5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Santral etkili kas gevşetici ilaçlar a€“ Diğer santral etkili ilaçlar ATC kodu: M03BX01

Antispastik LİORESAL, spinal seviyede oldukça etkili bir antispastiktir. Bir gama- aminobütirik asit (GABA) türevi olan LİORESAL, diğer antispastik maddelerle kimyasal olarak ilgisizdir. Baklofen GABAreseptörlerini uyararak, omurilikte monosinaptik ve polisinaptik refleks aşırımını azaltır; sonuçta bu uyarı, eksitatör amino asitler olan glutamat ve aspartatın salıverilmesini inhibe eder.

Baklofen nöromüsküler aşırımı etkilemez. LİORESAL'in başlıca faydaları, ağrılı fleksör spazmlarını ve spontan klonusu azaltma yeteneğinden kaynaklanır; böylece hastanın hareket etmesini kolaylaştırır, bağımsızlığını arttırır ve rehabilitasyona yardımcı olur.

Lioresal ayrıca antinosiseptif bir etki gösterir. Genel sağlık durumu genellikle iyileşir ve sedasyon, merkezi etkili ilaçlara kıyasla daha az sıklıkla bir sorundur.

Baklofen, gastrik asit salgılanmasını uyarır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

LİORESAL (baklofen), gastrointestinal kanaldan hızla ve tam olarak emilir. T, Cve biyoyararlanım açısından sıvı ve tablet formülasyonlar arasında önemli bir fark

gözlenmemiştir. Tekli dozların (10-30 mg) oral yoldan uygulanmasını takiben, 0,5 ila 1,5 saat sonra pik plazma konsantrasyonları kaydedilir ve serum konsantrasyon eğrileri altında kalan alanlar (EAA) doz ile orantılıdır.

Dağılım:

Baklofenin dağılım hacmi 0,7 L/kg'dır. Proteine bağlanma oranı yaklaşık % 30 dur ve 10 nanogram/mL ila 300 mikrogram/mL konsantrasyon aralığında sabittir. Aktif madde serebrospinal sıvıda plazmadaki konsantrasyonlarından yaklaşık 8,5 kat daha düşük konsantrasyonlara erişir.

Biyotransformasyon:

Baklofenin sadece az bir miktarı metabolize edilir. Deaminasyon ile, farmakolojik olarak inaktif olan ana metaboliti beta-(p-klorofenil)-4-hidroksibutirik asit elde edilir.

Eliminasyon:

Baklofenin plazma eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 3-4 saattir. Baklofenin büyük bir kısmı değişmeden atılır. Dozun yaklaşık % 75'i 72 saat içinde, böbreklerden atılır, bu miktarın yaklaşık % 5'i metabolitleri şeklindedir. Dozun geri kalanı, %5'i metabolitler şeklinde olmak üzere, feçesle atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum ile ilgili veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üzeri):

Baklofenin yaşlı hastalardaki farmakokinetik özellikleri, 65 yaşın altındaki hastalardaki özellikler ile neredeyse aynıdır. Tek oral dozun ardından yaşlı hastalarda eliminasyon daha yavaştır fakat baklofenin sistemik maruziyeti 65 yaşın altındaki erişkinler ile benzerdir. Bu sonuçlar çoklu doz uygulamasına genellendiğinde, 65 yaşın altındaki hastalar ile yaşlı hastalar arasında anlamlı farmakokinetik farklılıkların olmadığına işaret etmektedir.

Pediatrik hastalar:

Çocuklarda (2 ila 12 yaş) 2,5 mg LİORESAL tabletin oral uygulamasının ardından Cmaks'ın 62,8±28,7 nanogram/mL ve Tmaks'ın 0,95-2 saat aralığında olduğu bildirilmiştir. Ortalama plazma klerensi (Cl) 315,9 mL/s/kg; dağılım hacmi (Vd) 2,58 L/kg ve yarılanma ömrü (T) 5.10 saat olarak bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Ancak, baklofenin metabolizmasında karaciğer önemli bir rol oynamadığından, karaciğer yetmezliği olan hastalarda baklofenin farmakokinetiğinin klinik olarak anlamlı düzeyde etkilenmesi olası değildir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrollü klinik farmakokinetik çalışma bulunmamaktadır. Baklofen başlıca idrarla, değişmemiş olarak elimine edilir. Kronik hemodiyaliz tedavisi almakta olan ya da kompanse böbrek yetmezliği olan sadece kadın hastalardan toplanan sınırlı plazma konsantrasyonu verileri, bu hastalarda baklofen klerensinin önemli oranda azaldığına ve yarılanma ömrünün arttığına işaret etmektedir. Böbrek yetmezliği hastalarında baklofenin sistemik düzeyleri bazında dozaj ayarlaması

düşünülmelidir ve sistemik dolaşımdaki aşırı baklofenin düzeltilmesi için derhal uygulanan hemodiyaliz etkili bir yöntemdir.

Klinik çalışmalar:

LİORESAL ile yakın tarihte klinik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Baklofenin, insan kullanımı için önerilen maksimum oral dozun (mg/kg bazında) yaklaşık 13 katının verildiği sıçanların fetüslerinde omfalosel (ventral herni) insidansını artırdığı gösterilmiştir. Bu anomali farelerde ya da tavşanlarda görülmemiştir.

2 yıl boyunca tedavi edilen dişi sıçanlarda, yumurtalık kistlerinin sıklığında doza bağlı olarak belirgin bir artış ve büyümüş ve/veya hemorajik adrenallerde daha az belirgin bir artış gözlenmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Bugüne kadar elde edilen deneysel kanıtlar, baklofenin karsinojenik veya mutajenik özelliklere sahip olmadığını göstermektedir.