MEKINIST 0.5 mg film kaplý tablet (30 tablet) Farmakolojik Özellikler

Novartis Sağlık,Gıda ve Tarım Ürünleri San. Tic. A.Ş.

[ 31 May  2016 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörü, mitojenle aktive edilen protein kinaz inhibitörleri

    ATC kodu: L01EE01

    Etki mekanizması:

    MEKİNİST mitojen tarafından aktive edilen ekstrasellüler sinyalle regüle edilen kinaz 1 (MEK1) ve MEK2 aktivasyonunun ve kinaz aktivitesinin reversibl, oldukça seçici, allosterik inhibitörüdür. MEK proteinleri, ekstrasellüler sinyalle-ilişkili kinaz (ERK) yolağının bileşenleridir. Melanom ve diğer kanserlerde, bu yolak genellikle MEK'i aktive eden BRAF'ın mutasyona uğramış formları tarafından aktive edilmektedir. MEKİNİST, BRAF tarafından MEK aktivasyonunu ve MEK kinaz aktivitesini inhibe eder. MEKİNİST, BRAF V600 mutant melanom hücre dizilerinin büyümesini inhibe eder ve BRAF V600 mutant melanom hayvan modellerinde anti-tümör etki gösterir.

    Dabrafenib ile kombinasyon:

    Dabrafenib, RAF kinazlarının bir inhibitörüdür. BRAF'ın onkojenik mutasyonları, RAS/RAF/MEK/ERK yolağının yapısal aktivasyonuna yol açar. Bu şekilde, MEKİNİST ve dabrafenib bu yolakta MEK ve RAF olmak üzere iki kinazı inhibe eder ve dolayısıyla kombinasyon, yolakta eş zamanlı inhibisyon sağlar. MEKİNİST'in dabrafenib ile kombinasyonu, in vitro koşullarda BRAF V600 mutasyonu pozitif melanom hücre dizilerinde anti-tümör aktivite göstermiştir ve in vivo koşullarda BRAF V600 mutasyonu pozitif melanom ksenograftlarında direnç gelişimini geciktirmiştir.

    BRAF mutasyon durumununbelirlenmesi:

    Dabrefinib ile kombinasyon halinde MEKİNİST almadan önce, hastaların valide edilmiş bir testle doğrulanmış olan BRAF V600 mutasyonu pozitif tümör durumuna sahip olması gerekmektedir.

    Klinik çalışmalarda, BRAF mutasyon tayini kullanarak BRAF V600 mutasyonu için merkezi test, mevcut olan en yeni tümör örneği ile gerçekleştirilmiştir. Primer tümör ya da metastaz bölgesinden alınan tümör, Response Genetics Inc. tarafından geliştirilen valide edilmiş bir polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testi ile test edilmiştir. Test, özellikle V600E ve V600K mutasyonları arasında ayırım yapmak için tasarlanmıştır. Çalışmaya yalnızca BRAF V600E ya da V600K mutasyonu pozitif tümörleri olan hastalar katılmıştır.

    Daha sonra, tüm hasta numuneleri CE uygunluk işareti olan valide edilmiş bioMerieux (bMx) THxID BRAF tayini ile tekrar test edilmiştir. bMx THxID BRAF tayini, FFPE tümör dokusundan ekstrakte edilen DNA üzerinde gerçekleştirilen allele özgü bir PCR'dir. Test, BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını yüksek hassasiyetle tespit etmek üzere tasarlanmıştır (FFPE tümör dokusundan ekstrakte edilen DNA kullanarak arka planda yabanıl tip dizilere karşı

    %5 V600E ve V600K dizisine kadar). Retrospektif iki yönlü Sanger dizi tespit analizi ile gerçekleştirilen klinik ve klinik dışı çalışmalar, testin aynı zamanda daha az yaygın olan BRAF V600D mutasyonunu ve V600E/K601E mutasyonunu daha düşük hassasiyetle tespit ettiğini göstermiştir. THxID BRAF testi ile mutasyon için pozitif sonuç veren ve daha sonra referans yöntemle dizi tespiti gerçekleştirilen klinik dışı ve klinik çalışmalardaki numunelerde (n = 876), testin özgünlüğü %94 bulunmuştur.

    Farmakodinamik etkiler:

    MEKİNİST, BRAF mutant melanom tümör hücre dizisinde ve melanom ksenograft modellerinde fosforlanmış ERK düzeylerini baskılar.

    BRAF ve NRAS mutasyonu pozitif melanomlu hastalarda, MEKİNİST uygulaması, fosforlanmış ERK'nın inhibisyonu, Ki67'nin inhibisyonu (hücre proliferasyon markerı) ve p27'de (bir apoptoz markerı) artışlar dahil olmak üzere tümör biyomarkerlarında doza bağlı değişikliklere neden olmuştur. Günde bir kez 2 mg dozun tekrarlı uygulamasını takiben gözlenen ortalama MEKİNİST konsantrasyonları, 24-saatlik dozlama aralığında klinik öncesi hedef konsantrasyonu geçmekte ve bu şekilde, MEK yolağının sürekli inhibisyonunu sağlamaktadır.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Rezeke edilemeyen veya metastatik melanom

    Klinik çalışmalarda sadece kutanöz melanomu olan hastalarla çalışılmıştır. Oküler veya mukozal melanomu olan hastalarda etkililik değerlendirilmemiştir.

    Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST:

    Önceden tedavi görmemiş hastalar

    BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde dabrafenib (günde iki kez 150 mg) ile kombinasyon halinde MEKİNİST (günde bir kez 2 mg) için önerilen dozun etkililiği ve güvenliliği iki Faz III ve bir destekleyici Faz I/II çalışmada çalışılmıştır.

    MEK115306 (COMBI-d)

    MEK115306 (COMBI-d) rezeke edilemeyen (derece IIIC) veya metastatik (derece IV) BRAF V600E/K mutasyonu pozitif kutanöz melanomu olan gönüllüler için birinci basamak tedavi olarak MEKİNİST ve dabrafenibkombinasyonunundabrafenib ve plasebo ile karşılaştırıldığı

    bir Faz III, randomize, çift kör çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası araştırıcı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve kritik ikincil sonlanım noktası genel sağkalım (OS) olmuştur. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi (ï‚£ normalin üst sınırına (ULN) karşı >ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K'ya karşı V600E) göre sınıflandırılmıştır.

    Toplam 423 gönüllü kombinasyon tedavisi (N=211) ya da dabrafenib (N=212) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu beyaz ırktan (>%99) ve erkek (%53) olup medyan yaş 56'dır (%28'i ≥65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IV M1c hastalığa (%67) sahiptir. Çoğu hastada başlangıçta LDH ï‚£ ULN (%65), ECOG performans skoru 0'dır (%72) ve bir visseral hastalık vardır (%73). Hastaların büyük çoğunluğunda BRAF V600E mutasyonu söz konusudur (%85). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil edilmemiştir.

    Medyan OS ve tahmini 1 yıllık, 2 yıllık, 3 yıllık, 4 yıllık ve 5 yıllık sağkalım oranları Tablo 4'te sunulmaktadır. 5 yılda gerçekleştirilen bir OS analizinde, kombinasyon kolu için ortalama OS, dabrafenib monoterapisine göre yaklaşık 7 ay daha uzun olmuş (25,8 aya karşı 18,7 ay), 5 yıllık sağkalım oranları dabrafenib monoterapisi için %27'ye karşılık kombinasyon için %32 bulunmuştur (Tablo 4, Şekil 1). Kaplan-Meier OS eğrisinin 3 ila 5 yıl arasında stabilize olduğu görülmektedir (bkz. Şekil 1). 5 yıllık OS oranı, tedavi başlangıç LDH düzeyleri normal olan hastalar için kombinasyon kolunda %40 (%95 GA: 31,2; 48,4) iken, dabrafenib monoterapi

    kolunda %33 (%95 GA: 25,0; 41) olmuştur. Başlangıcında LDH düzeyleri yüksek olan hastalar için ise dabrafenib monoterapi kolunda %14'e (%95 GA: 6,8; 23,1) karşı kombinasyon kolunda

    %16 (%95 GA: 8,4; 26) bulunmuştur.

    Tablo 4 Çalışma MEK115306 (COMBI-d) için OS sonuçları

    OS analizi

    (veri kesme tarihi: 12 Ocak 2015)

    5 yıllık OS analizi

    (veri kesme tarihi: 10 Aralık 2018)

    Dabrafenib + MEKİNİST (n=211)

    Dabrafenib + Plasebo (n=212)

    Dabrafenib + MEKİNİST (n=211)

    Dabrafenib+ Plasebo (n=212)

    Hasta sayısı

    Ölen (olay), n

    (%)

    99 (47)

    123 (58)

    135 (64)

    151 (71)

    OS tahminleri (ay)

    Medyan (%95

    GA)

    25,1

    (19,2; NR)

    18.7

    (15,2; 23,7)

    25,8

    (19,2; 38,2)

    18,7

    (15,2; 23,1)

    Tehlike oranı

    (%95 GA)

    0,71

    (0,55; 0,92)

    0,8

    (0,63; 1,01)

    p değeri

    0,011

    NA

    Genel sağkalım tahmini, % (%95 GA)

    Dabrafenib + MEKİNİST (n=211)

    Dabrafenib + Plasebo (n=212)

    1 yılda

    74 (66,8; 79)

    68 (60,8; 73,5)

    2 yılda

    52 (44,7; 58,6)

    42 (35,4; 48,9)

    3 yılda

    43 (36,2; 50,1)

    31 (25,1; 37,9)

    4 yılda

    35 (28,2; 41,8)

    29 (22,7; 35,2)

    5 yılda

    32 (25,1; 38,3)

    27 (20,7; 33)

    NR = Ulaşılmadı, NA = Geçerlideğil

    Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (Ay)

    Risk altındaki gönüllüler:

    Tahmini Sağkalım Fonksiyonu

    Şekil 1 Çalışma MEK115306 için Kaplan-Meier OS Eğrileri (ITT Popülasyonu)

    Birincil sonlanım noktası PFS'de iyileşmeler, dabrafenib monoterapisine kıyasla, kombinasyon kolunda 5 yıllık bir zaman dilimi içinde sürdürülmüştür. Genel yanıt oranı (ORR) için de iyileşmeler gözlenmiştir ve kombinasyon kolunda dabrafenib monoterapisine kıyasla daha uzun bir yanıt süresi (DoR) izlenmiştir (Tablo 5).

    Tablo 5 MEK115306 (COMBI-d) çalışmasının etkililik sonuçları

    Birincil analiz (veri kesme tarihi: 26 Ağustos 2013)

    Güncellenmiş analiz (veri kesme tarihi: 12 Ocak 2015)

    5 yıllık analiz (veri kesme tarihi: 10 Aralık 2018)

    Sonlanımnoktası

    Dabrafenib +

    Dabrafenib +

    Dabrafenib +

    Dabrafenib +

    Dabrafenib +

    Dabrafenib +

    MEKİNİST

    (Plasebo (n=212)

    MEKİNİST

    Plasebo (n=212)

    MEKİNİST

    Plasebo (n=212)

    (n=211)

    (n=211)

    (n=211)

    PFS

    Progresif hastalık veya ölüm, n (%)

    102 (48)

    109 (51)

    139 (66)

    162 (76)

    160 (76)

    166 (78)

    Medyan PFS (ay)

    9,3

    8,8

    11

    8,8

    10,2

    (8,1; 12,8)

    8,8

    (5,9; 9,3)

    (%95 GA)

    (7,7; 11,1)

    (5,9; 10,9)

    (8; 13,9)

    (5,9; 9,3)

    Tehlike oranı

    0,75

    0,67

    0,73

    (0,59; 0,91)

    (%95 GA)

    (0,57; 0,99)

    (0,53; 0,84)

    P değeri

    0,035

    <0,001

    NA

    ORR

    67

    51

    69

    53

    69

    54

    % (%95 GA)

    (59,9; 73)

    (44,5; 58,4)

    (61,8; 74,8)

    (46,3; 60,2)

    (62,5; 75,4)

    (46,8; 60,6)

    ORR farkı

    15 (5,9; 24,5)

    15

    NA

    (%95 GA)

    (6; 24,5)

    P değeri

    0,0015

    0,0014

    NA

    DoR (ay)

    Medyan

    9,2

    10,2

    12,9

    10,6

    12,9

    10,2

    (%95 GA)

    (7,4; NR)

    (7,5; NR)

    (9,4; 19,5)

    (9,1; 13,8)

    (9,3; 18,4)

    (8,3; 13,8)

    a a€“ Progresyonsuz Sağkalım (araştırıcı tarafından değerlendirilen)

    b - Genel Yanıt Oranı = Tam Yanıt + Kısmi Yanıt

    c - Yanıt Süresi

    d - Bildirim zamanında araştırıcı tarafından değerlendirilen yanıtların çoğu (>%59) halen devam etmektedir

    e - Yuvarlanmamış ORR bulgusu temelinde hesaplanmış ORR farkı

    f - Güncellenmiş analiz önceden planlı değildir ve p değeri çoklu test için düzeltilmemiştir. NR = Ulaşılmamıştır

    NA = Geçerli değildir

    MEK116513 (COMBI-v)

    MEK116513 çalışması, BRAF mutasyonu pozitif rezeke edilemeyen veya metastatik melanomda MEKİNİST ve dabrafenib kombinasyon tedavisini vemurafenib monoterapisi ile karşılaştıran 2 kollu, randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası OS olup kritik ikincil sonlanma noktası PFS'dir. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi (ï‚£ULN'ye karşı >ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K'ya karşı V600E) göre sınıflandırılmıştır.

    Toplam 704 gönüllü kombinasyon ya da vemurafenib almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu beyaz ırktan (>%96) ve erkek (%55) olup medyan yaş 55'tir (%24'ü

    ≥65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu evre IV M1c hastalığa (%61 genel) sahiptir. Çoğu hastada başlangıçta LDH ï‚£ ULN (%67), ECOG performans skoru 0'dır (%70) ve bir visseral hastalık vardır (%78). Genel olarak gönüllülerin %54'ünde çalışma başlangıcında < 3 hastalık bölgesi vardır. Hastaların büyük çoğunlunda BRAF V600E mutasyonu söz konusudur (%89). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil edilmemiştir.

    Medyan OS ve tahmini 1 yıllık, 2 yıllık, 3 yıllık, 4 yıllık ve 5 yıllık sağkalım oranları Tablo 6'da sunulmaktadır. 5 yılda gerçekleştirilen bir OS analizinde, kombinasyon kolu için ortalama OS, vemurafenib monoterapisine göre yaklaşık 8 ay daha uzun olmuş (26 aya karşı 17,8 ay), 5 yıllık sağkalım oranları vemurafenib monoterapisi için %23'e karşılık kombinasyon için %36 bulunmuştur (Tablo 6, Şekil 2). Kaplan-Meier OS eğrisinin 3 ila 5 yıl arasında stabilize olduğu görülmektedir (bkz. Şekil 2). 5 yıllık OS oranı, tedavi başlangıcında LDH düzeyleri normal olan hastalar için kombinasyon kolunda %46 (%95 GA: 38,8; 52) iken, vemurafenib monoterapi

    kolunda %28 (%95 GA: 22,5; 34,6) olmuştur. Başlangıç LDH düzeyleri yüksek olan hastalar için ise vemurafenib monoterapi kolunda %10'a (%95 GA: 5,1; 17,4) karşı kombinasyon kolunda %16 (%95 GA: 9,3; 23,3) bulunmuştur.

    Tablo 6 Çalışma MEK116513 (COMBI-v) için OS sonuçları

    OS analizi

    (veri kesme tarihi: 13 Mart 2015)

    5 yıllık OS analizi

    (veri kesme tarihi: 08 Ekim 2018)

    Dabrafenib + MEKİNİST (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    Dabrafenib + MEKİNİST (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    Hasta sayısı

    Ölen (olay), n

    (%)

    155 (44)

    194 (55)

    216 (61)

    246 (70)

    OS tahminleri (ay

    )

    Medyan (%95 GA)

    25,6

    (22,6; NR)

    18

    (15,6; 20,7)

    26

    (22,1; 33,8)

    17,8

    (15,6; 20,7)

    Düzeltilmiş

    tehlike oranı (%95 GA)

    0,66

    (0,53; 0,81)

    0,70

    (0,58; 0,84)

    p değeri

    <0,001

    NA

    Genel sağkalım tahmini, % (%95

    GA)

    Dabrafenib + MEKİNİST (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    1 yılda

    72 (67; 77)

    65 (59; 70)

    2 yılda

    53 (47,1; 57,8)

    39 (33,8; 44,5)

    3 yılda

    44 (38,8; 49,4)

    31 (25,9; 36,2)

    4 yılda

    39 (33,4; 44)

    26 (21,3; 31)

    5 yılda

    36 (30,5; 40,9)

    23 (18,1; 27,4)

    NR = Ulaşılmamıştır, NA = Geçerli değildir

    Şekil 2 MEK116513 çalışması için güncel OS analizinin Kaplan-Meier eğrileri

    Tahmini Sağkalım Fonksiyonu

    Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay)

    İkincil sonlanım noktası PFS'de sağlanan iyileşmeler, vemurafenib monoterapisine kıyasla, kombinasyon kolunda 5 yıllıkbirzamandilimiiçindesürdürülmüştür. ORR için de iyileşmeler

    gözlenmiştir ve kombinasyon kolunda vemurafenib monoterapisine kıyasla daha uzun bir DoR izlenmiştir (Tablo 7).

    Tablo 7 MEK116513 (COMBI-v) çalışması için etkililik sonuçları

    Birincil analiz (Veri kesme tarihi: 17 Nisan 2014)

    5 yıllık analiz (Veri kesme tarihi: 08 Ekim 2018)

    Sonlanım noktası

    Dabrafenib + MEKİNİST

    (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    Dabrafenib + MEKİNİST

    (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    PFS

    Progresif hastalık veya ölüm, n (%)

    166 (47)

    217 (62)

    257 (73)

    259 (74)

    Medyan PFS (ay) (%95 GA)

    11,4

    (9,9; 14,9)

    7,3

    (5,8; 7,8)

    12,1

    (9,7; 14,7)

    7,3

    (6; 8,1)

    Tehlike oranı (%95 GA)

    0,56

    (0,46; 0,69)

    0,62

    (0,52; 0,74)

    P değeri

    <0,001

    NA

    ORR %

    (%95 GA)

    64

    (59,1; 69,4)

    51

    (46,1; 56,8)

    67

    (62,2; 72,2)

    53

    (47,2; 57,9)

    ORR farkı (%95 GA)

    13

    (5,7; 20,2)

    NA

    P değeri

    0,0005

    NA

    DoR (Ay)

    Medyan (%95 GA)

    13,8 (11; NR)

    7,5 (7,3; 9,3)

    13,8

    (11,3; 18,6)

    8,5

    (7,4; 9,3)

    a a€“ Progresyonsuz sağkalım (araştırmacı tarafından değerlendirilen)

    b a€“ Genel Yanıt Oranı = Tam Yanıt + Kısmi Yanıt

    c a€“ Yanıt süresi

    d a€“ Raporlama sırasında, araştırmacı tarafından değerlendirilen yanıtların çoğunluğu (dabrafenib+MEKİNİST %59 ve vemurafenib %42) halen devam etmektedir.

    NR = Ulaşılmamıştır NA = Geçerli değildir

    Önceki BRAF inhibitör tedavisi:

    Önceki BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş hastalarda MEKİNİST+dabrafenib kombinasyonu ile sınırlı veri mevcuttur.

    BRF113220 çalışması Bölüm B, bir BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş 26 hastadan oluşan bir grubu içermiştir. MEKİNİST 2 mg QD ve dabrafenib 150 mg BID kombinasyonu, bir BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan hastalarda sınırlı klinik aktivite göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4). Araştırmacı tarafından değerlendirilen doğrulanmış yanıt oranı %15 (%95 GA: 4,4;

    34,9) ve medyan PFS 3,6 ay (%95 GA: 1,9; 5,2) bulunmuştur. Bu çalışmanın C bölümünde dabrafenib monoterapisinden MEKİNİST 2 mg QD+dabrafenib 150 mg BID kombinasyonuna geçiş yapan 45 hastada da benzer sonuçlar görülmüştür. Bu hastalarda 3,6 ay (%95 GA: 2; 4) medyan PFS ile %13'lük (%95 GA: 5; 27) bir doğrulanmış yanıt oranı gözlenmiştir.

    Beyin metastazları olan hastalar:

    Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant-pozitif melanomu olan hastalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST'in etkililik ve güvenliliği, randomize olmayan, açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmada (COMBI-MB çalışması) incelenmiştir. Toplam 125 hasta dört kohorta kaydedilmiştir: