4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LOPID, diyet ve diğer ilaç dışı tedaviye (örn., egzersiz, kilo verme) yardımcı olarak aşağıdakiler için endikedir:

Dislipideminin tedavisi:

Düşük HDL kolestrolün olduğu veya olmadığı ciddi hipertrigliseridemi tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor, farklı bir kullanım önermemişse, tavsiye edilen günlük doz 900-1200 mg'dır. 1200 mg'lık doz günde 2 kez 600 mg, sabah kahvaltısından yarım saat önce 600 mg ve akşam yemeğinden yarım saat önce 600 mg olarak verilir (bkz. Bölüm 5.2). Piyasada sadece bölünmeye uygun olmayan 600mg'lık tabletler halinde bulunduğundan tek seferde 900 mg gemfibrozil verilmesi gereken hastalarda alternatif tedaviler düşünülmelidir.

Lipid düzeylerinin tutarlı biçimde anormal olduğundan emin olmak için düzeyler birden fazla kez ölçülmelidir. Gemfibrozil tedavisine başlamadan önce serum lipidlerini uygun diyet, alkol alımının kısıtlanması, egzersiz ve obez hastalarda kilo vermeyle kontrol altına almak için her türlü girişimde bulunmak gerekir; ayrıca lipid düzeylerinin anormal oluşuna

katkıda bulunabilecek diabetes mellitus ya da hipotiroidi gibi diğer medikal sorunlar da kontrol altına alınmalıdır. Hasta gemfibrozil tedavisi boyunca standart bir kolesterol düşürücü diyete devam etmelidir. Gemfibrozil tedavisi sırasında serum lipidleri periyodik olarak belirlenmelidir. Üç aydan sonra lipid yanıtı yetersizse ilaç kesilmeli ya da ek tedavi düzenlenmelidir.

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (Glomerüler filtrasyon hızı sırasıyla 50 a€“ 80 ve 30 - < 50 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda tedaviye günlük 900 mg ile başlanmalı ve doz artırılmadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmelidir. LOPID ürünü Türkiye piyasasında sadece 600mg doz olarak bulunuyor olup 900mg için alternatif tedaviler tavsiye edilmelidir. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda LOPID kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Gemfibrozil karaciğer bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4)

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda gemfibrozilin güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Çocuklarda

LOPID kullanımı üzerine veri olmamasından dolayı kullanımı tavsiye edilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yetişkin dozu ile aynıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Gemfibrozile veya Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerden herhangi birine

karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kas bozuklukları (miyopati/rabdomiyoliz)

Gemfibrozille ilişkili miyozit, miyopati ve belirgin düzeyde yüksek kreatin fosfokinaz

(CPK) bildirilmiştir. Nadiren rabdomiyoliz de rapor edilmiştir.

Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve/veya kas CPK düzeylerinde belirgin artış (>5x NÜS)

gösteren tüm hastalarda kas hasarı değerlendirilmelidir; bu koşullarda tedavi kesilmelidir.

Eş zamanlı HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Gemfibrozilin, simvastatin ve ayrıca rosuvastatin 40 mg ile birlikte kullanımı kontrendikedir. Gemfibrozilin düşük doz rosuvastatin ile eş zamanlı tedavisi, yalnızca yararın risklere ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır. Gemfibrozil ve HMG-CoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında, kreatin kinazda (CK) belirgin artış ve miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ile birlikte ciddi miyozit vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Farmakokinetik etkileşimler de görülebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.5) ve doz ayarlaması gerekebilir.

Bu tür kombinasyonların potansiyel risklerine karşı gemfibrozil ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kombinasyon halinde kullanımı sonucu lipid düzeylerinde meydana gelen diğer değişikliklerin faydası dikkatle değerlendirilmelidir ve klinik izleme yapılması önerilir.

Rabdomiyoliz için aşağıdaki predispozan faktörleri olan hastalarda bu tür bir kombinasyon

uygulamasına başlamadan önce CPK düzeyi ölçülmelidir:

Böbrek yetmezliği

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

(ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

Gemfibrozilin etkileşim profili karmaşıktır. In vivo çalışmalar, gemfibrozilin ve metaboliti olan gemfibrozil 1-O-β glukuronidin, CYP2C8 (örneğin dabrafenib, enzalutamid, loperamid, montelukast, repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon, dasabuvir, seleksipag ve paklitakselin metabolizmasında önemli bir enzim) enziminin güçlü bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. Gemfibrozil ile repaglinidin, seleksipagın veya dasabuvirin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Buna ek olarak, gemfibrozil eşzamanlı kullanıldığında CYP2C8 enzimi tarafından metabolize edilen ilaçların dozajının azaltılması gerekebilir. In vitro çalışmalar, gemfibrozilin CYP2C9 (örneğin varfarin ve glimepiridin metabolizmasına katılan bir enzim) ve ayrıca CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1 ve UGTA1 ile UGTA3'ün güçlü bir inhibitörü olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Gemfibrozil 1-O-β glukuronid de OATP1B1'i inhibe eder.

Repaglinid

Sağlıklı gönüllülerde gemfibrozil ve repaglinidinin birlikte kullanımı, repaglinidinin EAA ve C değerlerini sırasıyla 8,1 kat ve 2,4 kat arttırmıştır. Yine aynı çalışmada, gemfibrozil ve itrakonazol ile birlikte uygulanması, repaglinidin EAA ve C değerini sırasıyla 19,4 kat ve 2,8 kat arttırmıştır. Ayrıca, gemfibrozil ile veya gemfibrozil ve itrakonazol ile birlikte kullanımı, hipoglisemik etkilerini devam ettirmiştir. Bu nedenle, gemfibrozil ve repaglinidin birlikte kullanılması şiddetli hipoglisemi riskini arttırmaktadır ve kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Dasabuvir

Gemfibrozilin dasabuvir ile birlikte kullanımı, dasabuvirin EAA ve C değerlerini

(oranları sırasıyla 11,3 ve 2,01) CYP2C8 inhibisyonuna bağlı olarak artırmıştır. Dasabuvir

maruziyetinin artması QT uzama riskini artırabilir; bu nedenle gemfibrozil ile dasabuvir' in

birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Seleksipag

Gemfibrozilin seleksipag ile birlikte uygulanması, seleksipaga maruziyeti (EAA) iki katına çıkarmıştır ve aktif metabolit olan ACT-333679'a maruziyeti yaklaşık 11 kat arttırmıştır.

Gemfibrozilin seleksipag ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Enzalutamid‌

Günde iki kez 600 mg gemfibrozil dozundan sonra tek bir doz 160 mg enzalütamid verilen sağlıklı gönüllülerde, enzalutamid artı aktif metabolitinin (N-desmetil enzalutamid) EAA değeri 2,2 kat artmıştır ve karşılık gelen C değeri %16 azalmıştır. Artan enzalutamid maruziyeti, nöbet riskini artırabilir. Gemfibrozil ve enzalutamidin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte uygulama gerekli görülürse, enzalutamid dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Rosiglitazon

Gemfibrozilin rosiglitazon ile kombinasyonuna dikkatle yaklaşılmalıdır. Rosiglitazon ile birlikte uygulama sonucu, büyük olasılıkla CYP2C8 izoziminin inhibe edilmesi nedeniyle rosiglitazon sistemik maruziyeti 2,3 kat artmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Gemfibrozilin, simvastatin ve ayrıca rosuvastatin 40 mg ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Gemfibrozil ve bir statinin kombinasyon halinde kullanımından genel olarak kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Fibratların tek başına kullanımı ara sıra miyopatiyle ilişkilendirilir. Fibratlar statinlerle birlikte uygulandığında, rabdomiyoliz dahil olmak üzere kas ile ilgili istenmeyen olayların riskinde artış bildirilmiştir.

artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde 40 mg'lık tek atorvastatin dozunun gemfib rozil

Gemfibrozilin simvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin ve atorvastatin farmakokinetiği üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir. Gemfibrozil, büyük olasılıkla UGTA1 ve UGTA3 yoluyla glukuronidasyonun inhibe edilmesi nedeniyle simvastatin EAA düzeyinde neredeyse 3 kat artışa yol açarken, pravastatin EAA düzeyinde de taşıyıcı proteinlerle etkileşimden kaynaklanma olasılığı olan 3 kat artışa neden olmuştur. Çalışmalardan biri, gemfibrozil alan (günde iki defa 600 mg) sağlıklı gönüllülere 80 mg'lık tek rosuvastatin dozunun birlikte uygulamasının, rosuvastatinin ortalama C değerinde 2,2 kat, ortalama EAA değerinde ise 1,9 kat artışa neden olduğunu ortaya koymuştur. Sağlıklı gönüllülerde 40 mg'lık tek lovastatin dozunun gemfibrozil (3 gün boyunca günde iki kez 600 mg) ile birlikte uygulanması, lovastatin asidin ortalama EAA ve C değerinde 2,8 kat

EAA değerinde 1,35 kat artışa neden olurken, ortalama C değerinde artışa neden olmamıştır.

(7 gün boyunca günde iki kez 600 mg) ile birlikte uygulanması, atorvastatinin ortalama

Antikoagülanlar

Gemfibrozil; varfarin, asenokumarol ya da fenprokumon gibi kumarin tipi vitamin K antagonisti antikoagülanların etkisini arttırabilir. Gemfibrozil ile bu antikoagülanların birlikte verilmesi protrombin zamanının (INR-International Normalised Ratio) dikkatli bir şekilde izlenmesini gerektirir (bkz. Bölüm 4.4).

Beksaroten

Gemfibrozilin beksaroten ile eşzamanlı uygulaması önerilmemektedir. Kutanöz T hücreli

lenfoma (CTLC) bulunan hastalarda plazma beksaroten konsantrasyonlarının popülasyon

analizi, gemfibrozille eşzamanlı uygulamanın beksaroten plazma konsantrasyonlarında önemli bir artışa yol açtığını ortaya koymuştur.

Safra asidi bağlayıcı reçineler

Gemfibrozil kolestipol gibi reçine-granüllü ilaçlarla aynı zamanda verildiğinde biyoyararlanımı düşebilir. İlaçların en az iki saat arayla uygulanması tavsiye edilir.

Kolşisin

Gemfibrozil ve kolşisinin birlikte kullanımı, miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırabilir. Bu risk, yaşlılarda ve hepatik ya da renal fonksiyon bozukluğu olanlarda artabilir. Kombine tedavide klinik ve biyolojik takibin özellikle tedavinin başlangıcında olmak üzere yapılması önerilir.

Gemfibrozil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve diğer ilaçlarla yer değiştirme etkileşimi potansiyeli vardır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Hayvan çalışmaları, gebelik ve fetal gelişimle ilgili sonuçlara varılmasına olanak tanıyacak kadar belirgin değildir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. LOPID çok gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Gemfibrozilin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirirken LOPID

kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında, erkek fertilitesinde geri dönüşümlü düşüş gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yetisi üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. İzole edilmiş vakalarda, araç kullanımını olumsuz biçimde etkileyebilecek baş dönmesi ve görme bozuklukları oluşabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En yaygın biçimde bildirilen istenmeyen etkiler gastrointestinal sistemle ilişkilidir ve hastaların yaklaşık %7'sinde görülmektedir. Bu etkiler, genellikle tedavinin kesilmesine yol açmamaktadır.

İstenmeyen etkiler sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (≥1/10); yaygın (a‰¥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila <1/100); seyrek (a‰¥1/10.000 ila <1/1.000 ); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda listelenmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Kemik iliği yetmezliği, ciddi anemi, trombositopeni, lökopeni, eozinofili

Psikiyatrik hastalıklar:

Seyrek: Depresyon, libido kaybı

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Vertigo, baş ağrısı

Seyrek: Periferik nöropati, parestezi, baş dönmesi, uyuklama

Göz hastalıkları:

Seyrek: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Seyrek: Laringeal ödem

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Dispepsi

Yaygın: Diyare, kusma, bulantı, karın ağrısı, kabızlık, gaz Seyrek: Pankreatit, apandisit

Hepato-bilier hastalıklar:

Seyrek: Kolestatik sarılık, hepatit, kolelitiyaz, kolesistit, karaciğer fonksiyonunda bozulma

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Seyrek: Anjiyoödem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, dermatit, alopesi, ışığa duyarlılık, prüri

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Seyrek: Rabdomiyoliz, miyopati, miyozit, kas güçsüzlüğü, sinovit, miyalji, artralji,

ekstremitelerde ağrı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Seyrek: İmpotens, erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar:

Seyrek: Hemoglobin düşüşü, hematokrit düşüşü, beyaz kan hücresi sayısında düşüş, kanda CPK artışı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gemfibrozil ile doz aşımı bildirilmiştir. Doz aşımıyla bildirilen semptomlar karında kramplar, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler, diyare, CPK'de artış, kas ve eklemlerde ağrı, bulantı ve kusmadır. Hastalar tam olarak iyileşmiştir.

Doz aşımı meydana gelirse semptomatik destekleyici önlemler alınmalıdır.