MASILVA 10 mg film kaplý tablet (28 tablet) Klinik Özellikler
Deva Holding A.Ş.
[ 5 April 2022 ]
Deva Holding A.Ş.
[ 5 April 2022 ]
MASİLVA, WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) II veya III olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH, WHO Grup 1) yetişkin hastaların uzun süreli tedavisinde endikedir.
Etkililiğin gösterildiği uzun süreli PAH çalışmasına, ağırlıklı olarak idiyopatik ve kalıtsal PAH, bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ile ilişkili PAH hastaları dahil edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).
Tedavi yalnızca PAH tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.
Önerilen doz oral yoldan günde bir kez 10 mg'dır.
Film kaplı tabletler kırılmamalı ve bütün halinde suyla birlikte yutulmalıdır. Tabletler yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarak alınabilir.
MASİLVA her gün yaklaşık olarak aynı zamanda alınmalıdır. Hastaya, bir MASİLVA dozunu almayı unutursa, mümkün olan en kısa sürede alması ve sonraki dozu normal zamanında alması söylenmelidir. Hastaya, bir doz unutulsa bile aynı anda iki doz almaması hatırlatılmalıdır.
Farmakokinetik verilere dayalı olarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Diyalize giren hastalarda MASİLVA kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
Farmakokinetik verilere dayalı olarak, hafif, orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Ancak, masitentanın orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. MASİLVA şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik olarak anlamlı ölçüde yüksek hepatik aminotransferaz düzeyleri (Normalin Üst Sınırının (NÜS) 3 katından fazla (> 3
× NÜS); bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4) olan hastalarda başlatılmamalıdır.
Masitentanın çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu sebeple 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
65 yaş üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).
WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında masitentanın fayda/risk dengesi belirlenmemiştir.
Karaciğer fonksiyonu
Karaciğer aminotransferazlarındaki (AST, ALT) artışlar, PAH ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile ilişkilendirilmiştir. MASİLVA şiddetli karaciğer yetmezliği veya > 3 x NÜS yüksek aminotransferaz düzeyleri (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3) olan hastalarda başlatılmamalıdır ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmemektedir. MASİLVA başlatılmadan önce karaciğer enzim testleri yapılmalıdır.
Hastalar karaciğer hasarı belirtileri açısından izlenmelidir ve aylık ALT ve AST izlenmesi önerilmektedir. Uzun süren, açıklanamayan, klinik olarak ilgili aminotransferaz artışları meydana gelirse veya bu artışlar bilirubin düzeyinde > 2 × NÜS artışla veya klinik karaciğer hasarı semptomlarıyla (örn. sarılık) birlikte izlenirse MASİLVA tedavisi sonlandırılmalıdır.
Karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomları olmayan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri normal aralığa geri döndükten sonra MASİLVA tedavisinin yeniden başlatılması düşünülebilir. Bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir.
Hemoglobin konsantrasyonu
Diğer ERA'larda olduğu gibi, masitentan tedavisi de hemoglobin konsantrasyonundaki düşüş ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonunda masitentana bağlı düşüşler progresif olmayıp, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabilize olmuş ve kronik tedavi boyunca stabil kalmıştır. Masitentan ve diğer ERA'lar ile kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir. Şiddetli anemisi olan hastalarda MASİLVA'nın başlatılması önerilmemektedir. Tedavi başlatılmadan önce hemoglobin konsantrasyonlarının ölçülmesi ve tedavi sırasında klinik olarak endike olduğunda testlerin tekrarlanması önerilmektedir.
Pulmoner veno-oklüzif hastalık
Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması sonucunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak, masitentan PAH hastalarına uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirse pulmoner veno-oklüzif hastalık olasılığı değerlendirilmelidir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanım
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MASİLVA tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6). Kadınlar, MASİLVA tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erken tespit edilmesi için MASİLVA tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir.
Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım
Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin varlığında masitentanın etkililiğinde azalma söz konusu olabilir. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (ör. rifampisin, sarı kantaron, karbamazepin ve fenitoin) kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım
Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, ritonavir ve sakinavir) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Orta derecede ikili veya kombine CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım Masitentan orta derecede ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri (örn. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Masitentan hem orta düzeyde bir CYP3A4 inhibitörü (örn., siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) hem de orta düzeyde CYP2C9 inhibitörü (örn., mikonazol, piperin) ile birlikte uygulandığında da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Böbrek yetmezliği olan hastaların masitentan tedavisi sırasında hipotansiyon ve anemi yaşama riski daha yüksek olabilir. Bu nedenle, kan basıncı ve hemoglobin izlemesi düşünülmelidir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Bu popülasyonda dikkatli olunması önerilmektedir. Masitentanın diyalize giren hastalarda kullanımına ilişkin deneyim yoktur, bu nedenle MASİLVA bu popülasyonda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
MASİLVA, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
İn vitro çalışmalar
Sitokrom P450 CYP3A4, masitentan metabolizmasında ve aktif metabolitinin oluşumunda yer alan ana enzimdir ve CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 enzimlerinin minör bir katkısı vardır (bkz. Bölüm 5.2). Masitentan ve aktif metabolitinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak ilişkili inhibe edici veya indükleyici etkisi yoktur.
Masitentan ve aktif metaboliti, organik anyon taşıyıcı polipeptitler de dahil olmak üzere (OATP1B1 ve OATP1B3), klinik olarak uygulanan konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek alım taşıyıcılarının inhibitörleri değildir. Masitentan ve aktif metaboliti, OATP1B1 ve OATP1B3'ün ilgili substratları olmamakla birlikte, pasif difüzyonla karaciğere girer.
Masitentan ve aktif metaboliti, çoklu ilaç direnci proteini (P-gp, MDR-1) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları da (MATE1 ve MATE2-K) dahil olmak üzere, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek akış pompalarının inhibitörleri değildir. Masitentan, P-gp/MDR-1'in substratı değildir.
Masitentan ve aktif metaboliti, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, karaciğer safra tuzu transportunda yer alan proteinlerle, yani safra tuzu eksport pompası (BSEP) ve sodyuma bağlı taurokolat kotransport polipeptidi (NTCP) ile etkileşime girmez.
İn vivo çalışmalar
Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
Flukonazol:
PBPK modeline göre, günlük 400 mg flukonazol (orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörü) varlığında masitentana maruziyet yaklaşık 3,8 kat artabilir. Ancak masitentanın aktif metabolitine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Bu tür bir modelin belirsizlikleri göz önünde bulundurulmalıdır. Masitentan orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri (ör. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibitörü (ör. siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibitörü (ör. mikonazol, piperin) ile birlikte uygulandığında da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Varfarin:
Günde bir kez 10 mg'lık çoklu dozlar halinde verilen masitentanın, 25 mg'lık tek varfarin dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substratı) veya R-varfarine (CYP3A4 substratı) maruziyet üzerinde etkisi olmamıştır. Masitentan, varfarinin Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR) üzerindeki farmakodinamik etkisini etkilememiştir. Varfarin, masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetiğini etkilememiştir.
Sildenafil:
Günde bir kez 10 mg masitentan uygulaması sırasında, kararlı durumda, günde üç kez 20 mg sildenafile maruziyet %15 oranında artmıştır. Bir CYP3A4 substratı olan sildenafil masitentanın farmakokinetiğini etkilemezken, masitentanın aktif metabolitine maruziyette %15 oranında azalma meydana gelmiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir.
Ketokonazol:
Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolun günde bir kez 400 mg dozunda uygulanması, masitentana maruziyetini yaklaşık 2 kat artırmıştır. Günde iki kez 200 mg ketokonazol uygulamasında, fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modelleme kullanılarak tahmin edilen artış yaklaşık olarak 3 kattır. Bu modellemedeki belirsizlikler dikkate alınmalıdır. Masitentanın aktif metabolitine maruziyet %26 oranında azalmıştır. Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Siklosporin A:
Kombine CYP3A4 ve OATP inhibitörü olan siklosporin A (günde iki kez 100 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentan ve aktif metabolitine kararlı durumda maruziyeti klinik olarak anlamlı ölçüde değiştirmemiştir.
Güçlü CYP3A4 indükleyicileri:
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin (günde bir kez 600 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentana kararlı durumda maruziyeti %79 oranında azaltırken, aktif metabolite maruziyeti etkilememiştir. Rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin varlığında masitentanın etkililiğinin azaldığı dikkate alınmalıdır. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Meme kanseri direnç proteini (BCRP) substrat ilaçları:
Günde bir kez 10 mg masitentan, bir BCRP substrat ilacının (farmakokinetiğini (1 mg riosiguat; 10 mg rosuvastatin) etkilememiştir.
Hormonal kontraseptifler:
Günde bir kez 10 mg masitentan bir oral kontraseptif farmakokinetiğini (1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil östradiol) etkilememiştir.
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
Gebelik kategorisi: X
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MASİLVA tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kadınlar, MASİLVA tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erken tespit edilmesi için MASİLVA tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir.
Masitentanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur. Klinik olmayan verilere göre, masitentanın gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk halen bilinmemektedir. MASİLVA gebelik sırasında ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince (ve tedavinin ardından 1 aya kadar) etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.
Masitentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda, masitentan ve metabolitleri emzirme sırasında süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuğa yönelik risk göz ardı edilemez. MASİLVA emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Masitentan tedavisinden sonra erkek hayvanlarda testiküler tübüler atrofi gelişimi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). ERA alan hastalarda sperm sayısında azalma gözlenmiştir. Masitentan, diğer ERA'lar gibi, erkeklerde spermatogenez üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olabilir.
Masitentanın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif etkisi olabilir. Hastanın araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve masitentanın advers reaksiyon profili (baş ağrısı, hipotansiyon gibi) göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).
Güvenlilik profili özeti
En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nazofarenjit (%14), baş ağrısı (%13,6) ve anemidir (%13,2, bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ile orta şiddettedir.
Advers reaksiyonların tablo halinde listesi
Masitentanın güvenliliği semptomatik PAH'ı olan 742 hastayı içeren uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (SERAPHIN) değerlendirilmiştir. Ortalama tedavi süresi masitentan 10 mg grubunda 103,9 hafta ve plasebo grubunda 85,3 haftadır. Bu klinik çalışmada masitentan ile ilişkili olarak gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmektedir.
Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
MedDRA Sistem Organ Sınıflaması | Sıklık | Advers reaksiyon |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | Çok yaygın | Nazofarenjit |
Çok yaygın | Bronşit | |
Yaygın | Farenjit | |
Yaygın | Grip | |
Yaygın | İdrar yolu enfeksiyonu | |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Çok yaygın | Anemi, hemoglobin azalması |
Yaygın | Lökopeni | |
Yaygın | Trombositopeni | |
Bağışıklık sistemi hastalıkları |
Yaygın olmayan | Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. Anjiyoödem, kaşıntı, kızarıklık) |
Sinir sistemi hastalıkları |
Çok yaygın |
Baş ağrısı |
Vasküler hastalıklar | Yaygın | Hipotansiyon |
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar |
Yaygın |
Nazal konjesyon |
Hepatobiliyer hastalıklar | Yaygın | Aminotransferaz yüksekliği |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar |
Çok yaygın |
Ödem, sıvı tutulumu |
Seçili advers reaksiyonların açıklaması
Laboratuvar anomalileri
PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, > 3xNÜS düzeyinde aminotransferaz (ALT/AST) artışı insidansı masitentan 10 mg ile %3,4 ve plasebo ile %4,5 oranında gözlemlenmiştir. > 5xNÜS düzeyindeki artışlar masitentan 10 mg grubundaki hastaların
%2,5'inde meydana gelirken, plasebo grubundaki hastaların %2'sinde meydana gelmiştir.
PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg plaseboya kıyasla hemoglobinde 1 g/dL'lik ortalama azalma ile ilişkilendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastaların %8,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,4'ünde hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre 10 g/dL'nin altına düşen azalma bildirilmiştir.
PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama lökosit sayısında başlangıca göre 0,7x10/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişiklik görülmemiştir.
PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama trombosit sayısında 17x10/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ortalama azalma 11x10/L olmuştur.
Uzun süreli güvenlilik
Pivot SERAPHIN çift kör çalışmasına katılan 742 hastadan 550'si uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına girmiştir. (OL kohortu, masitentan 10 mg ile devam eden 182 hastayı ve plasebo veya masitentan 3 mg alan ve masitentan 10 mg'a geçiş yapan 368 hastayı içermektedir.) Bu 550 hastanın medyan maruziyeti 3,3 yıl ve 10,9 yıllık maksimum maruz kalma, SERAPHIN çift kör aşaması sırasında yukarıda açıklananla tutarlı bir güvenlik profili göstermiştir.
Pediyatrik popülasyon
Masitentanın çocuklarda ve 18 yaş altındaki adolesanlarda güvenliliği henüz belirlenmemiştir.
Şüpheli advers olayların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks; 0 312 218 35 99).
Masitentan, sağlıklı gönüllülere 600 mg'a kadar tekli dozlarda uygulanmıştır. Baş ağrısı, mide bulantısı ve kusmayı içeren advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Aşırı doz durumunda, gerekirse standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Masitentanın yüksek protein bağlanma derecesi nedeniyle, diyalizin etkili olma olasılığı düşüktür.