5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer tüm terapötik ürünler, antidotlar ATC kodu: V03AB25

Bir imidazobenzodiazepin olan flumazenil, rekabetçi etkileşim yoluyla benzodiazepin- reseptörü aracılığıyla etki eden maddelerin etkilerini bloke eden bir benzodiazepin antagonistidir. Benzodiazepinlerin paradoksal reaksiyonlarının nötrleştirildiği bildirilmiştir.

Hayvanlar üzerindeki deneylere göre, benzodiazepin-reseptörü yoluyla etki etmeyen maddelerin (barbitüratlar, GABA-mimetikleri ve adenosin-reseptör agonistleri gibi) etkileri flumazenil tarafından engellenmemektedir. Siklopirolonlar (zopiklon) ve triazolopiridazinler gibi benzodiazepin agonisti olmayan maddeler, flumazenil tarafından bloke edilmektedir. Benzodiazepinlerin hipnosedatif etkileri, intravenöz uygulamadan sonra hızla (1-2 dakika içinde) bloke edilir. Agonist ve antagonist arasındaki eliminasyon süresindeki farka bağlı olarak, etki birkaç saat sonra tekrarlanabilir. Flumazenil muhtemelen hafif bir agonistik, antikonvülsif etkiye sahiptir. Flumazenil, uzun süreli flumazenil tedavisi gören hayvanlarda konvülsiyonlar da dahil olmak üzere yoksunluk semptomlarına neden olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Flumazenil, intravenöz yolla uygulandığından emilim söz konusu değildir.

Dağılım:

Zayıf lipofilik bir baz olan flumazenil, plazma proteinlerine yaklaşık %50 oranında bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanan kısmın üçte ikisi albümine bağlanır. Flumazenil ekstravasküler bölgede yaygın olarak dağılır. Flumazenilin plazma konsantrasyonları dağılım fazında 4-15 dakikalık bir yarı-ömürle azalır. Kararlı durumda dağılım hacmi (V) 0,9-1,1 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Flumazenil geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Karboksilik asit metaboliti plazmada (serbest formda) ve idrarda (serbest ve konjuge formda) en önemli metabolittir.

Farmakolojik testlerde, bu metabolit benzodiazepin agonisti ya da antagonisti olarak inaktiftir. Eliminasyon:

İdrarda neredeyse hiç değişmemiş flumazenil bulunmamaktadır. Bu, aktif maddenin vücutta tamamen metabolik bir şekilde parçalandığını gösterir. Radyoaktif madde ile işaretlenmiş ilacın eliminasyonu esasen 72 saat içinde tamamlanır, bunun % 90-95'i idrarda, %5-10'u dışkıdadır. 40-80 dakikalık yarılanma ömrü ile gösterildiği gibi eliminasyon hızlıdır. Flumazenilin total plazma klirensi 0,8-1 L/saat/kg'dır ve neredeyse tamamen hepatik metabolizmaya bağlanabilir.

Flumazenilin farmakokinetiği, terapötik doz aralığı içinde ve 100 mg'a kadar doz orantılıdır. İ.V. flumazenil infüzyonu sırasında gıda alımı muhtemelen bu döneme eşlik eden yüksek hepatik kan akımına bağlı olarak klirenste %50 artışla sonuçlanır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Flumazenilin yaşlılarda farmakokinetiği, genç erişkinlerden farklı değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta ila şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda flumazenilin yarı ömrü artar (%70-210 artış) ve toplam klirens normal sağlıklı gönüllülere kıyasla daha düşüktür (%57 ila 74 arasında).

Böbrek yetmezliği:

Flumazenilin farmakokinetiği, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya hemodiyaliz uygulanan hastalarda normal sağlıklı gönüllülere göre farklı değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Bir yaşın üzerindeki çocuklarda yarı ömür eliminasyonu daha kısadır ve değişkenlik yetişkinlerden daha yüksektir (20-75 dakika aralığında değişen, ortalama 40 dakika). Vücut ağırlığına göre ayarlandığında klirens ve dağılım volümü erişkinlerde görüldüğü gibidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geç prenatal, perinatal ve postnatal flumazenil maruziyeti sıçan yavrularında hem davranışsal değişikliklere hem de hipokampal benzodiazepin reseptör yoğunluğunda bir artışa neden olmuştur. Ürün belirtildiği gibi çok kısa bir süre kullanılırsa, bu bulguların etkisi görülmez.