5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler, antiinflamatuvar ilaçlar, kortikosteroidler ATC kodu: S01BA01

Oral yolla kullanılmasıyla gerçekleştirilen hayvan ve insan deneyleri sonucunda; deksametazonun, prednisolondan 6-7 kat ve kortizondan en az 30 kat daha potent olduğu

kanıtlanmıştır. Metil radikali ve flor atomunun prednisolon radikaline eklenmesi sonucu bileşiğin potensi sağlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Deksametazon, oral uygulamayı takiben yaklaşık 190 dakikalık yarılanma ömrü ile hızla

emilir. Deri ve göze topikal olarak uygulandıktan sonra sistemik etkileri sağlamak için yeterli emilim gerçekleşebilir. Plazma deksametazon proteinine bağlanmasının, diğer kortikosteroidler ile karşılaştırıldığında çoğundan daha az olduğu bulunmuştur. Kortikosteroidler doku sıvılarına ve beyin-omurilik sıvısına dağılır, ancak önemli miktarlarda transplasental dağılım kanıtlanmamıştır. Kortikosteroidler karaciğer ve böbrekte metabolize edilerek idrarla atılır. Metabolizma diğer kortikosteroidler ile benzerdir.

İntraoküler penetrasyon, önemli miktarlarda meydana gelir ve deksametazonun inflamatuvar hastalıkta anterior segmentteki etkililiğine katkı sağlar.

Emilim:

Topikal oküler uygulama sonrasında deksametazon, 30 dakika sonra göz sıvısında saptanabilir ve ortalama 31 ng/ml'lik bir ortalama konsantrasyon ile 90 ila 120 dakikada doruk seviyeye ulaşır. 12 saat sonra düşük ancak saptanabilir konsantrasyonlarda göz sıvısında bulunur. Normal gönüllülerde ve hastalarda deksametazonun oral biyoyararlanımı %70-80 aralığındadır.

Dağılım:

Intravenöz uygulama sonrasında kararlı haldeki dağılım hacmi 0.58 l/kg'dir. In vitro olarak

0.04 ila 4 μg/mL arası değişen deksametazon konsantrasyonları ile insan plazma protein bağlanmasında (%77.4'lük bir ortalama plazma protein bağlanması ile) hiçbir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulama sonrasında deksametazon iki ana metabolitine dönüşmüştür (dozun %60'lık kısmından edinilen 6β-hidroksideksametazon ve diğeri dozun %10'una kadar 6β-hidroksi-20- dihidrodeksametazon).

Eliminasyon:

İntravenöz uygulama sonrasından sistemik klirensi 0.125 lt/saat/kg. Oral uygulama sonrasında değişmemiş ana ilacın %2.6'sı idrarla atılırken, dozun %70'e kadarki kısmı tanımlanabilir metabolitler olarak atılır. Sistemik dozlama sonrası yarılanma ömrü 3-4 saat olarak bildirilmekle birlikte erkeklerde biraz daha uzun olduğu gözlemlenmiştir. Gözlemlenen bu farklılık sistemik klirensdeki değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir ancak dağılım hacmindeki ve vücut ağırlığındaki farklılıkla bağdaştırılmıştır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

0.5 ila 1.5 mg arasındaki dozlarda (EAA'nın oral doza orantısallığından daha az olduğu seviyede) doğrusal olmayan farmakokinetik gözlemlenmiştir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik İlişkiler:

Topikal oküler uygulamayı takiben herhangi bir farmakokinetik/farmakodinamik ilişki belirlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Normal gönüllülerle karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda sistemik deksametazonun farmakokinetiği anlamlı ölçüde farklılık göstermemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik farmakokinetik, yaş grupları arasında değişkenlik göstermekle birlikte hastalar arasında geniş değişkenlikler gözlemlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik verileri

Mutajenisite

Deksametazon devam eden topikal uygulama ile elde edilen aşırı dozlarda, in vitro çalışmada insan lenfosit tayininde ve in vivo çalışmada fare mikronükleus tayininde klastojeniktir.

MAXIDEX'in karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıyla herhangi bir çalışma yürütülmemiştir

Teratojenisite

Kortikosteroidlerin, hayvan çalışmalarında, teratojen olduğu bulunmuştur. Gebe tavşanlara

%0.1 deksametazon preparatının oküler uygulanması, fötal anormallikler ve rahim içi gelişimin yavaşlamasıyla sonuçlanmıştır. Farelerde kronik deksametazon tedavisinde fötal büyümenin yavaşlaması ve artan ölüm oranları gözlenmiştir.