5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmokodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immunomodülatör ajanlar, endokrin tedavi,

hormonlar ve ilgili ajanlar, Gonadotropin salıverici hormon (GnRH) analogları

ATC Kodu: L02AE02

LUCRİN DEPOT'un etkin maddesi olan löprolid sentetik bir nonapeptiddir. Bu nonapeptid LH- RH (gonadorelin veya gonadotropin serbestleştirici hormon) analoğu, hipotalamusda üretilen doğal bir hormondur. Löprolid bazı hormon ilişkili tümörlerin büyümesini engeller; üreme organlarının atrofisine de sebep olabilir.

Şimdiye dek uzun süreli tedaviden sonra antikor oluştuğuna dair bir bilgi yoktur.

Löprolid asetat hipofiz bezinden luteinizan hormon (LH) ve folikül stimülan hormonun (FSH) salımını uyaran bir etkiye sahiptir. Bu sebeple, premenopozal dönemdeki kadınlarda başlangıçta LH ve FSH seviyelerinde oluşan artışı takiben östrojen seviyelerinde geçici bir artışa neden olur. Ancak, LUCRİN DEPOT'un sürekli uygulanması, LH, FSH ve östrojenlerin düzeylerinde düşmeyle sonuçlanır. Pre-menopozal dönemdeki kadınlarda östrojenler post- menopozal düzeylere iner. Söz konusu hormonal değişimler, önerilen dozlarda ilaç tedavisine başlandıktan sonra bir ay içinde gerçekleşir ve önerilen dozlarda tedavinin tüm dönemi boyunca korunur.

Kadınlarda olduğu gibi erkeklerde de löprolid LH ve FSH seviyelerinde geçici artışa sebep olur, bu yüzden testosteron salınımı artar. Ancak, LUCRİN DEPOTa€˜un devamlı kullanımı testosteron üretimini kastrasyon seviyesine indiren LH ve FSH düzeylerinde azalmaya sebep olmaktadır. Bu etkiler tedavi başlangıcından sonra iki ila dört hafta içinde görülür ve tedavi sürecinin tümünde korunur.

Dolayısı ile löprolid pitüiter gonadotropinler ve insan üreme organları üzerine spesifik etkilere sahiptir. Bu özellik, bilhassa kardiyovasküler advers etki riskini düşürür. Bu tip reaksiyonlar dietilstilbestrol gibi östrojenlerin kullanımı ile ilişkilidir. Jinekomasti ve karaciğer ile safra kesesi bozukluğu, tromboembolizm ve ödem gibi ilişkili diğer istenmeyen etkilerin riski de azalır. Tedavinin askıya alınması, pitüiter-gonadal sistem tarafından aktivitenin normale dönmesi ile sonuçlanır ki bu durum, tedavinin geri dönüşümlü olduğunu gösterir.

LUCRİN DEPOT, 1 ay 3,75 mg östrojenlerin kullanımına bağlı risk artışı olan metastatik

prostat karsinomu olan hastalar için bir alternatif sunar.

Metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri hastalarında yürütülen klinik çalışmalar, löprolid gibi GnRH agonistleri tedavisine androjen ekseni inhibitörleri olan abirateron asetat ve enzalutamid, dosetaksel taksanlar ve kabazitaksel ve radyofarmasötik Ra-223 gibi ajanların eklenmesinden fayda gördüğünü göstermiştir.

Çocuklarda

Pitüiter gonadotropin serbestleşmesinin geçici olarak baskılanmasını takiben estradiol (E2) veya testosteron düzeyleri pre-pubertal aralık değerlerine düşer.

Başlangıçta gonadal uyarım (alevlenme), tedavi başlangıcında post-menarş olan kızlarda vajinal kanamaya sebep olabilir. Tedavi başlangıcında kesilme kanaması görülebilir. Tedavi devam ettiğinde kanama genellikle durur.

Aşağıdaki terapötik etkiler görülebilir:

Bazal ve stimüle gonadotropin düzeylerinin pre-pubertal seviyelere baskılanması;

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler:

Oral uygulamayı takiben, löprolid asetat aktif değildir. Bu ilacın subkütan uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı intramüsküler uygulama sonrasındaki biyoyararlanım ile kıyaslanabilir orandadır. LUCRİN DEPOT 1AY 3,75 mg tek doz uygulanmasından üç ay sonra hala tespit edilebilir düzeylerde mevcuttur. Kronik uygulamayı takiben birikme yoktur.

Çocuklar:

Çocuklarda, dört haftalık tedaviyi takiben, löprolid plazma düzeyleri benzer dozlar ile tedavi edilen erişkinlerden daha yüksektir. Şekil 1'de tek bir s.c. 30 mcg/kg vücut ağırlığı dozunda löprolid asetat depot uygulanmasından sonraki serum düzeyleri verilmiştir. Pik serum düzeylerine (7,81 ± 3,59 ng/ml) uygulamadan 60 dakika sonra erişilmiştir. EAA105,78 ± 52,4 ng x s/ml'dir.

Şekil 1: Depot formülasyon olarak löprolid asetatın 30 mcg/kg vücut ağırlığına göre tek bir s.c. uygulamasından sonraki löprolid serum düzeyleri (n=6) (Ortalama ±SS)

Emilim:

Sağlıklı kadın gönüllülere intramüsküler enjeksiyon yoluyla tek bir LUCRIN DEPOT 3,75 mg dozu uygulanmıştır. Löprolid emiliminin, plazma konsantrasyonunda başlangıçta oluşan artışla ve doz uygulamasından dört saat sonra 4,6 ile 10,2 ng/mL arasında değişen pik konsantrasyonla karakterize olduğu belirlenmiştir. Ancak araştırmada kullanılan analizle değişmemiş löprolid ve inaktif bir metabolit ayırt edilememiştir. İlk artışı takiben, doz uygulamasından sonraki iki gün içinde löprolid konsantrasyonları bir plato oluşturmaya başlamış ve yaklaşık dört ila beş hafta boyunca yaklaşık 0,3 ng/mL düzeyindeki plazma konsantrasyonlarında relatif olarak stabil kalmıştır.

Dağılım:

Sağlıklı erkek gönüllülere intravenöz bolus uygulamayı takiben löprolidin ortalama kararlı- durum dağılım hacmi 27 L'dir. İnsan plazma proteinlerine in vitro bağlanma oranı %43 ile %49 arasındadır.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı erkek gönüllülerde intravenöz olarak verilen 1 mg bolus löprolid asetatın ortalama sistemik klerensi 7,6 litre/saat olup terminal eliminasyon yarı-ömrü iki kompartmanlı bir modele göre ortalama üç saattir.

Hayvan çalışmaları, C işaretli löprolid asetatın, bir pentapeptit (Metabolit I), tripeptit (Metabolit II ve III) ve bir dipeptit (Metabolit IV) halinde daha küçük inaktif peptitlere metabolize edildiğini göstermiştir. Bu fragmanlar daha ileri metabolizasyona uğrayabilir.

Beş prostat kanseri hastasında ölçülen majör metabolitin (M-I) plazma konsantrasyonları dozdan iki ile altı saat sonra maksimum konsantrasyona ulaşmıştır ve doruk ana ilaç konsantrasyonunun yaklaşık %6'idi.

Eliminasyon:

LUCRİN DEPOT 3,75 mg'ın üç hastadaki uygulamasını takiben, dozun %5'inden azı ana bileşik ve M-I metaboliti olarak idrarda 27 günden fazla geri kazanılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Löprolid asetatın böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Löprolid asetatın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlara löprolid asetatın uzun süreli tedavi olarak uygulanmasından sonra pitüiter tümörlerde artış gözlenmiştir. Bu etki farelerde görülmez. Kemirgenlerde pitüiter tümörlerin oluşumu diğer LHRH-analogları ile de beklenmektedir. Bu gözlemin insanlarla herhangi bir ilişkisi olduğu düşünülmemektedir.

Sıçanlar ve tavşanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında, tek bir enjeksiyon ürünü ile embriyo/fetotoksik etkiler ve embriyo fetal gelişimde gecikme gözlenmiştir. Dozla ilişkili majör fetal anomalilerin artışı bir aylık depo preparatın uygulanmasını takiben tavşanlarda gözlenmiştir. Bu çalışmalarda kullanılan dozajlar insan mutat dozundan daha düşüktür.