MAXALT 10 mg RAPIDISC 3 aðýzda eriyen tablet Farmakolojik Özellikler
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 7 January 2011 ]
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 7 January 2011 ]
Farmakoterapötik grup: Seçici serotonin (5HT1B/1D) agonisti
ATC Kodu: N02C C04 Etki mekanizması:
Rizatriptan insan 5HT1B ve 5HT1D reseptörlerine yüksek afinite göstererek seçici olarak bağlanır. 5HT2, 5HT3, adrenerjik alfa1, alfa2 veya beta; D1, D2, dopaminerjik, histaminik H1, muskarinik veya benzodiazepin reseptörleri üzerinde farmakolojik aktivitesi çok az vardır veya hiç yoktur.
Rizatriptanın migren türü baş ağrısını tedavideki terapötik aktivitesi, bir atak sırasında genişlediği düşünülen ekstraserebral intrakranial kan damarları üzerinde ve onları inerve eden trigeminal duyu sinirleri üzerinde rizatriptanın 5HT1B ve 5HT1D reseptörlerine sağladığı agonist etki ile ilişkilendirilebilir. 5 HT1B ve 5 HT1D reseptörlerinin aktivasyonu, duyarlı dokularda inflamasyonun azalması ve santral trigeminal ağrı sinyal iletimini azalma ile sonuçlanan ağrıya neden olan intrakranial kan damarlarında konstriksiyon ve nöropeptid salıverilmesinin inhibisyonuna neden olur.
Farmakodinamik etkiler:
MAXALT’ın migren ataklarının akut tedavisindeki etkililiği, MAXALT tabletler ile benzer dizayn edilmiş iki çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü çalışmada araştırılmıştır. Bir çalışmada (n=311) verilen dozdan 2 saat sonra MAXALT ile tedavi yapılan hastalarda iyileşme oranları rizatriptan 5 ve 10 mg için yaklaşık % 66 iken plasebo grubunda % 47 olarak bulunmuştur. Daha büyük bir çalışma grubunda (n=547) verilen dozdan 2 saat sonra MAXALT ile tedavi yapılan hastalarda iyileşme oranları rizatriptan 5 mg’da % 59 ve 10 mg için % 74 iken plasebo grubunda %28 olarak bulunmuştur. MAXALT aynı zamanda migren nöbetleri ile birlikte görülen hareketsizlik, bulantı, fotofobi, fonofobi de iyileşme meydana getirmiştir. 10 mg doz ile yapılan iki klinik çalışmadan birisinde doz verilmesini takiben 30 dakika gibi kısa bir sürede ağrının iyileştiği belirgin bir şekilde görülmüştür (bkz. bölüm 5.2).
Oral tabletle yapılan çalışmalara dayanılarak rizatriptan, adet başlangıcından 3 gün önce veya sonra görülen menstrual migrenin tedavisinde etkili bulunmuştur.
Emilim:
Rizatriptan oral uygulanmasını takiben hızlıca ve tamamen absorbe olur. Ortalama oral biyoyararlanım yaklaşık % 40-45 ve ortalama plazma pik konsantrasyonu (Cmaks)’a yaklaşık 1.6-2.5 saatte (Tmaks) erişilir. Rizatriptan rapidisc tabletin uygulanmasını takiben maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi, tablete göre 30-60 dakika daha geçtir.
Yiyeceklerin etkisi: Rapidisc tabletlerin emilimine yiyeceklerin etkisi ile ilgili henüz bir çalışma yapılmamıştır. Rizatriptan tabletler için tok durumda verildiklerinde Tmaks 1 saat gecikmiştir. Rapidisc tabletler yemeklerden sonra uygulandığında rizatriptanın emiliminde daha fazla gecikme meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.2).
Dağılım:
Rizatriptan plazma proteinlerine minimum olarak bağlanır (%14). Dağılım hacmi erkek hastalarda yaklaşık 140 litre ve kadın hastalarda 110 litredir.
Biyotransformasyon:
Rizatriptanın primer metabolizma yolu monoamin oksidaz A tarafından oksidatif deaminasyon yolu ile farmakolojik olarak aktif olmayan indol asetik asit metabolitine dönüşmesidir. 5-HT1B/1D reseptörleri üzerinden ana bileşiğe aktivite bakımından benzer olan N-monodesmetil-rizatriptan minör derecede oluşur, fakat rizatriptanın farmakodinamik aktivitesi ile belirgin bir şekilde ilişkilendirilemez. N-monodesmetil-rizatriptanın plazma konsantrasyonları anabileşiğin yaklaşık %14’ü olup, benzer oranda elimine olur. Diğer minör metabolitler N-oksit, 6-hidroksi bileşiği, 6-hidroksi metabolitinin sülfat konjügatıdır. Bu minör metabolitlerin hiçbiri farmakolojik olarak aktif değildir. 14C-işaretli rizatriptanın oral uygulanmasını takiben sirkülasyondaki plazma radyoaktivitesi yaklaşık %17 olarak hesaplanır.
Eliminasyon:
İntravenöz uygulamayı takiben EAA erkeklerde orantısal olarak artarken kadınlarda yaklaşık olarak 10-60 g/kg doz oranında artış kaydeder. Oral uygulamayı takiben EAA yaklaşık olarak 2.5-10 mg doz oranında artış kaydeder. Rizatriptanın erkeklerde ve kadınlarda plazma yarılanma ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Rizatriptanın plazma klerensi erkeklerde yaklaşık 1000¬ 1500 ml/dk ve kadınlarda 900-1100 ml/dk ve bunun yaklaşık % 20-30’u renal klerenstir. 14- C işaretli rizatriptanın oral uygulamasını takiben radyoaktivitenin yaklaşık % 80’i idrarla atılırken verilen dozun yaklaşık % 10’u feçesle atılır. Bu da metabolitlerin primer olarak böbrekler yoluyla atıldığını göstermektedir.
İlk geçiş metabolizmasıyla uyumlu olarak idrarla atılan oral dozun yaklaşık % 14’ü rizatriptan olarak değişmeden atılır ve % 51’i indol asetik asit metaboliti olarak atılır. İdrarda % 1’den fazla aktif N-monodesmetil metaboliti bulunmaz.
Eğer rizatriptan maksimum doz rejimine göre uygulanırsa günden güne plazmada ilaç akümülasyonu meydana gelmez.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet:
Rizatriptanın EAA ’sı (10 mg oral) kadınlarla karşılaştırıldığında ekeklerde % 25 daha düşüktür, Cmaks % 11 daha düşük iken Tmaks yaklaşık olarak aynı zamanda gözlemlenir. Bu belirgin farmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlı değildir.
Yaş:
Tablet uygulanmasını takiben yaşlı hastalarda gözlemlenen rizatriptanın plazma konsantrasyonu (yaklaşık 65 ile 77 yaş arasında), genç erişkinlerde gözlemlenenler ile benzer bulundu.
Karaciğer yetmezliği (Child Pugh Skoru 5-6):
Karaciğerde hafif alkolik siroz olan hastalara oral olarak tablet uygulanmasını takiben rizatriptanın plazma konsantrasyonları genç erkek ve kadın hastalarda birbirine benzer olarak bulunmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği görülen hastalarda (Child Pugh Skoru 7) EAA (% 50) ve Cmaks(%25)’da belirgin bir azalma gözlenir. Child Pugh Skoru >7 (şiddetli karaciğer yetmezliği olan) hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.
Böbrek yetmezliği:
- - 2 Böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi 10-60 ml/dk/1.73 m ) rizatriptan tablet
uygulamasından sonra EAA değeri sağlıklı kişilerinkinden belirgin olarak farklı değildi.
Hemodiyaliz hastalarında (kreatinin klerensi <10 ml/dk/1.73 m2) rizatriptan EAA’sı böbrek
fonksiyonları normal olanlara göre % 44 daha büyüktü. Böbrek yetmezliğinin bütün
derecelerinde rizatriptan uygulanan hastaların maksimum plazma konsantrasyonu sağlıklı
Tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potensiyel, reprodüktif ve gelişimsel toksisite, güvenlilik farmakolojisi, farmakokinetik ve metabolizma ile ilgili yapılan konvansiyonel çalışmalara dayanan preklinik bilgilerde insanlar için herhangi bir risk tespit edilmemiştir.