5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immunomodülatör ajanlar, endokrin tedavi,

hormonlar ve ilgili ajanlar, Gonadotropin salıverici hormon (GnRH) analogları

ATC Kodu: L02AE02

LUCRİN DEPOT'un etkin maddesi olan löprolid asetat sentetik bir nonapeptiddir. Bu nonapeptid LH-RH (gonadorelin veya gonadotropin serbestleştirici hormon) analoğu, hipotalamusda üretilen doğal bir hormondur. Löprolid asetat bazı hormon ilişkili tümörlerin büyümesini engeller; üreme organlarının atrofisine de sebep olabilir.

Şimdiye dek uzun süreli tedaviden sonra antikor oluştuğuna dair bir bilgi yoktur.

Löprolid asetat hipofiz bezinden luteinizan hormon (LH) ve folikül stimülan hormonun (FSH) salımını uyaran bir etkiye sahiptir. Bu sebeple, premenopozal dönemdeki kadınlarda başlangıçta LH ve FSH seviyelerinde oluşan artışı takiben östrojen seviyelerinde geçici bir artışa neden olur. Ancak, LUCRİN DEPOT'un sürekli uygulanması, LH, FSH ve östrojenlerin düzeylerinde düşmeyle sonuçlanır. Pre-menopozal dönemdeki kadınlarda östrojenler post- menopozal düzeylere iner. Söz konusu hormonal değişimler, önerilen dozlarda ilaç tedavisine başlandıktan sonra bir ay içinde gerçekleşir ve önerilen dozlarda tedavinin tüm dönemi boyunca korunur.

Kadınlarda olduğu gibi erkeklerde de löprolid asetat LH ve FSH seviyelerinde geçici artışa sebep olur, bu yüzden testosteron salınımı artar. Ancak, LUCRİN DEPOT'un devamlı kullanımı testosteron üretimini kastrasyon seviyesine indiren LH ve FSH düzeylerinde azalmaya sebep olmaktadır. Bu etkiler tedavi başlangıcından sonra iki ila dört hafta içinde görülür ve tedavi sürecinin tümünde korunur.

Dolayısı ile löprolid asetat pitüiter gonadotropinler ve insan üreme organları üzerine spesifik etkilere sahiptir. Bu özellik, bilhassa kardiyovasküler advers etki riskini düşürür. Bu tip reaksiyonlar dietilstilbestrol gibi östrojenlerin kullanımı ile ilişkilidir. Jinekomasti ve karaciğer ile safra kesesi bozukluğu, tromboembolizm ve ödem gibi ilişkili diğer istenmeyen etkilerin riski de azalır. Tedavinin askıya alınması, pitüiter-gonadal sistem tarafından aktivitenin normale dönmesi ile sonuçlanır ki bu durum, tedavinin geri dönüşümlü olduğunu gösterir.

LUCRİN DEPOT 3 ay 11.25 mg östrojenlerin kullanımına bağlı risk artışı olan metastatik

prostat karsinomu olan hastalar için bir alternatif sunar.

Metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri hastalarında yürütülen klinik çalışmalar, löprolid asetat gibi GnRH agonistleri tedavisine androjen ekseni inhibitörleri olan abirateron asetat ve enzalutamid, dosetaksel taksanlar ve kabazitaksel ve radyofarmasötik Ra-223 gibi ajanların eklenmesinden fayda gördüğünü göstermiştir.

Çocuklarda

Pitüiter gonadotropin serbestleşmesinin geçici olarak baskılanmasını takiben estradiol (E2) veya testosteron düzeyleri pre-pubertal aralık değerlerine düşer.

Başlangıçta gonadal uyarım (alevlenme), tedavi başlangıcında post-menarş olan kızlarda vajinal kanamaya sebep olabilir. Tedavi başlangıcında kesilme kanaması görülebilir. Tedavi devam ettiğinde kanama genellikle durur.

Aşağıdaki terapötik etkiler görülebilir:

Bazal ve stimüle gonadotropin düzeylerinin pre-pubertal seviyelere baskılanması;

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler:

Oral uygulamayı takiben, löprolid asetat aktif değildir. Bu ilacın subkütan uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı intramüsküler uygulama sonrasındaki biyoyararlanım ile kıyaslanabilir orandadır. LUCRİN DEPOT 3 AY 11,25 mg tek doz uygulanmasından üç ay sonra hala tespit edilebilir düzeylerdedir. Kronik uygulamayı takiben birikme yoktur.

Çocuklar:

Şekil 1'de LUCRİN DEPOT'un subkütan uygulanmasını (iki enjeksiyon) takiben ilk altı aylık dönemde çocuklarda löprolid asetat serum seviyeleri verilmiştir.

İlk enjeksiyondan itibaren, löprolid asetat serum seviyeleri, 4. ayda (294,79 pg/ml  105,42) maksimum serum seviyelerine ulaşırken, 6. aya (229,02 pg/ml  103,33) kadar hafifçe azalmaktadır.

Şekil 1: LUCRİN DEPOT tedavisinin ilk altı ayında serum löprolid asetat düzeyleri (iki

subkütan enjeksiyon) (n=42-43) Emilim:

Üç aylık formülasyon LUCRIN DEPOT 11,25 mg'ın ilerlemiş prostat kanserli erkek gönüllülere tek bir enjeksiyon olarak uygulanmasını takiben, löprolid asetat konsantrasyonunda hızlı bir artış gözlenmiştir. Ortalama tepe löprolid plazma konsantrasyonu enjeksiyondan üç saat sonra 21,82 (±11,24) ng/mL olarak gözlenmiştir. Löprolid asetat enjeksiyondan 7 ila 14 gün sonra plato seviyelerine ulaşmıştır. Dördüncü haftada, ortalama löprolid plazma konsantrasyonu 0,26 (± ,10) ng/mL olarak belirlenmiştir. Daha sonra 12. haftada ortalama löprolid plazma konsantrasyonu 0,17 (± ,08) ng/mL'ye düşmüştür.

Üç aylık formülasyon LUCRIN DEPOT 11,25 mg'ın kadın gönüllülere tek bir enjeksiyon olarak uygulanmasını takiben, 36,3 ng/mL olan ortalama plazma löprolid asetat konsantrasyonu 4 saatte gözlenmiştir. Doz uygulamasından sonraki üçüncü haftada kararlı durum düzeylerinin başlamasını takiben, löprolid asetatın sabit bir hızda salındığı görülmüş ve daha sonra ortalama düzeyler gerileyerek 12 haftada alt saptama sınırına yaklaşmıştır. Üç hafta ile 12 hafta arasındaki ortalama (± standart sapma) löprolid asetat konsantrasyonu 0,23 ± 0,09 mg/mL olarak belirlenmiştir. Ancak araştırmada uygulanan analizle değişmemiş löprolid asetat ve inaktif bir majör metabolit ayırt edilememiştir. İlk ani artış ve bunu izleyen hızlı bir biçimde kararlı durum düzeyine gerileme, ayda bir kez uygulanan formülasyonla görülen salım paternine benzerlik göstermiştir.

Üç aylık formülasyon LUCRIN DEPOT 11,25 mg'ın CPP'li çocuk gönüllülere tek bir enjeksiyon olarak uygulanmasını takiben, ortalama tepe löprolid plazma konsantrasyonu 19,1 ng/mL olmuştur. Daha sonra konsantrasyonlar, dozlamadan 2 hafta sonra 0,08 ng/mL'ye düşmüştür. Ortalama löprolid plazma konsantrasyonu 1. aydan 3. aya kadar sabit kalmıştır. Birinci ve ikinci enjeksiyonlardan 3 ay sonra ortalama löprolid konsantrasyonları, tekrarlanan uygulamada löprolid birikimi olmadığını belirtecek şekilde benzer olmuştur.

Dağılım:

Sağlıklı erkek gönüllülere intravenöz bolus uygulamayı takiben löprolid asetatın ortalama kararlı-durum dağılım hacmi 27 L' dir. İnsan plazma proteinlerine in vitro bağlanma oranı % 43 ile % 49 arasındadır.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı erkek gönüllülerde intravenöz olarak verilen 1 mg bolus löprolid asetatın ortalama sistemik klerensi 7,6 L/saat olup terminal eliminasyon yarı-ömrü iki kompartmanlı bir modele göre ortalama üç saattir.

Hayvan çalışmaları, C işaretli löprolid asetatın, bir pentapeptit (Metabolit I), tripeptit (Metabolit II ve III) ve bir dipeptit (Metabolit IV) halinde daha küçük inaktif peptitlere metabolize edildiğini göstermiştir. Bu fragmanlar daha fazla metabolize edilebilir.

Beş prostat kanseri hastasında ölçülen major metabolit (M-I) plazma konsantrasyonları, dozlamadan iki ila altı saat sonra maksimum konsantrasyona ulaşmıştır ve en yüksek ana ilaç konsantrasyonunun yaklaşık % 6'idi.

Eliminasyon:

LUCRİN DEPOT 3,75 mg'ın üç hastadaki uygulamasını takiben, dozun %5'inden azı ana bileşik ve M-I metaboliti olarak idrarda 27 günden fazla geri kazanılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Löprolid asetatın böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Löprolid asetatın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlara löprolid asetatın uzun süreli tedavi olarak uygulanmasından sonra pitüiter tümörlerde artış gözlenmiştir. Bu etki farelerde görülmez. Kemirgenlerde pitüiter tümörlerin oluşumu diğer LHRH-analogları ile de beklenmektedir. Bu gözlemin insanlarla herhangi bir ilişkisi olduğu düşünülmemektedir.

Sıçanlar ve tavşanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında, tek bir enjeksiyon ürünü ile embriyo/fetotoksik etkiler ve embriyo fetal gelişimde gecikme gözlenmiştir. Dozla ilişkili majör fetal anomalilerin artışı bir aylık depo preparatın uygulanmasını takiben tavşanlarda gözlenmiştir. Bu çalışmalarda kullanılan dozajlar insan mutat dozundan daha düşüktür.