LIPANTHYL 160 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Bu ilaç laktoz içerir. Bu nedenle nadir kalıtımsal galaztoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar:

Fenofıbrat oral antikoagülan etkiyi güçlendirir ve kanama riskini artırabilir. Tedavinin başlangıcında oral antikoagülan ilaç dozunun 1/3 oranında azaltılması ve daha sonra gerekirse INR (International Normalised Ratio) takibine göre kademeli olarak ayarlanması önerilir.

Siklosporin:

Fenofıbrat ve siklosporinin birlikte kullanımı sırasında, bazı şiddetli geri dönüşümlü böbrek fonksiyon bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hastalarda böbrek fonksiyonu yakından izlenmeli ve laboratuvar parametrelerinde ciddi değişiklik olması durumunda, fenofıbrat ile tedaviye son verilmelidir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri veya diğer fıbratlar:

Fibratlar, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri veya diğer fıbratlarla birlikte kullanıldığı takdirde, ciddi kas toksisitesi riski artar. Bu kombinasyon ile tedavi sırasında dikkatli olunmalı ve hastalar kas toksisitesi belirtileri yönünden yakından izlenmelidir (4.4’e bakınız).

Glitazonlar:

Fenofıbrat ve glitazonların eşzamanlı kullanımı sırasında, HDL kolesterolüne (HDL-C) yönelik bazı geri dönüştürülebilir paradoksik düşüşler bildirilmiştir. Bu nedenle, bu bileşenlerden biri diğerine eklenirse HDL-kolesterolün(HDL-C) izlenmesi ve HDL-kolesterol (HDL-C) çok düşükse tedavilerden herhangi birinin kesilmesi önerilmektedir. Sitokrom P450 enzimleri:

İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar, fenofıbrat ve fenofıbrik asidin, sitokrom (CYP) P450 izoformları olan CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 veya CYPlA2’nin inhibitörleri olmadığını göstermektedir. Bunlar, terapötik konsantrasyonlarda CYP2C19 ve CYP2A6’nın zayıf; CYP2C9’un hafif - orta derecede inhibitörleridir.

Fenofıbrat ile dar bir terapötik indeksi olan, CYP2C19, CYP2A6 ve özellikle CYP2C9 ile metabolize olan ilaçlann birlikte uygulandığı hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse bu ilaçlar için doz ayarlaması yapılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Fenofıbraün hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli bilgi bulunmamaktadır. Hayvan deneylerinde herhangi bir teratojenik etkisi görülmemiştir. Anne için toksik olan doz aralığında embriyotoksik etkiler görülmüştür (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için muhtemel riski bilinmemektedir.

Bu nedenle LİPANTHYL gebelik döneminde ancak dikkatli bir fayda/risk değerlendirmesinden sonra kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Fenofıbraün ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçişi ile ilgili bilgi mevcut değildir. Anne sütü ile beslenen yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk gözardı edilemez. Bu nedenle fenofıbrat süt veren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

). LİPANTHYL kullanımıyla fertiliteye ilişkin klinik veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİPANTHYL 160 mg’ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Fenofıbrat tedavisi sırasında en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler sindirim ile ilgili, mide veya bağırsak hastalıklarıdır.

Plasebo kontrollü klinik araştırmalar (n = 2344) sırasında ve pazarlama sonrası deneyimlerde³ aşağıda sıklıklarıyla belirtilen istenmeyen etkiler gözlemlenmiştir.

Advers olaylar aşağıdaki sıralamaya göre belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

* Tip 2 diabetes mellituslu 9795 hasta ile gerçekleştirilen randomize plasebo kontrollü bir çalışma olan FIELD çalışmasında, plasebo alan hastalara karşı fenofıbrat alan hastalarda, pankreatit vakalannda istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlemlenmiştir (%0.5’e karşı %0.8; p = 0.031). Aynı çalışmada, pulmoner embolizm görülme sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış (fenofıbrat grubundaki %1.1’e karşı plasebo grubunda %0.7; p = 0.022) ve derin ven trombozlarında istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artış (fenofıbrat ile %1.4’e [67/4895 hasta] karşı plasebo ile %1.0 [48/4900 hasta]; p = 0.074) rapor edilmiştir.

** FIELD çalışmasında, fenofıbrat ile tedavi edilen hastalarda kan homosistein seviyesindeki ortalama artış 6.5 mikromol/L olarak gözlenmiş ve fenofıbrat tedavisinin kesilmesiyle normale dönmüştür. Venöz trombotik olay riskindeki artış, artmış homosistein düzeyi ile ilişkili olabilir. Bu durumun klinik açıdan önemi yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks:0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı

Fenofıbrat doz aşımına ilişkin sadece anekdot şeklinde vakalar alınmıştır. Vakalann çoğunda, doz aşımı belirtileri bildirilmemiştir.

Spesifik bir antidot bilinmemektedir. Bir aşırı doz alımı kuşkusu olduğunda, semptomatik tedavi uygulanmalı ve gerektiği şekilde, uygun destekleyici önlemler alınmalıdır. Fenofıbrat hemodiyaliz ile elimine edilemez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kardiyovasküler sistem / Lipid modifıye edici ajanlar / Fibratlar ATC Kodu: CIO AB 05

Fenofıbrat insanlarda bildirilen lipid düzenleyici etkilerini PPARa (a tipi Peroksizom Proliferatör Aktive Reseptör) aktivasyonu aracılığı ile gerçekleştiren bir fıbrik asit türevidir.

PPARa’nın aktivasyonu aracılığı ile, fenofıbrat lipoprotein lipazı aktive etmek ve apoprotein C III üretimini azaltmak suretiyle lipolizi ve trigliseritçe zengin partiküllerin plazmadan eliminasyonunu artınr. PPARa’nın aktivasyonu, apoprotein Al ve Ali sentezinde de bir artışa neden olur.

Fenofıbraün lipoproteinler üzerine yukarıda bildirilen etkileri apoprotein B içeren çok düşük ve düşük yoğunluklu fraksiyonlarda (VLDL ve LDL) azalmaya ve apoprotein Al ve Ali içeren yüksek yoğunluklu (HDL) lipoprotein fraksiyonlarında artışa neden olur.

Buna ek olarak, VLDL fraksiyonlarının katabolizma ve sentez modülasyonu yoluyla, fenofıbrat LDL klirensini arttırır ve küçük yoğun LDL’yi azaltır.

Küçük yoğun LDL’nin seviyeleri koroner kalp hastalığı riski olan hastalarda yaygın bir hastalık olan aterojenik lipoprotein fenotipinde yükselmiş durumdadır.

Yapılan klinik çalışmalarda fenofıbrat, total kolesterolü %20-25, tri gli s eri dİ eri %40-55 oranında azaltmış; HDL kolesterolü (HDL-C ) % 10-30 artırmıştır.

LDL kolesterol düzeylerinin %20-35 oranında düşürüldüğü hiperkolesterolemik hastalarda, kolesterol üzerine kapsamlı etki, hepsi de aterojenik risk işaretleri olan, total kolesterol / HDL kolesterol (HDL-C ), LDL kolesterol / HDL kolesterol (HDL-C ) veya Apo B / Apo Al oranlarında düşme ile sonuçlanır.

Fibratlar ile tedavinin koroner kalp hastalığı olaylannı azaltabileceğine dair kanıtlar bulunmaktadır, ancak fıbratların kardiyovasküler hastalığın primer ve sekonder önlenmesinde tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı kanıtlanamamıştır.

Diyabette Kardiyovasküler Riski Kontrol Etme İşlemi (ACCORD) lipid araştırması, simvastatine ek olarak fenofıbrat ile tedavi gören üp 2 diyabet mellituslu 5518 hasta ile gerçekleştirilen randomize plasebo kontrollü bir çalışmadır. Fenofıbrat artı simvastastin tedavisi, fatal olmayan miyokard enfarktüsü, fatal olmayan felç ve kardiyovasküler ölümden oluşan kompozit primer sonuç bakımından simvastatin monoterapisine kıyasla anlamlı bir fark göstermemiştir (tehlike oranı [HR] 0.92, %95 GA 0.79-1.08, p = 0.32; mutlak risk azalması: %0.74).

Başlangıçta HDL-C bakımından en düşük üçte birlik dilimde (<34 mg/dl veya 0.88 mmol/L) ve TG bakımından en yüksek üçte birlik dilimde (>204 mg/dl veya 2.3 mmol/L) bulunan hastalar olarak tanımlanan, önceden belirlenmiş dislipidemik hastalar alt grubunda, fenofıbrat artı simvastatin tedavisi kompozit primer sonuçta simvastatin monoterapisine kıyasla %31’lik bir rölatif azalma ortaya koymuştur (tehlike oranı [HR] 0.69, %95 GA 0.49-0.97, p = 0.03; mutlak risk azalması: %4.95). Bir diğer önceden belirlenmiş alt grup analizinde, istatistiksel olarak anlamlı bir cinsiyete göre tedavi etkileşimi (p = 0.01) tanımlanmıştır; bu da, erkeklerde kombinasyon tedavisinin olası tedavi faydasına işaret ederken (p = 0.037), simvastatin monoterapisine kıyasla kombinasyon tedavisi ile tedavi gören kadınlarda primer sonuç bakımından potansiyel olarak daha yüksek bir risk olduğunu göstermektedir (p = 0.069). Bu, yukarıda değinilen dislipidemili hastalar alt grubunda gözlemlenmemiştir, ancak fenofıbrat artı simvastatin ile tedavi gören dislipidemik kadınlarda faydaya dair net bir kanıt bulunmamıştır ve bu alt grupta zararlı bir etki olasılığı göz ardı edilemez.

Kolesterolün damar dışı birikintileri (tendinöz ve tüberöz ksantom) fenofıbrat tedavisi sırasında azaltılabilir veya yok edilebilir.

Fenofıbrat ile tedavi edilen, fıbrinojen düzeyleri yüksek hastalarda, Lp(a) düzeyleri yükselmiş hastalarda olduğu gibi, bu parametrede anlamlı düşüşler görülmüştür. C Reaktif Protein gibi diğer inflamatuvar işaretlerde de fenofıbrat tedavisi ile azalma görülür. Fenofıbraün, ürik asit düzeylerinde yaklaşık ortalama %25 oranında azalmasına sebep olan ürikozürik bir etkisi olduğu gösterilmiştir.

Fenofıbraün trombositlerin agregasyonunu inhibe edici etkisi olduğu hayvanlarda, ve bir klinik çalışmada gösterilmiştir. Bu etki, ADP, araşidonik asit ve epinefrin tarafından indüklenen platelet agregasyonunun azalması şeklinde olmuştur.

Fenofıbrat Diyabette Girişim ve Olayların Azaltılması (FIELD - Fenofıbrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) çalışması, Tip 2 Diyabetes Mellitus hastalarının fenofıbrat ile tedavi edildiği 5 yıl süren, randomize, placebo kontrollü bir çalışmadır. FIELD çalışmasına katılan tüm hastalardan her çalışma vizitinde diyabetik retinopati için lazer tedavisi gerekliliği oluşması açısından bilgi toplanmıştır (ana çalışmanın önceden belirlenmiş üçüncül sonlamın noktası). Tüm retinopati dururdan için ilk lazer tedavisi gerekliliği fenofıbrat grubunda plasebo grubuna kıyasla anlamlı düzeyde düşük saptanmıştır (164 [%3.4]’e karşı 238 [%4.9]; risk oranı [HR] 0.69, %95 GA 0.56-0.84; p=0.0002; mutlak risk azaltımı [ARR] %1.5 [0.7—2.3]). Fenofıbrat tedavi grubunda lazer tedavisi gerekliliğindeki azalma çalışma başlangıcındaki plazma lipid konsantrasyonlan ile ilişkili bulunmamıştır.

1012 hastanın katılımı ile yapılan FIELD alt çalışmasında (FIELD-PSP-DR), standardize retinal fotoğraflar çekilmiş ve kümülatif diyabetik retinopati insidansı ve eşlik eden DR lezyonlannı tespit etmek için Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması (ETDRS) kriterlerine göre hastalar derecelendirilmiştir. Analizler “Tedavi amacına yönelik analiz” şeklinde gerçekleştirilmiştir. EDTRS derecesinin 2-basamaklı progresyonunu değerlendiren birincil sonlamın noktasında, tüm çalışma popülasyonunda ve başlangıçta retinopatisi olmayan hasta popülasyonunda, iki grup arasında anlamlı bir fark görülmemiştir (fenofıbrat kullanan 46 hastaya [%9.6] karşı plasebo kullanan 57 hasta [%12.3]; p=0.19 ile fenofıbrat kullanan 43 hastaya [%11.4] karşı plasebo kullanan 43 hasta [%11.7] p=0.87). Buna karşın, çalışma başlangıcında retinopatisi olan hastalarda, fenofıbrat kullanan hastaların 2-basamaklı progresyonu, plasebo kullananlara kıyasla anlamlı düzeyde düşük saptanmıştır (3 hastaya [%3.1] karşı 14 hasta [%14.6]; p=0.004). EDTRS derecesinin 2-basamaklı progresyonu, maküler ödem veya lazer tedavisinin kompozit sonlamın noktasında ise, fenofıbrat ile tedavi edilen grupta bu olayların görülme oranı anlamlı düzeyde daha düşük bulunmuştur (HR 0.66, %95 GA 0.47-0.94; p=0.022).

Diyabette Kardiyovasküler Riski Kontrol Etme Aksiyonu Lipid çalışması (ACCORD-Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) statin tedavisi kullanan 5518 Tip 2 Diyabet hastası ile gerçekleştirilen, randomize, placebo kontrollü bir fenofibrat tedavi çalışmasıdır. ACCORD-Lipid çalışmasının 1593 katılımcısıyla oluşturulan alt-grubunda (ACCORD-Eye), fenofıbratla birlikte simvastatin tedavisi ile plaseboyla birlikte simvastatin tedavisi 4. yılda diyabetik retinopati progresyonu, ETDRS Şiddet Skalasf nda 3 veya daha fazla seviyede progresyon gelişimi (her artan basamağın hastalık şiddetindeki artışı gösterdiği 17 muhtemel seviye içeren Şiddet Skalası, yedi kadran stereoskopik fıındus görüntülemeleri kullanılarak değerlendirilmiştir) veya lazer fotokoagülasyon veya vitrektomi gerektirecek diyabetik retinopati gelişimi açısından karşılaştınlmışlardır. Fenofibrat ile intensif dislipidemi tedavisi alanlarda diyabetik retinopati progresyonu %6.5 iken, plasebo ile standart dislipidemi tedavisi alanlarda %10.2 olmuştur (ayarlanmış odds oranı, 0.60; %95 GA, 0.42 ila 0.87; P = 0.006).

Fenofibrat ile intensif dislipidemi kombinasyon tedavisinin diyabetik retinopati progresyonunun hızını azalttığı sonucuna ulaşılmıştır.

FIELD çalışmasından alınan özgün hasta verileri ve ACCORD-Eye yayınlanndan elde edilen veriler kullanılarak birleştirilmiş bir analiz gerçekleştirilmiştir. ACCORD-Eye çalışmasının birleşik birincil sonlamın noktası FIELD çalışmasına uygulanmıştır, örn.; 3-basamaklı ETDRS şiddet skalası, proliferatif diyabetik retinopati için fotokoagülasyon veya vitrektomi. İki çalışma homojen olduğu için sabit etki modeli uygulanabilmiştir ve sonuç olarak başlangıçta diyabetik retinopatisi olan hastalarda diyabetik retinopati progresyonunda % 60’lık bir azalma elde edildiği gösterilmiştir (OR: 0.40; %95 GA (0.26-0.61).

Hem FIELD hem de ACCORD-Eye çalışmalarında görme keskinliğinde bir gelişme izlenmemiştir.

FIELD ve ACCORD çalışmalanna başlangıçta şiddetli non-proliferatif ve proliferatif diyabetik retinopatisi olan hastalar dahil edilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

LİPANTHYL, 160mg mikronize fenofıbrat içeren, fenofıbrat biyoyararlanımının yüksek olduğu, film kaplı tablet formunda bir preparattır.

Emdim:

İlaç, oral yoldan verilişinden 4-5 saat sonra plazmada doruk konsantrasyona (C_maks) erişir. Devamlı tedavi sırasında bireylerde plazma konsantrasyonları düzenlidir. Yiyeceklerle verildiğinde fenofıbraün emilimi artar.

Dağılım:

Fenofıbrik asit plazma albüminine kuvvetli bağlanır (%99’dan fazla).

Bivotransformasvon:

Oral uygulamadan sonra, fenofıbrat, esterazlar tarafından hızla hidrolize olarak aktif metabolit olan fenofıbrik aside dönüşür. Plazmada, değişikliğe uğramamış fenofıbrat tespit edilemez. Fenofıbrat, CYP3A4 substratı değildir. Hepatik mikrozomal metabolizmaya dahil olmaz.

Eliminasvon:

İlaç başlıca idrar ile atılır. İlacın hemen hemen tamamı 6 günde elimine edilir. Fenofıbrat başlıca fenofıbrik asit ve glukuronid konjugatı şeklinde aülır. Yaşlı hastalarda görünen fenofıbrik asit total plazma klirensinde bir değişiklik görülmemiştir.

Tek doz ve tekrarlanan dozların uygulanmasını takiben yapılan kineük çalışmalar ilacın birikmediğini göstermiştir.

Fenofıbrik asit hemodiyaliz ile elimine edilemez.

Fenofıbrik asidin plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Fenofıbrat tabletlerin farmakokinetiği, incelenen 80 mg - 240 mg’lık doz aralığı içinde doğrusaldır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fenofıbraün aktif metaboliti olan fenofibrik asit ile ilgili sıçanlar üzerinde yapılan üç aylık bir klinik dışı oral çalışmada iskelet kaslarında (özellikle tip I yavaş oksidatif miyoliflerden zengin olan kaslarda) toksisite ve kardiyak dejenerasyon ile anemi ve kilo kaybı olduğu görülmüştür. İnsanlar için önerilen maksimum doz (MRHD) ile elde edilen maruziyetin yaklaşık 17 katı olan 30 mg/kg’a kadar olan dozlarda iskelet toksisitesi kaydedilmemiştir. MRHD’nin yaklaşık 3 katı olan maruziyetle kardiyomiyotoksisite bulgusu görülmemiştir.

Üç ay tedavi uygulanan köpeklerde gastrointestinal kanalda geri dönüşümlü ülser ve erozyon kaydedilmiştir. Söz konusu çalışmada, MRHD’nin yaklaşık 5 katı maruziyetle gastrointestinal lezyona rastlanmamıştır.

Fenofıbraün mutajenliği ile ilgili çalışmaların sonuçlan negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yüksek dozlarda, peroksizom proliferasyonuna atfolunan, karaciğer tümörleri bulunmuştur. Bu değişiklikler küçük kemiricilere özgü olup diğer hayvan türlerinde gözlenmemişlerdir. Bu bulgular ilacın insanlardaki terapötik kullanımını etkilemez.

Fare, sıçan ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda herhangi bir teratojenik etki görülmemiştir. Anne için toksik olan doz aralığında embriyotoksik etkiler görülmüştür. Yüksek dozlarda,

gebelik süresinde uzama ve doğum sırasında güçlükler görülmüştür.

Genç köpeklerde fenofıbrik asit ile ilgili bir tekrarlanan doz toksisitesi çalışmasında geri dönüşümlü hipospermi ve testiküler vakuolasyon ile överlerin gelişmediği gözlenmiştir. Ancak, fenofıbrat ile yürütülen klinik dışı üreme toksisitesi çalışmalarında fertilite üzerinde herhangi bir etki saptanmamıştır.