LIPAXEL DR 135 mg sert kapsül (90 kapsül) Farmakolojik Özellikler
İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 5 April 2022 ]
İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 5 April 2022 ]
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, bitkisel alkaloidler ve diğer doğal ürünler,
taksanlar
Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
Belge DoğpCnKKdu’ 1LW56ZW561k1UQ3NRZmxXS3k0YnUyZ1Ax
Etki Mekanizması
Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin birleşim düzeyini artıran ve
depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır.
Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyunca mikrotübüllerde anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indüklemektedir.
ALBIPAKSEL, paklitakselin kristal olmayan, amorf halde bulunduğu, yaklaşık 130 nm boyutunda, insan serum albümini-paklitaksel nanopartikülleri içermektedir. intravenöz uygulama üzerine, nanopartiküller yaklaşık 10 nm boyutundaki çözünebilir, albumine bağlı paklitaksel komplekslerine ayrışır. Albuminin, plazma bileşenlerinin endotel kaveolar transsitozuna aracılık ettiği bilinmektedir ve in vitro çalışmalar ALBIPAKSEL’de albumin varlığının paklitakselin endotel hücreleri boyunca taşmımmı artırdığını göstermiştir. Endotel boyunca artan bu kaveolar taşınımına gp-60 albumin reseptörünün aracılık ettiği ve albumine bağlı asidik sistemden zengin sekrete proteinden (SPARC) dolayı tümör bölgesinde artan bir paklitaksel birikimi olduğu varsayılmaktadır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Meme kanseri
İki tek-kollu açık etiketli çalışmadaki 106 hastadan ve bir randomize Faz III karşılaştırma çalışmasında tedavi edilen 454 hastadan toplanan, metastatik meme kanserinde ALBIPAKSEL kullanımını destekleyen veriler mevcuttur. Bu bilgiler aşağıda sunulmuştur.
Tek-kollu açık etiketli çalışmalar
Bir çalışmada, 43 meme kanserli hastaya, 30 dakikalık ınfuzyonla 175 mg/m dozda ALBIPAKSELuygulanmıştır. İkinci çalışma 63 meme kanserli hastada 30 dakikalık infüzyonla 300 mg/m2 dozda ALBIPAKSEL kullanmıştır. Hastalar steroid ön tedavisi veya planlı G-CSF (granülosit-koloni uyarıcı faktör) desteği olmaksızın tedavi edilmiştir. Sikluslar 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Tüm hastalarda yanıt oranları, sırasıyla %39.5 (%95 Güven aralığı: %24.9-%54.2) ve %47.6 (%95 Güven aralığı: %35.3-%60.0) olmuştur. Hastalığın progresyonuna kadar geçen medyan süre 5.3 ay (175 mg/m2 %95 Güven aralığı 4.6- 6.2 ay) 2
ve 6.1 ay (300 mg/m %95 Güven aralığı 4.2-9.8 ay) olmuştur.
Randomize karşılaştırma çalışması
Bu çok merkezli çalışma, üç haftada bir tek ajan olarak paklitaksel ile tedavi edilen metastatik meme kanserli hastalarda yapılmış hastalar ya aşırı duyarlılığı önlemek için ön tedavi ile 3 saatlik infüzyonla verilen 175 mg/m2 dozda çözücü bazlı paklitaksel (N = 225) ya da ön tedavi olmaksızın 30 dakikalık infüzyonla verilen 260 mg/m2 dozda ALBIPAKSEL (N = 229) ile tedavi edilmiştir.
Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1UQ3NRZmxXS3k0YnUyZ1Ax
Hastaların %64’ünde çalışmaya girişte bozulmuş performans durumu (ECOG ölçeği 1 veya 2); %79’unda iç organ metastazı; ve %76’sında üçten fazla bölgede metastaz mevcuttur. Hastaların %14’ü daha önceden kemoterapi almamış; %27’si yalnız adjuvan koşullarda, %40’ı metastatik koşullarda ve %19’u hem metastatik hem de adjuvan koşullarda kemoterapi almıştır. Hastaların %59’u çalışma ilacını ikinci basamak veya daha sonraki basamaklardaki tedaviler olarak almıştır. Hastaların %77’si daha önce antrasiklin kullanmıştır.
İlacı > birinci basamak tedavi olarak alan hastalar için genel yanıt oranları ve hastalığın progresyonuna kadar geçen süreler, progresyonsuz sağkahm ve sağkalım sonuçları aşağıda Tablo 10’da gösterilmiştir.
Tablo 10: Araştırmacı tarafından değerlendirilen genel yanıt oranları ve hastalığın progresyonuna kadar geçen süreler, progresyonsuz sağkalım ve sağkalım sonuçları
Etkililik Parametresi | ALBIPAKSEL (260 mg/m2) | Çözücü bazlı paklitaksel (175 mg/m2) | p değeri |
Yanıt oranı [%95 Güven aralığı] (%) | |||
> 1. basamak tedavi | 26.5 [18.98, 34.05] (n = 132) | 13.2 [7.54, 18.93] (n = 136) | 0.006a |
* Hastalığın progresyonuna kadar geçen medyan süre [%95 Güven aralığı] (hafta) | |||
> 1. basamak tedavi | 20.9 [15.7, 25.9] (n = 131) | 16.1 [15.0, 19.3] (n = 135) | 0.011b |
* Medyan progresyonsuz sağkalım [%95 Güven aralığı] (hafta) | |||
> 1. basamak tedavi | 20.6 [15.6, 25.9] (n = 131) | 16.1 [15.0, 18.3] (n = 135) | 0.010b |
Sağkalım [%95 Güven aralığı] (hafta) | |||
> 1. basamak tedavi | 56.4 [45.1, 76.9] (n = 131) | 46.7 [39.0, 55.3] (n = 136) | 0.020b |
Bu veriler 23 Mart 2005 tarihli Ek CA012-0 klinik çalışma raporuna dayanmaktadır:
a Ki-kare testi b Log-sıra testi
Randomize, kontrollü klinik çalışmada ALBIPAKSEL ile tedavi edilen 229 hasta güvenlilik için değerlendirilmiştir. Paklitakselin nörotoksisitesi tedavi boyunca herhangi bir zamanda Grade 3 nöropati yaşayan hastalar için bir grade iyileşme ile değerlendirilmiştir. > 6 kür tedavi seansından sonra ALBIPAKSEL’in kümülatif toksisitesinden dolayı periferik nöropatinin başlangıca dönüşteki doğal seyri değerlendirilmemiş ve bilinmez olarak kalmıştır.
Pankreas adenokarsinomu
Metastatik pankreas adenokarsinomlu hastaların 1.basamak tedavisinde,
ALBIPAKSEL/gemsitabin kombinasyonunu gemsitabin monoterapisi ile karşılaştırmak için 861 hastada çok merkezli, çok uluslu, randomize, açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Hastalara, 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde intravenöz olarak 30-40 dakika boyunca 125 mg/m2 dozda ALBIPAKSEL uygulanmış ve bunu intravenöz olarak 30-40 dakika 2
boyunca 1000 mg/m dozda gemsitabin uygulaması izlemiştir. Karşılaştırma grubunda, gemsitabin monoterapisi hastalara (N=430) önerilen doz ve rejime göre uygulanmıştır. Tedavi hastalığın progresyonuna veya kabul edilemeyen bir toksisite gelişimine kadar uygulanmıştır, o V o BU belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. ° T ’
Belge DvALBIRAKSZWWwemsûtabNRzmgjbunajyzandomizeıeıgedüenAdpankreaswA’adknQgovrtsingo 1
hastanın çoğu (%93) beyaz, %4’ü siyahi ve %2’si asyah olmuştur. Karnofsky Performans 22
Durumu hastaların %16’sında 100, %42’sinde 90, %35’inde 80, %7’sinde 70 ve <%l’inde 70’in altında olmuştur. Yüksek kardiyovasküler risk, periferik arter hastalığı ve/veya bağ dokusu bozuklukları ve/veya interstisyel akciğer hastalığı geçmişi olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.
ALBIPAKSEL/gemsitabin grubundaki hastalar medyan olarak 3.9 ay ve gemsitabin monoterapi grubundaki hastalar medyan olarak 2.8 ay tedavi görmüştür. ALBIPAKSEL/gemsitabin grubundaki hastaların %32’si, 6 ay daha fazla tedavi gören gemsitabin monoterapi grubundaki hastaların %15’i ile karşılaştırılmıştır. Tedavi edilen popülasyon için, medyan relatif doz yoğunluğu ALBIPAKSEL/gemsitabin grubunda %75 ve gemsitabin monoterapi grubunda %85 olmuştur. ALBIPAKSEL için medyan relatif doz 2\
yoğunluğu %81 olmuştur. Gemsitabin monoterapi grubu (9000 mg/m ) ile karşılaştırıldığında ALBIPAKSEL/gemsitabin grubunda (11400 mg/m2) daha yüksek bir medyan kümülatif gemsitabin dozu dağılımı olmuştur.
Primer sonlanım noktası genel sağkalım olmuştur. Sekonder sonlamın noktaları progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı olmuş; her ikisi de RECIST (Solid Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri) kılavuzları (Sürüm 1.0) kullanılarak, bağımsız, merkezi kör radyolojik inceleme ile değerlendirilmiştir.
Tablo 11: Pankreas adenokarsinomlu hastalarda (tedavi amaçlı popülasyon) randomize çalışmadan elde edilen etkililik sonuçları
ALBIPAKSEL (125 mg/m2)/gemsitabin (N=431) | Gemsitabin (N=430) | |
Genel sağkalım | ||
Ölümlerin sayısı (%) | 333(77) | 359(83) |
Medyan genel sağkalım, ay (%95 GA) | 8.5 (7.89, 9.53) | 6.7 (6.01, 7.23) |
HRa+g/g(%95 GA) | 0.72 (0.617, 0.835) | |
P-değerib | <0.0001 | |
Sağkalım oranı (%95 GA) | ||
1 yılda | 35% (29.7, 39.5) | 22% (18.1, 26.7) |
2 yılda | 9% (6.2, 13.1) | 4% (2.3, 7.2) |
Genel sağkalım 75. persantil (ay) | 14.8 | 11.4 |
Progresyonsuz sağkalım | ||
Ölüm veya hastalık progresyonu, n (%) | 277(64) | 265(62) |
Medyan progresyonsuz sağkalım, ay (%95 GA) | 5.5 (4.47, 5.95) | 3.7 (3.61, 4.04) |
HRa+g/g(%95 GA) | 0.69 (0.581, 0.821) | |
P-değerib | <0.0001 | |
Genel yanıt oranı | ||
Onaylanmış tam veya kısmi genel yanıt n (%) | 99 (23) | 31 (7) |
HRa+g/g(%95 GA) | 19.1,27.2 | 5.0, 10.1 |
Pa+g/pg(%95 GA) | 3.19 (2.178, 4.662) | |
P-değerib(ki-kare testi) Bu belge, gü | . venli elektronik imza ile imzalanmıştır?-0.0001 | |
Belge DdğrUlamaKodu:1ZW56ZW56ak1UQ3NRZmxXS3k0YnUyZ1Ax HRa+g/g=ALBIPAKSEL (125 mg/m2)+ gemsitabin/gemsitabin risk oranı
pA+G/pG=ALBIPAKSEL (125 mg/m2)+ gemsitabin/gemsitabin yanıt oranlarının oranı a tabakalı cox orantısal risk modeli
b tabakalı Log-sıra testi, tabakalı coğrafi bölge (diğer bölgelere karşı Kuzey Amerika), Karnofsky Performans Durumu (90 - 100’e karşı 70 - 80) ve karaciğer metastaz varlığı (hayıra karşı evet).
Tek başına gemsitabin ile karşılaştırıldığında ALBIPAKSEL/gemsitabin ile tedavi edilen hastalar için, medyan genel sağkalımda 1.8 aylık artış, ölüm riskinde %28’lik genel azalma, 1 yıllık sağkalımda %59 iyileşme ve 2 yılllık sağkalımda %125 iyileşme ile, genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur.
Şekil 1: Genel sağkalım Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)
Tedavinin genel sağkalım üzerinde etkileri, önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda (cinsiyet, Karnofsky Performans Durumu, coğrafi bölge, pankreas kanserinin primer lokasyonu, teşhisteki evresi, karaciğer metastazı varlığı, peritoneal karsinomatoz varlığı, önceki pankreatikoduodenektomi, başlangıçta safra stenti varlığı, pulmoner metastazların varlığı ve metastaz bölgelerinin sayısı) ALBIPAKSEL /gemsitabin lehine olmuştur.
ALBIPAKSEL/gemsitabin grubundaki > 75 hastalar için sağkalım risk oranı (HR) 1.08 (%95 GA 0.653, 1. 797) olmuştur. Normal başlangıç CA 19- 9 seviyeleri olan hastalar için sağkalım HR 1.07 (%95 GA 0.692, 1.661) olmuştur.
Tek başına gemsitabine karşı ALBIPAKSEL/gemsitabin ile tedavi edilen hastalar için, medyan progresyonsuz sağkalımda 1.8 aylık bir artışla, progresyonsuz sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
, T-Bu belge, güvenli, elektronik imza ile imzalanmıştır. . „ , ,
Belgesem»: iZtzlaaiNRZlİo <wT0Jp feffitfs://wwwk
merkezli, randomize, açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma, ileri evre küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda, birinci basamak tedavi olarak karboplatin/çözücü bazlı paklitaksel kombinasyonuna karşı karboplatin/ALBIPAKSEL kombinasyonunu karşılaştırmıştır. Hastaların %99’undan fazlası 0 veya 1 ECOG (Doğu kooperatif Onkoloji Grubu) performans durumuna sahip olmuştur. Önceden mevcut Grade > 2 nöropatisi olan veya majör organ sistemlerinin herhangi birini içeren ciddi tıbbi risk faktörleri taşıyan hastalar çalışma dışı tutulmuştur. ALBIPAKSEL hastalara, 21 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde, herhangi bir steroid ön tedavisi ve granülosit-koloni uyarıcı faktör desteği olmaksızın, 30 dakika 2
boyunca ıntravenöz infüzyonla 100 mg/m dozda uygulanmıştır. Her 21 günlük siklusun yalnızca 1. günlerinde, ALBIPAKSEL uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra başlayacak şekilde, intravenöz olarak EAA = 6 mg»dakika/mL dozda karboplatin uygulanmıştır. Çözücü bazlı paklitaksel, hastalara (N=531) standart ön tedavi ile, 3 saatten uzun intravenöz 2
infüzyonla 200 mg/m dozda uygulanmış ve bunu hemen sonra EAA - 6 mg»dakıka/mL dozda intravenöz olarak uygulanan karboplatin izlemiştir. Her ilaç 21 günlük siklusun l. gününde uygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda da tedavi hastalığın progresyonuna veya kabul edilemeyen bir toksisite gelişimine kadar uygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda da hastalar medyan olarak 6 tedavi siklusu almıştır.
Primer sonlamın noktası, RECIST (Solid Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri) (sürüm 1.0) kullanan bağımsız, merkezi, kör radyolojik incelemeye dayalı olarak, objektif bir onayı tam yanıta veya kısmi yanıta ulaşan hastaların oranı olarak tanımlanan genel sağkalım oranı olmuştur. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, ALBIPAKSEL/karboplatin grubundaki hastalar önemli derecede daha yüksek genel yanıt oranına sahip olmuşlardır; %25’e karşı %33 p = 0.005 (Tablo 12). Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, ALBIPAKSEL/karboplatin grubundaki skuamöz histolojisi olan küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda genel yanıt oranında önemli bir fark olmuştur (N=450, %24’e karşı %4l, p<0.00l), ancak bu fark progresyonsuz sağkalıma veya genel sağkalıma yansımamıştır. Non-Skuamöz histolojisi olan hastalarda tedavi grupları arasında genel yanıt oranında hiçbir fark olmamıştır (N=602, %26 ve %25, p=0.808).
Tablo 12: Randomize küçük hücreli olmayan akciğer kanseri çalışmasında genel yanıt oranı (tedavi amaçlı popülasyon)
Etkililik parametresi | ALBIPAKSEL (100 mg/m2/hafta) +karboplatin (N=521) | Çözücü bazlı paklitaksel (üç haftada bir 200 mg/m2) + karboplatin (N=531) |
Genel yanıt oranı (bağımsız inceleme) | ||
Onaylanmış tam ve kısmi yanıt, n (%) | 170 (%33) | 132 (%25) |
%95 GA | 28.6, 36.7 | 21.2, 28.5 |
PA/Pt (%95 GA) | 1.313 (1.082, 1.593) | |
P-değeria | 0.005 | |
GA = güven aralığı;
PA/PT = ALBIPAKSEL/karboplatin ile çözücü bazlı paklitaksel/karboplatin yanıt oranlarının oranı aP-değeri ki-kare testine dayalıdır.
İki tedavi grubu arasında, progresyonsuz sağkalım (kör radyolojik değerlendirme) ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmamıştır. Progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım için, önceden belirlenmiş %15 non-inferiority sınırı ile bir non-inferiority analizi gerçekleştirilmiştir. İlişkili hazar ratio oranları 1.176’dan az olacak şekilde %95 güven aralığı üst sınırı ile non-inferiority kriterleri hem progresyonsuz sağkalım ve hem de genel sağkalım için karşılanmıştır (Tablo 1 BU „elge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1UQ3NRZmxXS3k0YnUyZ1Ax
Tablo 13: Randomize küçük hücreli olmayan akciğer kanseri çalışmasında progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım non inferiority analizi (tedavi amaçlı popülasyon)
Etkililik parametresi | ALBIPAKSEL (100 mg/m2/hafta)+karboplatin (N=521) | Çözücü bazlı paklitaksel (üç haftada bir 200 mg/m2) + karboplatin (N=531) |
Progresyonsuz sağkalıma (bağımsız inceleme) | ||
Ölüm veya hastalığın progresyonsu, n (%) | 429 (%82) | 442 (%83) |
Medyan progresyonsuz sağkalım (%95 GA) (ay) | 6.8 (5.7, 7.7) | 6.5 (5.7, 6.9) |
HRa/t(%95 GA) | 0.949 (0.830. 1.086) | |
Genel sağkalım | ||
Ölüm sayısı, n (%) | 360 (%69) | 384 (%72) |
Medyan genel sağkalım (%95 GA) (ay) | 12.1 (10.8, 12.9) | 11.2 (10.3, 12.6) |
HRa/t(%95 GA) | 0.922 (0.797, 1.066) | |
GA = güven aralığı;
HRA/T =ALBIPAKSEL (125 mg/m2)+ karboplatin/çözücü bazlı paklitaksel+ karboplatin risk oranı aEMA metodolojik mülahazaları uyarınca, gözden kaçan gözlemler veya müteakip yeni tedavinin başlangıcı sansürleme için kullanılmamıştır.
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Kurumu metastatik meme kanserinin, pankreas adenokarsinomunun ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisinde pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında ALBIPAKSEL ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğundan muaf tutmuştur (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).
Klinik çalışmalarda 80- 375 mg/m2 dozlarda 30 ve 180 dakikalık infüzyonla uygulanan ALBIPAKSEL’i müteakip total paklitakselin farmakokinetikleri belirlenmiştir. 80 mg/m2 dozdan 300 mg/m2’a kadar olan dozları müteakip paklitaksel maruziyeti (EAA) 2563’den 16736 ng.saat/mL’ye doğrusal olarak artış göstermiştir.
Bir çalışmada, ileri evre solid tümörlü hastalarda, intravenöz olarak 30 dakika boyunca infüzyonla 260 mg/m2 dozda uygulanan ALBIPAKSEL’i müteakip paklitakselin farmakokinetik karakteristikleri 3 saat süreyle 175 mg/m2 dozda enjekte edilen çözücü bazlı paklitakselin farmakokinetik karakteristikleri ile karşılaştırılmıştır.
Kompartmansız farmakokinetik analize dayalı olarak, ALBIPAKSEL ile paklitakselin plazma klerensi, çözücü bazlı paklitaksel enjeksiyonunu sonrası plazma klerensinden daha fazla (%43) olmuş ve dağılım hacmi de daha yüksek olmuştur (%53). Terminal yarılanma ömürlerinde bir fark olmamıştır.
İntravenöz olarak 260 mg/m2 dozda ALBIPAKSEL alan 12 hastada gerçekleştirilen bir tekrarlı doz çalışmasında, EAA değerindeki hasta içi değişkenlik %19 olmuştur (aralık = %3.21-%37.70). Çoklu tedavi uygulamaları ile paklitakselin birikimi ile ilgili kanıt bulunmamıştır.
Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1UQ3NRZmxXS3k0YnUyZ1Ax
Dağılım
Solid tümörlü hastalara ALBIPAKSEL uygulamasını müteakip, paklitaksel kan hücrelerine ve plazmaya dengeli şekilde dağılmış ve plazma proteinlerine yüksek derecede bağlanmıştır (%94).
ALBIPAKSEL uygulamasını müteakip paklitakselin protein bağlanması, hasta karşılaştırma çalışmasında ultrafiltrasyon ile değerlendirilmiştir. Çözücü bazlı paklitaksel (% 2.3) ile karşılaştırıldığında ALBIPAKSEL ile serbest paklitaksel fraksiyonu (%6.2) önemli derecede daha yüksek olmuştur. Bu durum, toplam maruziyet benzer olmasına rağmen, çözücü bazlı paklitaksel ile karşılaştırıldığında ALBIPAKSEL ile bağlı olmayan paklitaksele önemli derecede daha yüksek maruziyete yol açmıştır. Bu durum, muhtemelen çözücü bazh paklitakselde olduğu gibi paklitakselin Cremophor EL misellerinde hapis olmamasından kaynaklanmaktadır. Yayınlanmış literatüre dayalı olarak, in vitro insan serum proteinlerine bağlanma çalışmaları (0.1 ila 50 pg/mL arasında değişen konsantrasyonlarda paklitaksel kullanan) simetidin, ranitidin, deksametazon veya difenhidramin varlığının paklitakselin protein bağlanmasını etkilemediğini göstermektedir.
Popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, toplam dağılım hacmi yaklaşık 1741 L’dir; geniş dağılım hacmi paklitakselin geniş çaplı ekstravasküler dağılımını ve/veya doku bağlanmasını göstermektedir.
Biyotransformasyon ve eliminasyon
Yayınlanmış literatüre dayalı olarak, insan karaciğer mikrozomları ve doku kesitleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin esas olarak 6a-hidroksipaklitaksel ve iki minör metabolit olan 3’p-hidroksipaklitaksel ve 6a-3’p-hidroksipaklitaksele metabolize edildiğini göstermektedir. Bu hidroksillenmiş metabolitlerin oluşumunu sırasıyla CYP2C8, CYP3A4 ve CYP2C8 ile CYP3A4 izoenzimleri katalize eder.
Metastatik meme kanserli hastalarda, 260 mg/m2 dozda ALBIPAKSEL’in 30 dakikalık infüzyonundan sonra değişmemiş aktif maddenin kümülatif üriner atılımı için ortalama değer, %1’den az 6a-hidroksipaklitaksel ve 3’p-hidroksipaklitaksel metabolitleri olmak üzere, uygulanan toplam dozun %4’üne karşılık gelmiştir; bu da geniş ölçüde renal olmayan klerensi göstermektedir. Paklitaksel başlıca hepatik metabolizma ve biliyer atılım ile elimine edilir.
2ıı**ıı
80 ila 300 mg/m klinik doz aralığında, paklitakselin ortalama plazma klerensi 13 ila 30 L/saat/m2 arasında ve ortalama terminal yarılanma ömrü 13 ila 27 saat arasında olmuştur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Özel popülasyonlar
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliğinin ALBIPAKSEL’in popülasyon farmakokinetikleri üzerindeki etkisi ileri evre solid tümörlü hastalarda çalışılmıştır. Bu analiz, normal karaciğer fonksiyonu olan hastaları (n=130) ve önceden var olan hafif (n=8), orta (n=7) veya ağır (n=5) karaciğer yetmezliği (Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Fonksiyon Bozukluğu Çalışma Grubu kriterlerine göre) olan hastaları içermiştir. Sonuçlar hafif karaciğer yetmezliğinin (total bilirubin >1 - <1.5 x normal üst sınır) paklitakselin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Öıbage’tgüvaFibffirönkimzal1 üst sınır) veya ağır (total
Belge Doğrulama.Kodu:,1Zw56ZW56ak1UQ3NRZmxXS3k0YnUyZ1Ax . Belge Takip Adresl:https://www.turklye.gov.tr/sagl|k-ıfick-eoys,
bilirubin >3 - <5 x normal üst sınır) karaciğer yetmezliği olan hastalar, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalar ile karşılaştırıldığında paklitakselin eliminasyon oranında %22 ila %26 azalma ve ortalama paklitaksel EAA değerinde yaklaşık %20 artışa sahip olmuşlardır. Karaciğer yetmezliğinin paklitakselin Cmaks değeri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. İlaveten, paklitakselin eliminasyonu total bilirubin ile ters ve serum albumin ile pozitif bir korelasyon göstermektedir.
Farmakokinetik/farmakodinamik modelleme, ALBIPAKSEL maruziyeti için ayarlama yapıldıktan sonra hepatik fonksiyon (başlangıç albümin veya total bilirubin seviyesi ile gösterildiği şekilde) ve nötropeni arasında bir korelasyon olmadığını göstermemektedir. Total bilirubin değeri >5 x normal üst sınır olan hastalar veya metastatik pankreas adenokarsinomlu hastalar için farmakokinetik veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.2).
Böbrek yetmezliği
Popülasyon farmakokinetikleri analizi normal böbrek fonksiyonu olan (n=65) ve önceden varolan hafif (n=61), orta (n=23) ve ağır (n=l) böbrek yetmezliği (2010 taslak FDA kılavuzu kriterlerine göre) olan hastaları kapsamıştır. Hafif-orta böbrek yetmezliğinin (kreatinin klerensi >30-<90 ml/dakika) paklitakselin maksimum eliminasyon hızı ve sistemik maruziyeti (EAA ve Cmaks) üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Farmakokinetik veriler ağır böbrek yetmezliği olan hastalar için yetersiz ve son evre böbrek hastalığı olan hastalar için ise mevcut değildir.
Yaşlılar
ALBIPAKSEL için popülasyon farmakokinetikleri analizi 24 ila 85 yaş arası hastaları kapsamıştır ve yaşın paklitakselin maksimum eliminasyon hızı ve sistemik maruziyeti (EAA ve Cmaks) üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.
İleri evre solid tümörlü 125 hastadan elde edilen verileri kullanan farmakokinetik/ farmakodinamik modelleme, plazma paklitaksel maruziyeti yaştan etkilenmemesine rağmen > 65 yaş hastaların ilk tedavi siklusunda nötropeni gelişimine daha duyarlı olabileceğini göstermektedir.
Diğer intrinsik faktörler
ALBIPAKSEL için popülasyon farmakokinetik analizleri, cinsiyet, ırk (beyaz ırka karşı Asyalı) ve solid tümörlerin tiplerinin paklitakselin sistemik maruziyeti (EAA ve Cmaks) üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir. 75 kg ağırlığındaki hastalarla karşılaştırıldığında, 50 kg ağırlığındaki hastalar yaklaşık olarak %25 daha düşük EAA değerine sahip olmuştur. Bu bulgunun klinik önemi belirsizdir.
Paklitakselin karsinojenik potansiyeli çalışılmamıştır. Ancak, yayınlanmış literatüre ve farmakokinetik etki mekanizmasına dayalı olarak, paklitaksel klinik dozlarda potansiyel olarak karsinojenik ve genotoksik bir ajandır. In vitro (insan lenfositlerinde kromozom sapmaları) ve in vivo (farelerde micronükleus testi) olarak paklitakselin klastojenik olduğu gösterilmiştir. Paklitakselin in vivo olarak (farelerde micronükleus testi) genotoksik olduğu gösterilmiş, ancak Ames testinde veya Çin Hamsteri överi/ hipoksantin guanin fosforiboksil transferazı /TT/-mn rnx . Bu belge,* güvenli elektronik imza ilenmzalanmıştır. • . •
Belge CHaOaHoGuPtemuyRnmke&Inde.ime
Sıçanlarda, insan terapötik dozu altındaki dozlardaki paklitaksel, düşük fertilite ve fötal toksisite ile ilişkilendirilmiştir.
ALBIPAKSEL ile yapılan hayvan çalışmaları, klinik olarak anlamlı maruziyet seviyelerinde, erkek üreme organlarında geri çevrilemez toksik etkiler göstermiştir.
Paklitaksel ve/veya metabolitleri emziren sıçanların sütüne geçmiştir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş paklitakselin, sıçanlara doğum sonrası 9 ila 10. günlerde intravenöz uygulamasını takiben, sütteki radyoaktivite konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksek bulunmuştur ve plazma konsantrasyonlarını paralel olarak azaltmıştır.