün zayıf bir kompetetif ve zayıf-orta mekanizma bazlı inhibitörüdür. Ancak, diğer CYP izozimlerini inhibe etmez. CYP izozimlerinin bir indükleyicisi değildir.

Linagliptin bir P-glikoprotein substratıdır ve digoksinin P-glikoprotein aracılı transportunu düşük bir potensle inhibe eder. Bu sonuçlara ve in vivo ilaç etkileşim çalışmalarına dayanarak, linagliptinin diğer P-gp substratları ile etkileşmesi beklenmez.

Etkileşimlerinin in vivo değerlendirmesi

Diğer ilaçların linagliptin üzerindeki etkileri

Aşağıda açıklanan klinik veriler, eş zamanlı uygulanan ilaçlarla klinik olarak anlamlı bir

etkileşim oluşturma riskinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Metformin:

Sağlıklı gönüllülerde, günde üç kez 850 mg metformin hidroklorür ile günde bir kez 10 mg linagliptinin çoklu, eş zamanlı uygulanması, linagliptin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmamıştır.

Sülfonilüreler:

5 mg linagliptinin kararlı durum farmakokinetiği, eş zamanlı tek doz 1,75 mg glibenklamid

(glibürid) uygulanması ile değişmemiştir.

Ritonavir:

Tek doz 5 mg oral linagliptin ve P-glikoprotein ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin 200 mg çoklu oral dozlarda birlikte uygulanması, linagliptinin EAA ve Cmaks değerlerini, sırasıyla, yaklaşık iki ve üç kat arttırmıştır. Genellikle linagliptinin terapötik dozlarının %1'inden daha az olan bağlanmamış konsantrasyonlar, ritonavirin birlikte uygulanması ile 4-5 katı artmıştır. Linagliptinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarının ritonavir ile birlikte veya birlikte olmayan simülasyonları, maruziyetteki artışın daha fazla birikme ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Linagliptin farmakokinetiğindeki bu değişikliklerin klinik bir önemi olmadığı kabul edilmiştir. Bu nedenle, diğer P-glikoprotein/CYP3A4 inhibitörleri ile klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Rifampisin:

5 mg linagliptinin, P-glikoprotein ve CYP3A4'ün güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile eş zamanlı olarak çoklu uygulamaları, linagliptinin kararlı durum EAA ve Cmaks düzeylerini, sırası ile, %39,6 ve %43,8 oranında azaltmıştır. Ayrıca, çukurda, DPP-4 inhibisyonunu %30 oranında azaltmıştır. Bu nedenle linagliptin, özellikle uzun süreli uygulamalarda, güçlü P-gp indükleyicilerle birlikte kullanıldığında, etkililiğini tam olarak gösteremeyebilir.

Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi diğer güçlü P-glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım çalışılmamıştır.

Linagliptinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:

Aşağıda açıklandığı gibi linagliptin, klinik çalışmalarda, metformin, glibürid, simvastatin, varfarin, digoksin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. Bu durum, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoprotein ve organik katyonik taşıyıcı (OCT) substratları ile etkileşime neden olma eğiliminin düşük olduğunu gösteren in vivo bir kanıttır.

Metformin:

Sağlıklı gönüllülerde, 10 mg linagliptin ile bir OCT substratı olan metformin hidroklorürün 850 mg günlük dozlarının çoklu olarak birlikte uygulanması, metformin farmakokinetiği üzerinde bir etki oluşturmamıştır. Bu nedenle linagliptin, OCT-aracılı transportun bir inhibitörü değildir.

Sülfonilüreler:

5 mg çoklu doz oral linagliptin ile 1,75 mg tek doz oral glibenklamid (glibürid) eş zamanlı kullanıldığında, glibenklamidin hem EAA hem de Cmaks değerlerinde klinik olarak anlamlı olmayan %14 oranında azalma oluşturmuştur. Glibenklamid primer olarak CYP2C9 ile metabolize edildiği için, bu veriler aynı zamanda linagliptinin bir CYP2C9 inhibitörü olmadığı sonucunu da desteklemektedir. Diğer sülfonilürelerle de (örn. glipizid, tolbutamid ve glimepirid) klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir, çünkü bunlar da glibenklamid gibi primer olarak CYP2C9 ile elimine edilirler.

Digoksin:

Sağlıklı gönüllülerde, 5 mg günlük çoklu dozlarda linagliptin ile 0,25 mg çoklu dozlarda digoksinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin farmakokinetiği üzerinde bir etki oluşturmamıştır. Bu nedenle linagliptin, in vivo olarak, P-glikoprotein aracılı transportun bir inhibitörü değildir.

Varfarin:

5 mg günlük çoklu dozlarda linagliptin, bir CYP2C9 substratı olan ve tek doz uygulanan S(-)

veya R(+) varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Simvastatin:

Sağlıklı gönüllülerde, günlük çoklu dozlarda linagliptin, duyarlı bir CYP3A4 substratı olan simvastatinin kararlı durum farmakokinetiği üzerinde minimal bir etki oluşturmuştur. Linagliptinin supraterapötik dozu olan 10 mg ile eş zamanlı olarak günde 40 mg simvastatinin 6 gün süreyle uygulanması sonucunda, simvastatinin plazma EAA değeri %34 ve plazma Cmaks değeri %10 oranında artmıştır.

Oral kontraseptifler:

5 mg linagliptin ile eş zamanlı uygulanması, levonergestrelin veya etinilestradiolün kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Metformin:

Kullanımda dikkat gerektiren kombinasyonlar

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal kullanılanlar), beta-2 agonistler ve diüretikler intrinsik hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Bu ilaçları kullanan hastalar, özellikle bu tür ilaçlarla tedavinin başlangıç dönemlerinde bilgilendirilmeli ve kan glukoz düzeyleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerektiğinde, antihiperglisemik ilacın dozu, diğer bir ilaçla kullanımı sırasında ve bu ilacın kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.

Bazı ilaçlar böbrek fonksiyonlarını etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir; (örn. seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri, ACE inhibitörleri, anjiotensin II reseptör antagonistlerini de içeren NSAI'ler ve özellikle loop diüretikleri olmak üzere diüretikler). Metformin ile birlikte böyle bir ilaca başlarken ya da kullanırken, renal fonksiyonların yakın takibi önemlidir.

Organik katyon taşıyıcıları (OCT):

Metformin OCT1 ve OCT2 taşıyıcılarının substuratıdır. Metforminin aşağıdakilerle birlikte kullanımında, özellikle böbrek bozukluğu olan hastalarda, özellikle bu ilaçlar metformin ile birlikte kullanıldığında, metformin plazma konsantrasyonu artabileceği için dikkatli olunması önerilir.

-OCT1 inhibitörleri (örn: verapamil) metformin etkinliğini azaltabilir

-OCT1 indükleyicileri (örn: rifampisin) metforminin gastrointestinal absorbsiyon ve etkinliğini arttırabilir.

-OCT2 inhibitörleri (örn: simetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) metforminin renal eliminasyonunu düşürebilir ve buda metformin plasma konsantrasyonu yükselmesine yol açabilir.

-OCT1 ve OCT2 inhibitörleri birlikte (örn: krizotinib, olaparib) metforminin etkinliği ve renal

eliminasyonunu değiştirebilir.

Önerilmeyen kombinasyonlar

Alkol:

Özellikle açlık, malnütrisyon veya hepatik yetmezlik durumlarında, alkol intoksikasyonu yüksek laktik asidoz riski ile ilişkilidir.

İyotlu kontrast ajanları:

Linagliptin/metformin hidroklorür, görüntüleme prosedürü öncesinde ya da görüntüleme zamanında kesilmeli ve ancak renal fonksiyonların yeniden değerlendirilmesi ve stabil bulunması koşuluyla, en erken 48 saat sonrasında başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hasta gebe kalmayı planlıyorsa veya gebe kalırsa, LINTREJAMET tedavisi kesilmeli ve anormal kan glukoz düzeylerinden kaynaklanabilecek fetal malformasyon riskini azaltmak için, en çabuk şekilde insülin tedavisine geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Linagliptin kullanımı gebe kadınlarda çalışılmamıştır. Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi açısından direkt veya indirekt etkiler göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Mevcut sınırlı veriler, gebe kadınlarda metformin kullanımının konjenital malformasyon riskinde artışla ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Metforminle yürütülen hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi açısından zararlı etkilere işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Klinik dışı üreme çalışmaları, linagliptin ve metforminin birlikte uygulanmasına bağlı bir aditif teratojenik etki göstermemiştir.

Gebelik sırasında LINTREJAMET kullanılmamalıdır. Eğer hasta gebe kalmayı planlıyorsa veya gebe kalırsa, LINTREJAMET tedavisi kesilmeli ve anormal kan glukoz düzeylerinden kaynaklanabilecek fetal malformasyon riskini azaltmak için, mümkün olduğunca çabuk şekilde insülin tedavisine geçilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmaları, laktasyon dönemindeki sıçanlarda, hem linagliptinin hem de metforminin süte salındığını göstermiştir. Metformin insanlarda süte küçük miktarlarda geçmektedir. Linagliptinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirmenin bebeğe yararları ve tedavinin anneye yararları dikkate alınarak, emzirmeye son verme veya LINTREJAMET tedavisini kesme/kullanmama kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Linagliptin/metformin hidroklorürün insan fertilitesi üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda, fertilite üzerinde linagliptinin hiçbir advers etkisi gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Linagliptin/metformin hidroklorür, araç ve makine kullanımı üzerinde etki göstermez veya etkisi ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, hipoglisemiye neden olduğu bilinen diğer antidiyabetik ilaçlarla birlikte (örn. sülfonilüreler) linagliptin/metformin hidroklorür kullanılması halinde hastalar, hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Günde iki kez 2,5 mg linagliptin (veya biyoeşdeğeri olan günde bir kez 5 mg) ile metformin kombinasyonunun güvenliliği, tip 2 diyabeti olan 6800'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Plasebo kontrollü çalışmalarda, 1800'den fazla hasta ≥12/24 hafta süre ile, günde iki kez 2,5 mg linagliptin (veya biyoeşdeğeri olan günde bir kez 5 mg) ile birlikte kullanılan metformin ile tedavi edilmiştir.

Plasebo kontrollü yedi çalışmanın havuzda toplanmış verilerinin analizinde, plasebo ve metformin ile tedavi edilen hastalardaki advers etkilerin genel insidansının, linagliptin 2,5 mg ve metformin ile görülen advers etkilerin insidansı ile benzer olduğu gözlenmiştir (%54,3 ve

%49). Plasebo ve metformin tedavisi alan grupta advers etkiler nedeni ile tedaviyi bırakan hasta

oranı, linagliptin ve metformin tedavisi alan hastalarla benzerdir (%3,8 ve %2,9).

Sabit doz kombinasyonu

Linagliptin+metformin ile en sık bildirilen istenmeyen etki diyaredir (%1,6) ve bu oran metformin+plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir (%2,4).

Sülfonilüre ile linagliptin/metformin hidroklorür birlikte kullanıldığında, hipoglisemi görülebilir (10 hastada ≥1 vaka).

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Tek başına linagliptin/metformin hidroklorür veya kullanılmakta olan diğer antidiyabetik tedavilere ekleme tedavisi olarak linagliptin/metformin hidroklorür ile yürütülen tüm klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar, aşağıda, sistem organ sınıflamasına göre sunulmuştur.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına göre ve mutlak sıklıklara göre listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2 Tüm Tek başına veya kullanılmakta olan diğer antidiyabetik tedavilere ekleme tedavisi olarak linagliptin+metformin verilen hastalarla (sıklıklar, plasebo kontrollü çalışmaların havuzlanmış analizinden tanımlanmıştır) yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon	Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Linagliptin + metformin	Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Linagliptin+ metformin+ sülfonilüre	Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Linagliptin + metformin+ insülin***	Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Linagliptin + metformin+ empagliflozin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Nazofarenjit	Yaygın olmayan	Bilinmiyor	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi
Hipersensitivite (örn. bronşiyal hiperaktivite)	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Öksürük	Yaygın olmayan	Bilinmiyor	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar
İştahta azalma	Yaygın olmayan	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Diyare	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Bulantı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın	Bilinmiyor
Pankreatit	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
Konstipasyon			Yaygın olmayan

Hepatobiliyer hastalıklar
Karaciğer fonksiyon bozuklukları			Yaygın olmayan
Metabolizma beslenme hastalıkları
Hipoglisemi		Çok yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Anjiyoödem*	Seyrek
Ürtiker*	Seyrek
Döküntü*	Yaygın olmayan
Prurit	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Büllöz Pemfigoid*	Bilinmiyor
Araştırmalar
Kan amilaz düzeyinde yükselme	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
Lipaz yükselme**	Yaygın

* Pazarlama sonrası deneyime dayanır (arka planı sülfonilüre, insülin +/- oral antidiyabetikler ve

empagliflozin olan linagliptin+metformin plasebo kontrollü çalışmaları dahil)

**Klinik araştırmalardak, >3xULN düzeyindeki lipaz yükselmesi gözlemlerine dayanır.

***Sıklık 549 hastadan oluşan havuzlanmış bir veri grubundan hesaplanmıştır.

Her bir komponentle ilgili ek bilgiler

Her bir etkin madde ile bildirilmiş olan advers reaksiyonlar, linagliptin/metformin hidroklorür ile yürütülen klinik çalışmalarda bu ilaçla gözlenmemiş bile olsa, potansiyel advers reaksiyonlar olabilir.

Metformin:

Metformin ile bilinen ancak linagliptin/metformin hidroklorür alan hastalarda bildirilmeyen advers etkiler Tablo 3'de sunulmuştur.

Tablo 3 Metformin* monoterapisi alan hastalarda bildirilen ve linagliptin/metformin hidroklorür

alan hastalarda bildirilmeyen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon	Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Metformin monoterapisi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Laktik asidoz	Çok seyrek
Vitamin B12 eksikliği	Çok seyrek

Sinir sistemi hastalıkları
Tat bozuklukları	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Abdominal ağrı	Çok yaygın
Hepatobilier hastalıklar
Hepatit	Çok seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Deri reaksiyonları (eritem, ürtiker gibi)	Çok seyrek

*Ek bilgi için bkz. metformin KÜB Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması

Hipoglisemi:

Bir çalışmada linagliptin, metformin+sülfonilüreye ekleme tedavisi olarak verilmiştir. Linagliptin ve metformin bir sülfonilüre ile eş zamanlı olarak kullanıldığında en sık bildirilen advers olay hipoglisemidir (linagliptin+metformin+sülfonilüre %23,9 ve plasebo+metformin+sülfonilüre

%16).

Linagliptin ve metformin insülinle kombine olarak kullanıldığında en sık bildirilen advers olay hipoglisemidir. Ancak, plasebo ve metforminin insülinle kombine kullanımı halinde benzer sıklıkta ortaya çıkar (linagliptin+metformin+insülin %29,5 ve plasebo+metformin+insülin grubu %30,9) ve şiddetli vakaların sıklığı düşüktür (%1,5 ve %0,9).

Diğer advers reaksiyonlar:

Bulantı, kusma, diyare, iştah azalması (Tablo 2) ve karın ağrısı (Tablo 3) gibi gastrointestinal bozukluklar, en sık olarak, linagliptin/metformin hidroklorür veya metformin hidroklorür tedavisinin başlangıç aşamalarında görülür ve çoğu vakada kendiliğinden geçer. Bir önlem olarak, linagliptin/metformin hidroklorürün günde iki kez yemekle birlikte veya yemekten sonra alınması önerilir. Dozun yavaş arttırılması da gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilir.

Metformin ile uzun süreli tedavi, vitamin B12 absorbsiyonunda azalma ile ilişkilidir (Tablo 3). Bu durum nadiren klinik olarak anlamlı vitamin B12 eksikliğine (örn. megaloblastik anemi) yol açabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Linagliptin:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda 600 mg'a kadar tek doz linagliptin (önerilen dozun 120 katına eşdeğer) uygulamaları, advers olaylarda doza bağımlı bir artışla ilişkili bulunmamıştır. İnsanlarda 600 mg'ın üzerindeki dozlarla ilgili deneyim yoktur.

Metformin:

Metformin hidroklorürün 85 g'a varan dozlarında hipoglisemi görülmemiştir. Ancak bu koşullarda laktik asidoz oluşmuştur. Metformin hidroklorürün yüksek doz aşımları veya eşlik eden riskler laktik asidoza yol açabilir. Laktik asidoz, acil bir tıbbi durumdur ve mutlaka hastanede tedavi edilmelidir. Laktat ve metformin hidroklorürü uzaklaştırmanın en iyi yolu hemodiyalizdir.

Tedavi:

Doz aşımı durumunda, olağan destekleyici önlemlerin alınması gerekir (örn. absorbe edilmemiş materyalin gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması, klinik izlem ve gerekli olan klinik önlemlerin alınması).