LOTISA 250 mcg/5 ml IV enjeksiyonluk çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler
Gensenta İlaç Sanayi A.Ş.
[ 17 January 2014 ]
Gensenta İlaç Sanayi A.Ş.
[ 17 January 2014 ]
Farmakoterapötik grup: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT3)
Antagonistleri
ATC kodu: A04AA05
Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afıniteli reseptör antagonistidir.
Özellikle sisplatin gibi, ilaçlar kullanılarak kanser kemoterapisi yapıldığında, çoğunlukla bulantı ve kusma oluşmaktadır. 5HT3 reseptörleri, area postremada kemoreseptör triger zonda (CTZ), santral ve periferik sinir sisteminin vagal sinir uçlarında bulunmaktadır. Kemoterapötik ajanlann, ince barsak enterokromafın hücrelerinden serotonin salgılanmasıyla bulantı ve kusma oluşturdukları ve salgılanan serotoninin vagal sinir afferentlerindeki 5HT3 reseptörlerini, kusma refleksini başlatmak için uyardıkları düşünülmektedir.
Sisplatin < 50mg/m2, karboplatin, siklofosfamid < 1500 mg/m2 ve doksorubisin > 25 mg/m2 içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen iki randomize, çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram! ve 750 mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mg dplasetron (yan ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır.
Sisplatin < 60mg/m2, siklofosfamid > 1500 mg/m2 ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalınmada, 1. gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron,;! 32 mg ondansetron ile karşılaştırdımştır. Deksametazon, hastaların % 67’sine kemoterapideıı önce profilaktik olarak uygulanmıştır.
Ön çalışmalar, palonosetron’un etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve pusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve OU 20 saat süresince gözlenmiştir. Orta derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışma sonuçları ve ileri derecede emetojenik kemoterapi için çalışma aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir. !
Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir.
Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalınmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlik çalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusuna kadar 750 mikrogram palonosetron ile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.
Tablo 1: Ondansetron’a karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesi8
Palonosetron 250 mikrogram (n=189) | Ondansetron 32 miligram (n=185) | Delta | |
% | % | % | |
Tam cevap (bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok) | % 97.5 Clb | ||
0-24 saat 81.0 | 68.6 | 12.4 | [% 1.8,: % 22,8] |
24-120 saat 74.1 | 55.1 | 19.0 | [% 7.5,:% 30.3] |
0-120 saat 69.3 | 50.3 | 19.0 | [% 7.4,1% 30.7] |
Tam Kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) | p-değeric | ||
0-24 saat 76.2 | 65.4 | 10.8 | NS |
24-120 saat 66.7 | 50.3 | 16.4 | 0.001 i |
0-120 saat 63.0 | 44.9 | 18.1 | o.ooı i |
Bulantı yok (Likert skalası) | p-değeric | ||
0-24 saat 60.3 | 56.8 | 3.5 | NS |
24-120 saat 51.9 | 39.5 | 12.4 | NS |
0-120 saat 45.0 | 36.2 | 8.8 | NS |
Tedavi etme amaçlı grup
bÇalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % - 15’den büyüktür. cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi ct=0.05.
Tablo 2: Dolasetron’a karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt vereni grup ve fazdaki hastaların yüzdesi8
Palonosetron | Dolasetron | ||
250 mikrogram (n=185) | 100 miligram (n=191) | Delta | |
% | % | % | |
Tam cevap (bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok) | % 97.5 Clb | ||
0-24 saat 63.0 | 52.9 | 10.1 | [% -1.7i % 21.9] |
24-120 saat 54.0 | 38.7 | 15.3 | [% 3.4,!% 27.1] |
0-120 saat 46.0 | 34.0 | 12.0 | r% 0.3,% 23.7] |
Tam Kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) | p-değeric | ||
0-24 saat 57.1 | 47.6 | 9.5 | NS |
24-120 saat 48.1 | 36.1 | 12.0 | 0.018 E |
0-120 saat 48.1 | 30.9 | 10.9 | 0.027 i! |
Bulantı yok (Likert skala) | p-değeıfic | ||
0-24 saat 48.7 | 41.4 | 7.3 | NS |
24-120 saat 41.8 | 26.2 | 15.6 | 0.001 i |
0-120 saat 33.9 a-T’ _ ___ i _______ | 22.5 | 11.4 | 0.014 ! |
bÇalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % - 15’den büyüktür. cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a=0.05.
Tablo 3: Ondansetron’:» karşı Yüksek Emetojenik Kemoterapi tedavisine yaıiıt veren
grup ve fazdaki hastalann yüzdesia | |||
Palonosetron | Ondansetron | ||
250 mikrogram | 32 miligram | ||
(n=223) | (n=221) | Delta | |
% | % | % | |
Tam cevap (bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok) | % 97.5 Clb | ||
0-24 saat 59.2 | 57.0 | 2.2 | [%-8.8|% 13.1] |
24-120 saat 45.3 | 38.9 | 6.4 | [% -4.6İ % 17.3] |
0-120 saat 40.8 | 33.0 | 7.8 | r% -2,9; % 18.51 |
Tam Kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) | p-değeric | ||
0-24 saat 56.5 | 51.6 | 4.9 | NS |
24-120 saat 40.8 | 35.3 | 5.5 | NS |
0-120 saat 37.7 | 29.0 | 8.7 | NS |
Bulantı yok (Likert skala) | p-değeric | ||
0-24 saat 53.8 | 49.3 | 4.5 | ns ; |
24-120 saat 35.4 | 32.1 | 3.3 | NS |
0-120 saat 33.6 | 32.1 | 1.5 | NS |
“Tedavi etme amaçlı grup
bÇalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilajjç arasında
farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % - 15’den büyüktür. cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a=0.05.
Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc’yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik-dışı çalınmalarda palonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarını bloke etme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir.
Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, raadomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir. Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg’lık tek dozlarda IV olarak uygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg’lık dozlara kadar diğer EKG aralıklarında olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkinin olmadığını kanıtlamıştır. Kalp atışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbiri önemli değişiklik gözlenmemiştir.
Genel Özellikler:
LOTİSA (palonosetron hidroklorür) antiemetik ve bulantı önleyici bir ajandır. Palojıosetron güçlü bir 5HT3 reseptör antagonistidİr, diğer reseptörlere daha zayıf bağlanır.
Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. LOTİSA enjeksiyonluk çözelti, steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4.5-5.5’dur.
Emilim:
İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu
(Cmaks) ve konsantrasyon-zaman ieğrisinin altında kalan alan (EAA - oo) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalarında 0.3-90 mikrogram/kg doz aralığındadır.
Dağılım:
Palonosetron Önerilen dozlarda vücutta yaygm olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.9-
7.9 L/kg’dır. Palonosetron’un yaklaşık % 62’si plazma proteinlerine bağlanır.
Biyotransformasyon:
Palonosetron, yaklaşık % 40’ı böbrek yoluyla, yaklaşık % 50’si palonosetron’un 5HT3 reseptör antagonist aktivitesinin % l’den daha azına sahip olan iki primer rıietabolite dönüşerek metabolize olduğu ikili bir yol ile elimine edilir. İn vitro metabolizma çalışmaları palonosetronun CYP2D6 ve daha az olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolize edildiğini göstermiştir. Klinik farmakokinetik parametreler, ÇYP2D6 substratlannın yavaş ve hızlı metabolize edicileri arasında anlamlı derecede |: farklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarak kullanılan konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez.
Eliminasyon:
10 mikrogram/kg [I4C]-palonosetron’un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık % 80’i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu da verilen dozun % 40’ına eşdeğerdir. Sağlıklı deneklere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasından sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ± 73 ml/dk. ve renal klerens 53 ± 29 ml/dk’dır. Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması, plazmada yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı-ömür ile sonuçlanır. Hastaların % 10’u 100 saatten daha fazla bir ortalama eliminasyon yan ömrüne sahiptir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaslılarda: Yaş, palonosetronun farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalafda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Cinsiyet: Cinsiyet palonosetronun farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.
Pediyatrik hastalar: 18 yaş altındaki hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. j
Böbrek vetmezliği: Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür, ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı deneklerle benzerdir. Böbrek yetmekliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalannda farmakokinetik veri mevcut değildir.
Karaciğer yetmezliği: Hepatik yetmezlik, sağlıklı denekler ile karşılaştınldığmda palonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan kişilerde,
palonosetronun yarılanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar ancak ayarlamasını gerektirmez.
bu doz
in vitro çalışmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün -de ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarım bloke edebileceğini göstermiştir.
Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda, hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6).
Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır ve sıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat farelerde böyle bir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak uygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve LOTİSA’nın insanlarda tek bir uygulama için kullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığım düşündürmektedir.